腎結(jié)石對(duì)高血壓患者血壓影響的研究進(jìn)展

劉瑞豪

1.深圳市坪山區(qū)婦幼保健院（南方醫(yī)科大學(xué)坪山總醫(yī)院）坑梓社區(qū)健康服務(wù)中心，廣東 深圳 518118；2.廣州醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510182

0 引言

我國(guó)尤其是南方地區(qū)是泌尿系結(jié)石的高發(fā)地，泌尿系結(jié)石中以腎結(jié)石最為常見(jiàn)，輸尿管結(jié)石和下尿路結(jié)石也常與腎結(jié)石并發(fā)。目前普遍認(rèn)為腎結(jié)石與高血壓的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，國(guó)內(nèi)針對(duì)兩者關(guān)系的研究在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)開(kāi)始。近年來(lái)高血壓患者的綜合健康管理越來(lái)越受到重視，針對(duì)各項(xiàng)高血壓危險(xiǎn)因素的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防對(duì)于改善高血壓患者的預(yù)后和生活質(zhì)量起到了關(guān)鍵作用。而腎結(jié)石這一疾病亦是高血壓可干預(yù)的危險(xiǎn)因素之一。本文就腎結(jié)石對(duì)高血壓患者血壓影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 我國(guó)腎結(jié)石流行病學(xué)的研究進(jìn)展

腎結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的多發(fā)病，可引起腎功能減退、泌尿系感染、疼痛等損害患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥[1]。我國(guó)是腎結(jié)石病的高發(fā)地，在廣東省地區(qū)腎結(jié)石是一種常見(jiàn)病。有研究組認(rèn)為泌尿系結(jié)石的形成與氣候關(guān)系密切，氣溫越高，該地區(qū)居民患尿路結(jié)石疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高[2]，因此我國(guó)腎結(jié)石在每年夏季高發(fā)，而彩色多普勒超聲能有效地發(fā)現(xiàn)結(jié)石患者[3]。但是相比于黃種人，生活于赤道附近熱帶地區(qū)的非洲黑種人尿石癥的患病率并不高，黑種人移民至美洲并經(jīng)過(guò)數(shù)代，其尿石癥患病率仍低于同地區(qū)的白種人。由此推斷黑種人或許具有不易患泌尿系結(jié)石的某些機(jī)體遺傳因素。自20世紀(jì)80年代我國(guó)實(shí)行改革開(kāi)放以來(lái)，廣東省尤其是深圳經(jīng)濟(jì)特區(qū)涌現(xiàn)來(lái)自各省市的人口，這也使得廣東省地區(qū)在一些疾病的時(shí)空分布上出現(xiàn)了變化。一項(xiàng)針對(duì)珠海市南屏鎮(zhèn)本地居民15，872人和由長(zhǎng)江以北地區(qū)遷入3～10年的居民13，925人的問(wèn)卷調(diào)查顯示，由長(zhǎng)江以北地區(qū)遷入居民泌尿系結(jié)石的患病率高于當(dāng)?shù)鼐用馵4]。在相同的飲食和氣候條件下，原長(zhǎng)江以北地區(qū)居民更容易患泌尿系結(jié)石，或許可推測(cè)長(zhǎng)江以北的外來(lái)人口具有某些促進(jìn)結(jié)石形成的遺傳基因。一項(xiàng)納入了13，200例（其中居住于長(zhǎng)江以南地區(qū)占9，812例）泌尿系結(jié)石患者的臨床調(diào)查研究顯示，上尿路結(jié)石（腎結(jié)石和輸尿管結(jié)石）患病率明顯高于下尿路結(jié)石（73.0%vs.27.0%，P＜0.01），病因不明的泌尿系結(jié)石患病率在增加，草酸鈣結(jié)石成分最常見(jiàn)，泌尿系結(jié)石高發(fā)年齡是20～50歲[5]。由此可知腎結(jié)石在泌尿系結(jié)石中占據(jù)重要位置，且腎結(jié)石的病因在變得復(fù)雜，多在中青年期間患病，這與當(dāng)前高血壓的發(fā)病時(shí)期接近。

