混合血流感染的病原菌分布、臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

李偉霞 孫 波 戈寧寧

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)寧， 272029）

血流感染是一種嚴(yán)重的全身感染性疾病，多為單一病原菌感染，混合血流感染占血流感染的2%～13%，在重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)病率更高。與單一血流感染相比，混合血流感染患者的病情和治療更加復(fù)雜，如何識別患者是否有混合血流感染風(fēng)險(xiǎn)以便及時(shí)正確地制訂經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。近二十年來，國內(nèi)外混合血流感染危險(xiǎn)因素的報(bào)道多是關(guān)于某一病區(qū)、某一種疾病或某一種病原菌的混合血流感染，報(bào)道中把該疾病或病區(qū)的所有單一血流感染病例作為對照組，也有研究通過病例對照配比方法研究混合血流感染，卻是以相同年齡和性別作為對照組單一血流感染選取標(biāo)準(zhǔn)，這些報(bào)道中病例組和對照組病原菌都沒有一致性。由于血流感染的病原菌不同，患者的病情發(fā)展、抗菌藥物應(yīng)用會存在很大差異，本研究的創(chuàng)新之處在于對照組選取同時(shí)期內(nèi)分別與混合血流感染的各病原菌相同的單一血流感染病例，消除了不同病原菌血流感染的差異，分析全院成人住院患者混合血流感染的病原菌分布、臨床特征和危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2018年11月～2021年8月混合血流感染成人住院患者，共38例組成病例組，按照1:2配比設(shè)計(jì)病例對照研究，與混合血流感染匹配的2個對照病例選取同時(shí)期內(nèi)分別與該混合血流感染病例的兩種病原菌相同的單一血流感染，共選取76例單一血流感染成人住院患者組成對照組。本研究經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)計(jì)委2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》診斷為血流感染的患者；②同一次血培養(yǎng)中鑒定出兩種及以上病原菌的患者；③年齡≥18歲的住院患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不同時(shí)間采集的血培養(yǎng)鑒定出兩種及以上病原菌的患者；②單次血培養(yǎng)鑒定出凝固酶陰性葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、丙酸桿菌等皮膚定植菌群的患者；③年齡＜18歲的血流感染患者。

1.3 血培養(yǎng)及病原菌鑒定

按照血培養(yǎng)采集指征采集血培養(yǎng)，成人雙側(cè)雙瓶，每瓶8～10 mL，用血培養(yǎng)儀（生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：BacT/ALERT 3D）進(jìn)行血培養(yǎng)，血培養(yǎng)瓶陽性報(bào)警后，轉(zhuǎn)種血平板和中國藍(lán)平板，厭氧陽性瓶加種一血平板放置厭氧袋中培養(yǎng)。使用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：VITEK MS）鑒定病原菌，應(yīng)用細(xì)菌鑒定儀(生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：VITEK 2 Compact）作為補(bǔ)充。

1.4 方法

采用回顧性分析的研究方法，通過查閱臨床電子病歷制訂臨床資料收集表，內(nèi)容如下：患者年齡，性別，科室，基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、慢性心/肝/腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體惡性腫瘤、血液病、燒傷、外傷和腦血管意外），血流感染前1個月內(nèi)治療措施及侵入性操作（抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、放療/化療、輸血/靜脈營養(yǎng)輸血、外科手術(shù)、機(jī)械通氣、血液透析和導(dǎo)管應(yīng)用），血流感染來源（膽道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、術(shù)后感染、未知感染和心內(nèi)膜炎及宮腔感染），實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原），院內(nèi)感染，抗菌藥物聯(lián)合治療。其中導(dǎo)管包括尿管、中心靜脈導(dǎo)管、腹腔引流管和膽管引流管，未知感染指血流感染未找到明確的感染來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)描述和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料為非正態(tài)分布，以M（P，P）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[（%）]表示，通過檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較；單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入條件Logistic回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 混合血流感染病原菌分布

病例組38例混合血流感染共培養(yǎng)76株病原菌，共26種病原菌，都是兩種病原菌混合感染，其中19例是革蘭陰性桿菌混合感染，15例是革蘭陰性和陽性細(xì)菌混合感染，4例是念珠菌屬和細(xì)菌混合感染，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌組合感染最多，其次是大腸埃希菌和腸球菌屬組合、大腸埃希菌和氣單胞菌屬組合。革蘭陰性桿菌54株，占71.1%，前4位占比依次是大腸埃希菌21株、肺炎克雷伯菌14株、銅綠假單胞菌3株和奇異變形桿菌3株，革蘭陰性桿菌中81%是腸桿菌目細(xì)菌；革蘭陽性菌16株，占21.1%，前三位占比是糞腸球菌4株，金黃色葡萄球菌3株和屎腸球菌3株，革蘭陽性菌中9株是腸球菌屬；念珠菌屬4株，厭氧菌2株，均是擬桿菌屬。

2.2 混合血流感染住院患者的流行病學(xué)和臨床特征

2018年11月～2021年8月，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院共鑒定成人住院患者血流感染1 356例，來自1 294位患者，其中38位患者混合血流感染，占住院成人血流感染的2.9%，并且都是兩種病原菌混合感染?；旌涎鞲腥净颊吣挲g中位數(shù)是63.0歲，男性居多，患者主要分布在重癥監(jiān)護(hù)病房、肝膽外科病房和腫瘤內(nèi)科病房。混合血流感染患者合并的基礎(chǔ)疾病最多見于高血壓和實(shí)體惡性腫瘤，感染前1個月內(nèi)接受的治療措施中最多的是抗生素應(yīng)用和糖皮質(zhì)激素治療，感染最多來源于膽道感染，其次是尿路感染和術(shù)后感染。兩組血流感染院內(nèi)感染比例一致，略低于院外感染。

