HER-2陽性晚期胃癌免疫治療臨床分析*

張鑫鑫 李帥 吳晨 侯新芳

據全球2020年數據統(tǒng)計，胃癌發(fā)病率第5 位，癌癥死亡第4 位，中國胃癌統(tǒng)計發(fā)病率及死亡率第2 位，其發(fā)病隱匿及早期缺乏特異性癥狀，約80%患者確診時已是中晚期[1-2]。胃癌是一種異質性較強疾病，4 種分子亞型與其特定基因組及預后相關，約10%～22%胃癌組織中觀察到HER-2 過表達。晚期胃癌一線標準治療鉑類聯合氟嘧啶類生存期難以突破1年，HER-2 表達陽性者標準治療聯合曲妥珠單抗中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）達6.7個月，整體生存期可延長至13.8 個月[3]。

多項臨床前癌癥模型顯示免疫聯合曲妥珠單抗具有一定協(xié)同效應[4-5]，研究發(fā)現曲妥珠單抗通過機體免疫反應激活和刺激IFN-γ 分泌上調HER-2 過表達腫瘤細胞中的程序性細胞死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）水平。最初在PANACEA 研究[6]中，曲妥珠單抗耐藥晚期HER-2 陽性乳腺癌采用免疫聯合曲妥珠單抗治療中觀察到持久臨床效益及良好安全性。因此，免疫聯合曲妥珠單抗及化療在一線HER-2 陽性晚期胃癌中展開研究，本研究分析程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗聯合曲妥珠單抗標準治療在一線HER-2陽性晚期胃癌中臨床療效及不良反應，旨在為HER-2陽性晚期胃癌者早期治療提供更多治療經驗。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年6月至2021年6月河南省腫瘤醫(yī)院HER-2 表達陽性晚期胃癌患者臨床資料110 例，其中男性86 例，女性24 例，中位隨訪時間14.2 個月，中位年齡63 歲。納入標準：1）年齡18～80 歲，性別不限；2）病理組織學確診為腺癌；3）HER-2 陽性定義為免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC) IHC3+或2+（原位雜交，ISH 陽性）；4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分 0～2 分，預計生存期≥3 個月；5）至少接受2 個周期聯合治療，且療效可評估；6）治療方案獲得患者或家屬知情同意并簽字。排除標準：1）既往接受過免疫治療；2）近6 個月出現過心臟不良病史，左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）<40%；3）其他嚴重內臟器官功能障礙或嚴重免疫系統(tǒng)性疾?。?）合并其他原發(fā)性腫瘤。本研究通過本院倫理委員會批準（批號：2021-119-001）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據治療方法分為研究組（免疫組，48 例）和對照組（化療組，62 例），比較兩組臨床療效及安全性。研究組：靜脈給予帕博利珠單抗2 mg/kg d1 或卡瑞利珠單抗200 mg d1 或信迪利單抗 200 mg d1 和曲妥珠單抗6 mg/kg d1 聯合標準鉑類治療方案（XELOX/SOX/順鉑+白蛋白結合型紫杉醇）。對照組：曲妥珠單抗6 mg/kg d1 聯合標準鉑類治療方案（XELOX/SOX/順鉑+紫杉烷類）。兩組21 d為1 個周期，至少治療2 個周期，療效可評估，聯合治療4～6 個周期后根據患者情況行維持治療或者進展后線治療。

1.2.2 療效評價及不良反應 采用RECIST 1.1 標準評估治療效果，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。近期療效采用客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100%、疾病控制率 (disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100% 。遠期療效采用PFS 定義為首次使用治療方案直到確認PD、死亡或末次隨訪的時間。不良事件采用CTCAE 5.0標準進行不良反應評價分級。

1.2.3 隨訪 通過查閱住院系統(tǒng)、門診系統(tǒng)、電話及短信等隨訪患者或家屬了解病情及復查情況。隨訪日期截至2021年12月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗生存曲線比較，采用Cox 回歸模型分析影響因素。GraphPad 8.0.2 軟件繪制生存曲線。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

研究組共48 例，其中IHC3+者29 例（60.4%），IHC2+（ISH 陽性）者19 例（39.6%），PD-L1 表達（CPS≥1%）22 例（45.8%）；聯合帕博利珠單抗13 例（27.1%），卡瑞利珠單抗17 例（35.4%），信迪利單抗18 例（37.5%）；化療方案選擇XELOX 者30 例（62.5%），SOX 者12 例（25.0%），順鉑+白蛋白結合型紫杉醇者6 例（12.5%）。對照組共62 例，其中IHC3+者41 例（66.1%），IHC2+（ISH 陽性）者21 例（33.9%），PD-L1表達（CPS≥1%）25 例（40.3%）；化療方案選擇XELOX者27 例（43.5%），SOX 者30 例(48.4%)，順鉑+紫杉烷類者5 例(8.1%)（表1）。