一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)中部和北部七個(gè)不同省市地區(qū)的3，360位年齡大于40歲居民無(wú)癥狀腎結(jié)石的患病率的研究顯示，腎結(jié)石的總體患病率為8.39%，男性與女性未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。但另一項(xiàng)針對(duì)在深圳市醫(yī)院中進(jìn)行健康體檢的18，734名體檢者的研究卻顯示男女性患病率不相同，男性明顯高于女性（9.68%vs.4.45%，P＜0.001），其認(rèn)為男性患病率高于女性的原因與泌尿系解剖學(xué)結(jié)構(gòu)差異、性激素差異和飲食生活習(xí)慣不同等有關(guān)[7]。研究認(rèn)為上述兩項(xiàng)研究在男女性患病差異方面存在矛盾，或許是由于前者的研究對(duì)象是40歲以上的人群，未涵蓋18～40歲這一年齡層的人群，而后者僅針對(duì)來(lái)院體檢的各個(gè)年齡段的成年人，因而可反映男女性在解剖學(xué)和性激素水平、飲食生活習(xí)慣方面的差異。一項(xiàng)面向我國(guó)華南、華北、華中、華東、華北、東北和西南、西北7個(gè)不同區(qū)域的14個(gè)縣/區(qū)的旨在研究影響中國(guó)大陸地區(qū)成人尿石癥患病因素的調(diào)查顯示，尿石癥的患病率在14個(gè)縣/區(qū)存在差異（χ2=711.523，P＜0.001），其中以廣東省農(nóng)村地區(qū)患病率最高，為35.99%，且7個(gè)區(qū)域總體患病率男性高于女性（17.35%vs.14.30%，P＜0.001）[8]。

目前國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)展完整的針對(duì)全人群泌尿系結(jié)石的相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究。面向某些地區(qū)的、小范圍的調(diào)查研究均支持泌尿系結(jié)石患病率逐年增加。泌尿系結(jié)石發(fā)病率居高不下與當(dāng)?shù)貧夂?、工作于高溫環(huán)境、汗液排出增多、未及時(shí)補(bǔ)充水分等有關(guān)[9]。在深圳市地區(qū)，由于大中小型工廠眾多，高溫作業(yè)的工人人數(shù)占社區(qū)居民總?cè)藬?shù)的比例較高，這亦是一項(xiàng)促進(jìn)泌尿系結(jié)石發(fā)病率增加的原因。一項(xiàng)面向廣東省清遠(yuǎn)市清新縣的水質(zhì)和人口腎結(jié)石患病情況的調(diào)查顯示，每天平均飲水量大于2，000mL可以顯著降低腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。對(duì)于廣東省地區(qū)或深圳市，當(dāng)?shù)叵募镜母邭鉁亍⑷照諘r(shí)間長(zhǎng)、水質(zhì)等因素?zé)o法改變，但改善工作環(huán)境、生活方式、及時(shí)補(bǔ)充足量水分等措施是在社區(qū)健康素養(yǎng)促進(jìn)的宣傳或講座中可以推廣應(yīng)用的，因此社區(qū)醫(yī)師可在此方面加強(qiáng)對(duì)當(dāng)?shù)鼐用竦慕】抵笇?dǎo)。

2 腎結(jié)石對(duì)高血壓患者的血壓影響及其病理機(jī)制

腎結(jié)石患者并發(fā)上尿路梗阻后，由于腎盂壓力升高、腎盂擴(kuò)張刺激機(jī)體釋放的血栓素A2水平上升，使腎臟入球小動(dòng)脈收縮，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起腎素、血管緊張素Ⅱ釋放增多，使機(jī)體動(dòng)脈收縮并導(dǎo)致水鈉潴留，進(jìn)而引起血壓上升。而腎盂、輸尿管處的結(jié)石阻塞尿液的流出道，使尿液排泄速度減慢，也可加重水鈉潴留，另外長(zhǎng)時(shí)間的慢性上尿路梗阻會(huì)損傷腎臟功能，引起心房鈉利尿激素（atrial natricuretic polypeptius，ANP）等激素分泌減少，而ANP可抑制血管平滑肌的收縮[11]。

