鹽酸美沙酮片治療難治性癌痛患者的臨床觀察研究

周琴飛 ，龔黎燕 *

癌性疼痛（以下簡稱癌痛）是指由癌癥本身或癌癥治療所引起的疼痛，是癌癥患者最常見的臨床癥狀，在66%的癌癥患者中普遍存在［1］。癌痛可引起機體發(fā)生嚴重的應激反應，影響機體各個系統的功能，使病情惡化，嚴重影響患者的生存質量。在我國，約有60%以上的惡性腫瘤患者合并中、重度疼痛，由于定義不清、診斷標準模糊、醫(yī)護雙方認識不足等原因，能夠接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的患者僅為30%左右，治療現狀不容樂觀［2］。此外，即使80%的疼痛癥狀能通過規(guī)范有效的治療得以緩解，但仍有20%左右的疼痛屬于難治性癌痛，僅通過常規(guī)藥物治療效果不滿意或出現不能耐受的不良反應，特別是那些應用大劑量或超大劑量阿片類藥物仍控制不佳的癌痛患者，除遭受不可控的癌痛外，同時忍受著大劑量阿片類藥物所帶來的相關不良反應，對患者的生活質量及治療依從性產生嚴重影響，給患者及其家庭造成沉重的經濟和心理負擔。

美沙酮同樣屬于強阿片類藥物，能激活中樞μ和δ阿片受體，及非競爭性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，鎮(zhèn)靜作用較弱，相較于嗎啡和芬太尼透皮貼劑、羥考酮等藥物，美沙酮在難治性中、重度癌痛中有其獨特的優(yōu)勢，口服吸收完全，生物利用度高，相當于嗎啡的3倍［3］。研究發(fā)現臨床上對其他阿片類藥物治療無效或不良反應難以耐受的患者改用美沙酮效果良好，美沙酮長期用量遞增速率遠較嗎啡低，因此作為一個二線強阿片類藥物在美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 成 人癌痛指南［4］中被明確推薦。但由于美沙酮藥物脂溶性較高，血漿t1/2較長且個體差異大，容易引起藥物蓄積及延遲性毒性反應［5］，因此其劑量的把握及轉換比較復雜，而在需要較大劑量阿片類藥物的患者中應用經驗也更為有限。故NCCN成人癌痛指南反復強調美沙酮的治療“必須在有經驗的專家指導下進行”［4］。本研究采用鹽酸美沙酮片治療臨床上通過規(guī)范化治療后疼痛緩解仍不滿意或因阿片類藥物不良反應無法耐受的中、重度難治性癌痛患者，觀察了鹽酸美沙酮片療效與安全性，為臨床醫(yī)生開展相關研究及工作提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、單臂、自身對照研究，選取2017年7月至2021年12月在中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）住院的100例難治性癌痛患者為研究對象，住院治療觀察7 d，隨訪14 d。本研究已通過浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（IRB-2020-4號），且患者本人或家屬已簽署知情同意書。

1.1.1 納入和排除標準 納入標準：（1）符合難治性癌痛診斷標準［2］；（2）年齡：18～75歲；（3）壽命要求：預計生存期≥3個月；（4）意識清晰，無智力及精神障礙，語言表達能力正常，卡氏（Karnofsky，KPS）評分［6］≥60分；（5）依從性好，配合隨訪。排除標準：（1）無法口服藥物者，如腸梗阻、胃潴留、無法吞咽等；（2）腫瘤急癥相關的疼痛，如病理性骨折；（3）妊娠或哺乳期婦女，伴有呼吸抑制者，有器質性心臟病史或心律失常史者，伴有活動性腦血管疾病，伴有肝功能、腎功能衰竭者；（4）因與美沙酮存在藥物協同作用，必須同時使用肝藥酶CYP3A4強抑制劑者（如大環(huán)內酯類抗生素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、印地那韋等）。