對基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、慢性心/肝/腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體惡性腫瘤、血液病、燒傷、外傷和腦血管意外）、之前治療措施及侵入性操作（抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、放療/化療、輸血/靜脈營養(yǎng)輸血、外科手術(shù)、機(jī)械通氣、血液透析和導(dǎo)管應(yīng)用）和感染來源（膽道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、術(shù)后感染、未知感染和心內(nèi)膜炎及宮腔感染）各變量分別進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并用檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行單因素分析，其中基礎(chǔ)疾病中實(shí)體惡性腫瘤（=0.004＜0.05）和慢性阻塞性肺疾?。?0.042＜0.05）差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血流感染來源中膽道感染（=0.032＜0.05）和導(dǎo)管相關(guān)感染（=0.042＜0.05）差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。病例組和對照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原的中位數(shù)都高于正常參考值上限，但是將實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)和年齡（均是非正態(tài)分布計(jì)量資料）用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，病例組和對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.3 混合血流感染的危險(xiǎn)因素

把單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體惡性腫瘤、膽道感染和導(dǎo)管相關(guān)感染4個變量進(jìn)行多因素條件Logistic回歸分析，其中實(shí)體惡性腫瘤=0.016，=4.862，95%：1.335～17.710,膽道感染=0.032，=3.704，95%：1.120～12.253,說明實(shí)體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而慢性阻塞性肺疾病和導(dǎo)管相關(guān)感染不是混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＞0.05）。

2.4 血流感染的抗菌藥物應(yīng)用

病例組中81.6%采用抗菌藥物聯(lián)合治療，對照組為67.1%，兩組用檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），說明病例組抗菌藥物聯(lián)合治療比率明顯高于對照組。

3 討論

病例組成人住院患者混合血流感染占血流感染的2.9%，本研究中患者發(fā)病率低的可能原因如下：①單次血培養(yǎng)混合凝固酶陰性葡萄球菌等常見血培養(yǎng)污染菌的病例沒有納入病例組。②混合血流感染缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有的研究中2 d、3 d或7 d內(nèi)血培養(yǎng)中培養(yǎng)出兩種及以上病原菌即納入混合血流感染組，而本研究中只有在同一次血培養(yǎng)中培養(yǎng)出兩種及以上病原菌的病例才納入病例組，導(dǎo)致病例組病例較少。

38例混合血流感染病例中有36例至少有一種革蘭陰性桿菌，而僅有16例病例涉及革蘭陽性球菌，說明革蘭陰性桿菌在混合血流感染中的檢出率高于革蘭陽性球菌。34例細(xì)菌混合感染組合中都至少有一種腸桿菌目細(xì)菌，可見革蘭陰性桿菌中腸桿菌目細(xì)菌最常見，其中最多的仍然是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌；革蘭陽性球菌中腸球菌感染增加，超過葡萄球菌，有混合血流感染報(bào)道得出相同結(jié)論，和國內(nèi)報(bào)道腸球菌血流感染高發(fā)病率一致。4例混合念珠菌感染病例是念珠菌屬分別與革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌的組合，可見念珠菌可以和任何種類細(xì)菌組合引起混合血流感染。

本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于實(shí)體惡性腫瘤，只有兩篇報(bào)道有相近的結(jié)論，一篇僅是指出混合血流感染通常與惡性腫瘤及其化療有關(guān)，另一篇報(bào)道實(shí)體惡性腫瘤是混合氣單胞菌血癥的危險(xiǎn)因素。本研究明確指出實(shí)體惡性腫瘤是各種病原菌混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。膽道感染包括膽囊炎和各種膽管炎，過往文獻(xiàn)Royo-Cebrecos C等研究表明膽管炎是癌癥患者混合血流感染的危險(xiǎn)因素，Yo C H等指出膽道感染是社區(qū)起病混合血流感染的重要預(yù)測因素之一。而本研究是基于一般成人群體，包括院內(nèi)和院外感染的住院患者，首次提出膽道感染是混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。實(shí)驗(yàn)室常見感染指標(biāo)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原在病例組和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），說明這些實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目不能為臨床醫(yī)生評估患者是否有混合血路感染風(fēng)險(xiǎn)提供幫助。

混合血流感染患者多是老年男性，這與單一血流感染報(bào)道的易感人群是一致的，其他混合血流感染報(bào)道中患者也多是老年人。混合血流感染患者多分布在重癥監(jiān)護(hù)病房，這和其他報(bào)道中重癥監(jiān)護(hù)病房混合血流感染的高發(fā)病率一致，其次是腫瘤內(nèi)科和肝膽外科病房，這和本研究中實(shí)體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論相符。高血壓雖然是病例組患者合并最多的基礎(chǔ)疾病，但并不是危險(xiǎn)因素，和對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），可能是由于我國老年人高血壓的高患病率導(dǎo)致。病例組患者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物比率明顯高于對照組，是由于病例組的抗菌藥物治療需要同時(shí)覆蓋所有病原菌，少數(shù)采用單一抗菌藥物的病例是所有病原菌對所應(yīng)用的此種抗菌藥物敏感，因此混合血流感染增加了抗菌藥物應(yīng)用種類。

混合血流感染病例數(shù)量較少是本研究的不足之處，下一步會繼續(xù)收集混合血流感染病例來驗(yàn)證本研究得出的結(jié)論。綜上所述，實(shí)體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如果實(shí)體惡性腫瘤或膽道感染的患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等血流感染征象時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕其存在一定的混合血流感染的風(fēng)險(xiǎn)；在血流感染病原學(xué)診斷明確之前，混合血流感染病原菌分布能夠?yàn)榕R床醫(yī)生給予患者及時(shí)、有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療提供依據(jù)。