表1 兩組患者基本臨床特征 例

2.2 療效評價

研究組中，CR 1 例（術后病理分級：TRG 0 級），PR 19 例，SD 22 例，PD 6 例。對照組中，無CR 者，PR 23 例，SD 27 例，PD 12 例。研究組和對照組ORR 分別為41.7% 和37.1%，DCR 分別為87.5%和80.6%。兩組患者IHC3+中ORR 分別為44.8%和34.1%，DCR 分別為93.1% 和80.5%；IHC2+（ISH 陽性）中ORR 分別為36.8% 和42.9%，DCR 分別為78.9%和81.0%。研究組和對照組中，PD-L1 表達陽性者ORR 分別為31.8%和48.0%，DCR 分別為81.8%和96.0%。研究組中，采用帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗聯合治療患者的ORR 分別為76.9%、35.3%和22.2%，DCR 分別為100.0%、82.4%和83.3%。上述臨床治療緩解率之間對比分析差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

2.3 生存分析

研究組和對照組mPFS 分別為9.2 個月和6.8 個月（HR=0.624，95%CI：0.396～0.981；P=0.046，圖1）。兩組IHC3+的mPFS 分別為11.6 個月和6.8 個月（HR=0.461，95%CI：0.260～0.817；P=0.012，圖2）；IHC2+（ISH 陽性）mPFS 分別為7.8 個月和7.5 個月（P=0.863）。其中在研究組IHC3+和IHC2+（ISH 陽性）的mPFS 分別為11.6 個月和7.8 個月（HR=0.486，95%CI：0.215～1.097；P=0.051，圖3）。PD-L1 表達陽性研究組和對照組的mPFS 分別為9.2 個月和6.7 個月（P=0.399），其中研究組PD-L1 表達陽性（CPS≥1%）和陰性（CPS<1%）的mPFS 分別為9.2 個月和4.9 個月（HR=0.370，95%CI： 0.104～1.322；P=0.033，圖4）。研究組中，采用帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗的mPFS 分別為未達到、8.7 個月和6.3 個月（P=0.039）。研究組和對照組中1年無疾病進展率分別為22.9%和12.9%。

2.4 安全性

兩組不良反應主要為1～2 級，研究組不良反應為83.3%，對照組為83.9%，僅甲狀腺功能減退的差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.034）。3～4 級不良事件發(fā)生均多見于骨髓功能抑制，發(fā)生率分別為33.3% 和38.7%，僅中性粒細胞減少差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.046）。兩組治療過程中所有患者均未出現左室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)<50%，研 究組LVEF 為54%～72%，對照組為LVEF 為60%～74%。各項不良反應事件通過對癥處理得到良好控制，所有患者未出現因嚴重不良反應導致相關死亡，見表2。

表2 研究組和對照組不良反應發(fā)生率比較 例

2.5 預后

單因素變量分析，ECOG 評分（P=0.006）、腹膜轉移（P<0.001）及治療方案（P=0.050）是影響患者PFS的因素，進一步Cox 多因素變量分析，結果仍顯示ECOG 評 分（HR=2.002，95%CI：1.229～3.259；P=0.005）、腹膜轉移（HR=3.763，95%CI：2.253～6.287；P<0.001）及治療方案（HR=1.728，95%CI：1.076～2.774 ；P=0.024）是影響患者PFS 獨立因素，見表3。

表3 HER-2 陽性晚期胃癌mPFS 單因素及多因素分析

3 討論

胃癌的發(fā)生發(fā)展是由不同基因組改變及多條分子途徑的異常激活，其中HER-2 過度表達在胃癌治療中取得重大進展。HER-2 是ERBB2 編碼的原癌基因，其陽性定義為IHC 檢測為3+或2+同時ISH 檢測陽性。目前分子靶向藥物研究僅曲妥珠單抗一線聯合治療改善了晚期胃癌患者總體生存期[3]，但進一步研究發(fā)現曲妥珠單抗在疾病進展后繼續(xù)使用并未顯示出明確臨床獲益。