1.1.2 難治性癌痛診斷標準 2017年中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會［2］將難治性癌痛定義為：由腫瘤本身或腫瘤治療相關性因素導致的中、重度疼痛，經過規(guī)范化藥物治療1～2周疼痛緩解仍不滿意或不良反應不能耐受。根據該定義，難治性癌痛一般具有以下特征：（1）疼痛強度：疼痛數字評分法（Numerical Rating Scale，NRS）評分［7］≥4分或爆發(fā)痛≥3次/d；（2）疼痛治療史：遵循相關癌痛治療指南，單獨使用阿片類藥物和/或輔助藥物治療1～2周疼痛緩解仍不滿意或出現不可耐受的不良反應。

1.2 研究方法 本研究中采用鹽酸美沙酮片快速轉換或3天轉換法，對于前24 h口服嗎啡量＜100 mg的患者采用快速轉換法（口服美沙酮初始劑量＜10 mg/8 h），對口服嗎啡量≥100 mg的患者采用3天轉換法，口服嗎啡和口服美沙酮的轉換比參考2018年版NCCN成人癌痛指南［8］（表1）。

表1 口服美沙酮和口服嗎啡的轉換比Table 1 Conversion ratio between oral methadone and oral morphine

1.2.1 3天轉換法 （1）第1天：計算美沙酮轉換前24 h阿片類藥物總量（換算成口服嗎啡量），參考口服美沙酮和口服嗎啡的轉換比率，將其中1/3劑量轉換為鹽酸美沙酮片（起始劑量一般＜45 mg/d），分成3份口服，1次/8 h；（2）第2天：繼續(xù)轉換，將原阿片類藥物的2/3劑量轉換為鹽酸美沙酮片，分成3份口服，1次/8 h；（3）第3天：停用原阿片類藥物（鹽酸羥考酮緩釋片或硫酸嗎啡緩釋片），完全轉換為鹽酸美沙酮片替代治療，1次/8 h。至此3天轉換法完成。

1.2.2 第4～14天繼續(xù)滴定 繼續(xù)使用鹽酸美沙酮片口服，根據患者疼痛情況進行劑量調整：如果24 h內仍有爆發(fā)痛，次數≥3次，考慮為鎮(zhèn)痛藥物劑量不足導致，則鹽酸美沙酮片每3～5 d提高20%～30%，直至達到滿意的疼痛緩解。住院觀察治療時間至少7 d，隨訪至14 d。

1.2.3 美沙酮轉換中以及轉換后的爆發(fā)痛處理 使用嗎啡針劑或片劑，劑量相當于美沙酮轉換前24 h口服阿片類藥物總量的1/10～1/5。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛強度評估 疼痛強度評估應用NRS評分，NRS評分準確簡明，用數字0～10代表疼痛的程度，0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，即雖有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干擾；4～6分為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分為重度疼痛，疼痛劇烈，可伴自主神經功能紊亂，睡眠受到嚴重干擾，須服用鎮(zhèn)痛藥［7］。由患者評定1個最能代表其疼痛程度的分數，確定并記錄疼痛強度。記錄美沙酮轉換前，轉換后1周、2周的日平均疼痛強度（平均NRS評分）、最嚴重疼痛強度（最嚴重NRS評分），以及日爆發(fā)痛次數。

1.3.2 疼痛緩解率 疼痛緩解率（%）=（A-B）/A×100%（A=治療前NRS評分，B=治療后NRS評分）；將疼痛減輕30%以上定義為有效緩解，有效緩解率（%）=有效緩解的患者/全部患者×100%。計算并評估美沙酮轉換后1周、2周疼痛緩解率。

1.3.3 安全性指標 以不良反應發(fā)生率來評估藥物的安全性，不良反應分級標準按NCI-CTCAE 5.0［9］。以患者的耐受程度為參考依據，超過其耐受限度，作對癥處理。重點記錄阿片類藥物常見不良反應，如口干、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、尿潴留、嗜睡、幻覺、冷汗、瘙癢等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示，不同時間點比較采用單因素重復測量方差分析；計數資料以相對數表示，不同時間點比較采用配對χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 100例難治性癌痛患者中，男70例、女30例，年齡27～71歲、平均年齡（52.7±11.7）歲?；颊呔鶠槊鞔_病理診斷、疼痛控制不佳的晚期惡性腫瘤患者，其中肺癌40例，直/結腸癌14例，食管癌5例，乳腺癌4例，宮頸癌9例，胃癌6例，肝癌5例，泌尿系腫瘤6例，頭頸部腫瘤4例，軟組織腫瘤3例，胰腺癌2例，小腸間質瘤1例，胸膜間皮瘤1例?；颊呔鶠殡y治性癌痛患者。63例（63.0%）患者達到大劑量阿片類藥物治療［10］（相當于口服嗎啡300 mg/d以上），34例（34.0%）達到并超過超大劑量阿片類藥物［11］（相當于口服嗎啡600 mg/d以上）?；颊咛弁葱再|分類見表2。