而不伴上尿路梗阻的腎結(jié)石也會(huì)影響機(jī)體血壓的調(diào)控，腎結(jié)石和高血壓是互為影響的關(guān)系，一項(xiàng)納入34，895名受試者的橫斷面研究顯示，高血壓患者發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常者的1.47倍[12]。國(guó)外有研究表明腎結(jié)石患病率與高血壓患病率正相關(guān)[13-14]。也有國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)表的病例對(duì)照研究顯示，泌尿系結(jié)石與高血壓風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)（OR=1.32，95%CI 1.08～1.62）[15]。

有學(xué)者認(rèn)為腎結(jié)石和高血壓具有某些一致的病理生理機(jī)制[16]，因而腎結(jié)石可引發(fā)血壓的異常[17]，使血壓出現(xiàn)起伏。鈣鹽是大多數(shù)泌尿系結(jié)石的主要成分，血液鈉離子濃度升高會(huì)導(dǎo)致尿中鈣離子濃度上升，即尿鈣排泄增多，加速泌尿系結(jié)石產(chǎn)生。而血液鈉離子濃度與血壓密切相關(guān)，鈉離子濃度升高會(huì)引起血壓上升。高血壓與高鈣尿的相關(guān)性已經(jīng)在其他研究中得到證實(shí)，但其機(jī)制尚未闡明[18]。不伴高血壓的泌尿系結(jié)石患者每天尿鈣排泄比伴高血壓的患者低12%[19]，這說(shuō)明高血壓可以使尿液中鈣離子濃度升高，促進(jìn)泌尿系結(jié)石的形成。Blackwood及其研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)正常人群每日尿鈣排泄增加0.28mmol可使收縮壓升高20mmHg（1mmHg=0.133kPa），每日尿鈣排泄增加0.22mmol可使舒張壓升高10mmHg[20]。研究認(rèn)為尿鈣排泄增加是由于血液中鈉離子濃度上升所致，高鈉飲食共同導(dǎo)致了尿鈣增加和血壓升高，因此上述研究的發(fā)現(xiàn)或許只是一種相關(guān)現(xiàn)象，并非真正的因果關(guān)系。

腎結(jié)石與高血壓患者血壓升高的相關(guān)性的機(jī)制還可能與腎臟的鈉離子、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，尿液中琥珀酸鹽增多、高草酸鹽和枸櫞酸鹽降低會(huì)增加腎臟草酸鈣結(jié)石的發(fā)生率，腎小球旁系結(jié)構(gòu)中琥珀酸鹽的增多可刺激腎素分泌，從而通過(guò)RAAS激活升高血壓[21]。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腎素、血管緊張素分泌增加和ROS增多與腎結(jié)石的形成有關(guān)[21]。有國(guó)外學(xué)者通過(guò)敲除雄性小鼠的slc26a6蛋白（與抑制尿液中枸櫞酸鹽重吸收相關(guān)、參與碳酸氫鹽分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[22-23]）發(fā)現(xiàn)，敲除slc26a6蛋白的小鼠的尿液中枸櫞酸下降并出現(xiàn)腎結(jié)石，而血漿中腎素水平出現(xiàn)升高[24]，而腎素升高、RAAS激活同血壓異常相關(guān)。筆者認(rèn)為以上研究?jī)H能說(shuō)明低枸櫞酸飲食和高琥珀酸飲食可增加腎結(jié)石發(fā)病率，同時(shí)也可使血壓升高，并不能闡明腎結(jié)石與血壓升高的因果關(guān)系。