表2 100例難治性癌痛患者疼痛性質分析Table 2 Analysis of the nature of pain in 100 inpatients with refractory carcinous pain

2.2 美沙酮與嗎啡轉換比率 100例難治性癌痛患者中有4例患者中途退出研究，其中2例患者因病情加重等因素取消美沙酮轉換，1例患者要求行鞘內鎮(zhèn)痛而退出研究，1例患者則因出現Q-T間期明顯延長而終止轉換。最終96例患者成功完成美沙酮轉換，轉換后的美沙酮劑量及轉換比見表3。

表3 96例難治性癌痛患者美沙酮轉換情況Table 3 Methadone conversion situation of 96 inpatients with refractory carcinous pain

2.3 美沙酮轉換前后疼痛強度及爆發(fā)痛次數比較96例難治性癌痛患者美沙酮轉換前后平均NRS評分、爆發(fā)痛次數比較，差異均有統計學意義（F=317.0、354.0，P＜0.05）；與轉換前相比，96例難治性癌痛患者美沙酮轉換后1周、2周平均NRS評分、爆發(fā)痛次數均降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 96例難治性癌痛患者美沙酮轉換前后疼痛強度及爆發(fā)痛次數比較（±s）Table 4 Changes of pain intensity and frequency of breakthrough pain in 96 inpatients with refractory carcinous pain

表4 96例難治性癌痛患者美沙酮轉換前后疼痛強度及爆發(fā)痛次數比較（±s）Table 4 Changes of pain intensity and frequency of breakthrough pain in 96 inpatients with refractory carcinous pain

注：NRS=疼痛數字評分法；a表示與轉換前比較P＜0.05

疼痛指標 轉換前 轉換后1周 轉換后2周 F值 P值平均NRS評分（分） 6.82±1.36 2.96±1.27a 2.78±1.13a 317.0 ＜0.001爆發(fā)痛次數（次） 5.60±1.34 1.55±1.27a 1.35±1.12a 354.0 ＜0.001

2.4 美沙酮轉換后疼痛緩解率 96例難治性癌痛患者美沙酮轉換后1周，最嚴重疼痛強度和平均疼痛強度的有效緩解率分別為68.8%和75.0%；轉換后2周，最嚴重疼痛強度和平均疼痛強度的有效緩解率分別為69.8%和77.1%。

2.5 美沙酮轉換前后不良反應發(fā)生率比較 美沙酮的不良反應和其他阿片類藥物相似，主要有口干、惡心、嘔吐、便秘、頭暈和冷汗等，且轉換后大部分不良反應發(fā)生率均較轉換前降低；96例難治性癌痛患者中未見發(fā)生嚴重心律失常、呼吸抑制及對肝腎功能的影響。96例難治性癌痛患者美沙酮轉換前后口干、便秘、頭暈、尿潴留、嗜睡、幻覺、冷汗、瘙癢發(fā)生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。96例難治性癌痛患者美沙酮轉換前后惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；與轉換前相比，轉換后1周、2周惡心（χ2配對=7.005、8.233）、嘔 吐（χ2配對=5.581、10.907）發(fā)生率均降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 96例患者美沙酮轉換前后不良反應發(fā)生率〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions before and after the conversion of morphine to methadone

3 討論

近20年來，強阿片類藥物美沙酮在難治性、頑固性癌痛中的治療作用被逐步證實。但由于美沙酮的特殊藥理學特點，其臨床應用存在一定難度。不同于嗎啡與羥考酮、芬太尼貼劑之間的轉換，美沙酮的轉換比是動態(tài)的，究其原因可能是由于美沙酮與嗎啡之間存在不完全的交叉耐藥，以及美沙酮能非競爭性拮抗NMDA受體，而NMDA受體與阿片類藥物的耐受性有關［12］。近20年來，文獻報道了多種美沙酮的轉換比數據，但均缺乏足夠的循證醫(yī)學證據，本研究的美沙酮轉換比雖參考了2018年版NCCN成人癌痛指南，但主旨在于探索基于國人特點的轉換比數據，為臨床上美沙酮轉換提供有效的經驗分享，同時通過臨床實踐，驗證鹽酸美沙酮片在難治性癌痛患者中應用的療效與安全性。

本研究結果顯示，嗎啡與美沙酮之間存在動態(tài)轉換比關系，轉換前嗎啡日劑量越大，嗎啡與美沙酮之間的轉換比也越大，但值得注意的是，本研究中不同嗎啡劑量組與美沙酮的轉換比與推薦轉換比存在一定的出入，基本略低于推薦的轉換比例。究其原因，可能為本研究的研究對象為難治性癌痛患者，在美沙酮轉換前癌痛并沒有得到很好的控制，其所使用的阿片類藥物劑量并未達到患者真正的需求量，因此轉換后的美沙酮劑量理論上要高于預期劑量。若要驗證嗎啡與美沙酮之間真正的轉換比，應滿足兩個條件：（1）研究對象應選取癌痛控制相對穩(wěn)定的患者；（2）有足夠的樣本量，有待后續(xù)大樣本的驗證性研究。

本研究采用鹽酸美沙酮片快速轉換或3天轉換法，快速轉換法適合嗎啡低劑量組，轉換過程短，起效較快，平均3～4 d可達到穩(wěn)定鎮(zhèn)痛，能顯著縮短住院時間，但應注意美沙酮不良反應的監(jiān)測，特別是頭暈、盜汗、口干、惡心、嘔吐等急性期不良反應，一般建議美沙酮初始劑量不超過10 mg/8 h，低劑量強度下呼吸抑制及心臟毒性等嚴重不良反應發(fā)生概率低，相對比較安全。對于嗎啡高劑量組，則更推薦3天轉換法，臨床上應用下來安全性更好，轉換成功率高，不良反應相對較少且可控，通過阿片類藥物逐漸減量，美沙酮逐漸加量的模式，能有效避免美沙酮的快速蓄積，從而減少不良反應的發(fā)生。在轉換的第1周應密切觀察，根據患者的疼痛強度評估及不良反應監(jiān)測進行劑量的靈活調整（需要有經驗的臨床醫(yī)生進行），必要時可以延長轉換時間［13］，對于爆發(fā)痛次數較多的患者，可以聯合患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）技術處理爆發(fā)痛，能有效優(yōu)化藥物鎮(zhèn)痛效果，提高患者的依從性及生活質量。除此之外，按需轉換法也是臨床上應用較多的轉換法［14］。2020年版NCCN成人癌痛指南［15］對于美沙酮轉換做了新的推薦，該轉換方法考慮到了美沙酮和其他阿片類藥物不完全交叉耐藥以及患者年齡帶來的安全性問題，但轉換所需時間長，2～3周以內可能無法達到疼痛穩(wěn)定狀態(tài)，因此臨床應用相對較少。

本研究納入的均為難治性癌痛患者，通過前期的規(guī)范化治療癌痛并未得到有效緩解或出現了不可耐受的不良反應，嚴重影響了患者的生活質量以及后續(xù)的抗腫瘤治療，根據納入與排除標準，共100例患者納入此研究，最終有96例患者完成美沙酮轉換，轉換后1周患者的平均NRS評分和爆發(fā)痛次數明顯減少，最嚴重疼痛強度和平均疼痛強度的有效緩解率達到68.8%和75.0%，轉換后2周有進一步好轉趨勢，這充分驗證了鹽酸美沙酮片在難治性癌痛治療中的有效性，此結論與PORTASALES 等［16］的研究相符，該研究納入了 145 例其他阿片類治療效果不好或無法耐受的癌痛患者，進行了開放標簽的前瞻性研究，結果轉換為美沙酮后NRS評分較前顯著下降，最高NRS評分從9分下降至6分，平均NRS評分從6分下降至4分。因此美沙酮作為一個二線強阿片類藥物在難治性癌痛中存在明確優(yōu)勢，對于大部分難治性癌痛患者來說，在排除用藥禁忌的前提下轉換為美沙酮鎮(zhèn)痛可以達到更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果，從而擁有更好的生活質量。