一項(xiàng)納入了166名患腎結(jié)石女性和1，264名未患腎結(jié)石女性的回顧性隊(duì)列研究顯示，患腎結(jié)石女性組的子癇前期發(fā)病率高達(dá)16%，未患腎結(jié)石女性組，其子癇前期發(fā)病率則為8%，患腎結(jié)石女性妊娠期子癇前期發(fā)生率高于未患腎結(jié)石女性（16%vs.8%，P=0.002）[25]。子癇前期主要表現(xiàn)為血壓上升、蛋白尿或水腫等，其疾病機(jī)制包括血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、RAAS激活、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)不足等，因此推測(cè)腎結(jié)石患者體內(nèi)可能也存在血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、RAAS激活、遺傳、營(yíng)養(yǎng)等方面的不良因素，這些因素均與血壓上升相關(guān)。而蘭德?tīng)柊邏K學(xué)說(shuō)可以解釋對(duì)這一現(xiàn)象的推測(cè)。蘭德?tīng)柊邏K是在腎乳頭或其周?chē)I間質(zhì)內(nèi)形成的結(jié)晶體，其最終可形成結(jié)石，這一病理過(guò)程與血管鈣化斑塊形成的過(guò)程相似[26]。蘭德?tīng)柊邏K可刺激交感神經(jīng)興奮引起血壓升高，同時(shí)其可導(dǎo)致腎單位喪失，使腎入球小動(dòng)脈收縮，進(jìn)而出現(xiàn)腎間質(zhì)缺血、氧化應(yīng)激和免疫炎癥反應(yīng)而引發(fā)腎損傷，最終降低腎臟對(duì)血壓的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)一步加劇血壓上升。筆者認(rèn)為，相比于前述的關(guān)于腎結(jié)石形成與血壓升高的病理機(jī)制的研究，蘭德?tīng)柊邏K學(xué)說(shuō)認(rèn)為結(jié)石中的蘭德?tīng)柊邏K可直接或間接地促使血壓升高，其被認(rèn)為是血壓升高的原因之一。

腎結(jié)石的形成也與機(jī)體代謝功能異常，如血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等有關(guān)，而這些因素均參與了人體血壓升高的過(guò)程。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)尿石癥的發(fā)生與低密度脂蛋白升高具有相關(guān)性，其認(rèn)為低密度脂蛋白水平越高，則低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇可在腎臟動(dòng)脈血管內(nèi)皮聚集，進(jìn)而產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊使腎動(dòng)脈血流受阻，最終導(dǎo)致腎臟排泄功能減退而引發(fā)腎結(jié)石生成[8]。因而腎結(jié)石患者可能存在低密度脂蛋白等物質(zhì)的代謝紊亂，而低密度脂蛋白升高也是高血壓發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，腎結(jié)石影響高血壓患者血壓的病理機(jī)制與蘭德?tīng)柊邏K、尿鈣排泄及鈉離子、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，以及氧化應(yīng)激和免疫炎癥反應(yīng)、機(jī)體代謝異常等相關(guān)，但每一種機(jī)制均缺乏足夠的證據(jù)支持。

3 展望

腎結(jié)石的形成涉及多種因素[27]，已形成的腎結(jié)石對(duì)血壓的影響也涉及多種病理機(jī)制。腎結(jié)石與高血壓的相關(guān)性已經(jīng)被證實(shí)，兩者之間存在相互影響，但是其確切的病理機(jī)制仍未明確[28]。另外，腎結(jié)石作為高血壓的一項(xiàng)可干預(yù)因素，在社區(qū)高血壓患者的治療和管理中，對(duì)于已經(jīng)接受藥物和生活方式干預(yù)的患者，其血壓是否仍受腎結(jié)石的影響及影響程度如何，目前的研究仍較少。因此可針對(duì)這一方面開(kāi)展臨床研究，為高血壓的綜合性照顧和危險(xiǎn)因素干預(yù)提供更多研究證據(jù)。