美沙酮的不良反應和其他阿片類藥物相似，主要為口干、頭暈、冷汗、惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等［17］，以便秘、口干、冷汗、頭暈最為常見［18］。本研究96例患者在完成美沙酮轉換后，大部分不良反應的發(fā)生率較轉換前降低，患者耐受較好，這與CUBERO等［19］的報道相符。有文獻報道，美沙酮可能引起心臟Q-T間期延長，甚至發(fā)展成致死的尖端扭轉型室性心動過速，尤其是美沙酮劑量偏大的患者（＞100 mg/d）風險更大，其機制可能是阻斷hERG鉀通道從而影響了心肌細胞動作電位的復極化［20］。這是美沙酮使用中讓臨床醫(yī)生極為擔憂、爭議較大的一個問題。而近期KRANTZ等［21］的回顧性研究指出，于尖端扭轉型室性心動過速而言，美沙酮的風險也不會比現已明確的一些可能導致心律失常的藥物更大。國內陳綺等［22］也對129例使用美沙酮的患者進行回顧性分析，發(fā)現美沙酮可能引起QTc間期延長，但并未發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速，以及可能誘導尖端扭轉型室性心動過速發(fā)生的心臟疾?。ㄐ募」Ｋ篮统溲孕牧λソ撸１狙芯?00例患者中有1例患者因出現Q-T間期明顯延長而終止轉換（該患者基線QTc間期為395 ms，美沙酮10 mg/8 h口服劑量下復查QTc間期為435 ms，安全起見遂停止轉換，但不能明確Q-T間期延長是否一定與美沙酮相關）。成功完成轉換的96例患者在轉換前及轉換后1周、2周隨訪了心電圖，均無嚴重心律失常的發(fā)生，可見美沙酮的應用還是相對安全的。但是，美沙酮的心臟毒性仍須引起足夠的重視，對于基線心電圖檢查QTc間期較長或本身存在器質性心臟病的患者，美沙酮應避免使用，而對于使用美沙酮的患者來說，長期的心電圖監(jiān)測是必要的［23］。

綜上，癌痛患者通過規(guī)范有效的治療，80%的患者疼痛癥狀能得以緩解，但臨床上仍會有20%左右的患者飽受癌痛困擾，稱之為難治性癌痛。本研究通過臨床實踐證實了美沙酮在難治性癌痛患者中應用的有效性以及安全性，對于通過藥物反復調整疼痛控制仍欠佳或不良反應無法耐受，特別是使用大劑量阿片類藥物的患者，轉換為美沙酮鎮(zhèn)痛或許可以有效控制癌痛，從而擁有更好的生活質量及身體素質，以耐受后續(xù)的抗腫瘤治療，獲得更長的生存預期。同時本研究對美沙酮轉換法做了經驗分享，以期為臨床醫(yī)生提供一定的參考。但難治性癌痛機制復雜，具有很大的個體差異，個體化、精準且詳細的滴定以及相關藥物及介入手段的綜合運用才是治療的關鍵。此外，本研究樣本量偏小，不足以完全驗證嗎啡與美沙酮之間真正的轉換比，同時存在隨訪時間偏短及缺乏對照組等局限性，因此仍有待致力于難治性癌痛的科研及臨床醫(yī)學人員進一步的探索和研究，通過大樣本研究對比得出的數據才更接近研究藥物本身的特性及治療意義。

作者貢獻：周琴飛提出研究思路，設計、實施研究方案，對數據進行統計分析、驗證，撰寫論文初稿；龔黎燕負責項目管理，進行方法學評估，制定納入與排除標準，收集數據，進行最終版本的修訂，對論文整體負責。

本文無利益沖突。