由于免疫治療在晚期胃癌中的臨床療效可觀及持久獲益，已被推薦一線及三線治療，另多項研究顯示抗HER-2 陽性藥物聯合免疫治療存在一定協(xié)同抗腫瘤效應[4-5]。最初在晚期乳腺癌PANACEA 試驗[6]中，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗治療具有持久臨床效益，提示PD-1 單抗聯合曲妥珠單抗可能為HER-2 陽性晚期胃癌患者提供更有前景治療方案。在回顧性ATTRACTION-2 研究[7]對既往是否采用曲妥珠單抗治療分組，Tmab（+）和Tmab（-）的納武利尤單抗治療中ORR 分別為16.9% 和7.7%，中位總生存期分別為8.3 個月和4.8 個月。一項Ⅱ期研究[8]HER-2 陽性晚期胃癌一線帕博利珠單抗聯合治療顯示ORR 為91%，mPFS 為13.0 個月，中位總生存期為27.2 個月。近期Keynote-811 研究[9]帕博利珠單抗組患者中PD-L1≥1%占84.8%，IHC3+占82.9%，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定者2 例，中期研究顯示其CR 達11%，ORR 為74.4%，DCR 為96.2%，客觀緩解率提高了22.7%，且兩組3～5 級不良事件發(fā)生率相似，帕博利珠單抗組為57.1%，安慰劑組57.4%，其總生存期有待進一步隨訪。根據此結果美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療用于HER-2 陽性晚期胃癌一線治療。本研究中PD-1 單抗聯合治療組PDL1 陽性占45.8%，IHC3+占60.4%，無微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定者，結果顯示CR 為2.1%，ORR 為41.7%，DCR為87.5%，mPFS 為9.2 個月，1年PFS 率為22.9%，此結果與臨床試驗結果相比較差，可能與本研究中樣本量較少、PD-L1 陽性率、IHC3+占比、PD-1 單抗選擇及化療方案未能完全統(tǒng)一有關，但真實反映目前國內臨床診療過程中臨床醫(yī)師和患者共同選擇治療的結果。

針對曲妥珠單抗治療HER-2 陽性胃癌進展后一系列相關研究截至目前未達終點，可能與HER-2 蛋白在胃癌中表達異質性較強有關，其他靶點FGFR、MSI-H、MET 擴增、NTRK 及CLDN18.2 尚在臨床研究中。一項Ⅰb2 期研究的[10]Margetuximab 聯合帕博利珠單抗治療既往接受過曲妥珠單抗的晚期胃癌HER-2 表達高低分析顯示，IHC3+與IHC2+（ISH 陽性）中位ORR 分別為24.0%和0，DCR 分別為62.0%和24.0%。在GATSBY[11]和TyTAN[12]研究同樣觀察到HER-2 高表達臨床數據療效優(yōu)于低表達者。本研究組IHC3+和IHC2+（ISH 陽性）表達中DCR 分別為89.7%和79.8%，mPFS 分別為11.6 個月和7.8 個月（P=0.051），同樣提示HER-2 高表達者免疫治療獲益明顯。此外，本研究組和對照組在IHC3+mPFS 分別為11.6 個月和6.8 個月（P=0.012），顯示PD-1 單抗聯合曲妥珠單抗標準治療獲益更明顯。上述相關研究提示，HER-2 表達IHC3+者免疫聯合治療數據較IHC2+（ISH 陽性）表達者療效更好，但相關研究總體樣本量較少，尚需進一步擴大樣本量探究。

晚期胃癌免疫治療標志物選擇中檢測PD-L1 高表達、MSI-H 表達、EB 病毒感染、IHC3+、CLAUDIN18.2 表達或TMB 高負荷胃癌人群可能從免疫聯合曲妥珠單抗治療中獲益更高。在HER-2 陽性乳腺癌中獲得成功小分子藥物拉帕替尼、大分子藥物帕妥珠單抗及ADC 藥物T-DM1 在胃癌研究中均遭遇失敗，導致HER-2 陽性胃癌后線藥物治療選擇有限。HER-2 陽性胃癌原發(fā)或轉移部位中HER-2 表達的異質性是抗HER-2 治療失敗的一個關鍵原因，在抗HER-2治療期間HER-2 過表達的喪失是導致抗HER-2 治療失敗的另一個原因，研究顯示曲妥珠單抗耐藥可能與HER-2 結構的改變、HER-2 下游信號效應器的失調（PIK3CA 突變或PTEN 失活）及HER-2 與其他膜受體之間相互作用相關，其中PI3K/AKT 信號通路是HER-2 的主要下游信號通路之一[13-14]。RC48-ADC 研究[15]顯示mPFS 為4.1 個月，中位總生存期為7.6 個月，其中IHC3+和IHC2+中ORR 分別為26.6%和23.0%，觀察到無論HER-2 表達高低均可從RC48-ADC 治療中獲益，因此維迪西妥單抗獲批對至少接受過兩種系統(tǒng)性治療HER-2陽性晚期胃癌患者進行治療。DS-8 201 研究[16]中，T-DXd 組和化療組mPFS 分別為5.6 個月和3.5 個月，中位總生存期分別為12.5個月和8.4 個月，其中IHC3+和IHC2+中ORR 分別為58.0% 和29.0%，此研究為HER-2 陽性晚期胃癌二線治療提供新型藥物。未來可將這些藥物進一步推進二線甚至一線進行探索，希望能為HER-2 陽性晚期胃癌患者提供更精準的全程管理治療。

綜上所述，免疫聯合治療在一線HER-2 陽性晚期胃癌中觀察到良好療效，但未來仍有許多問題需要解決，包括免疫治療與曲妥珠單抗標準治療劑量強度及治療順序問題、免疫聯合治療適宜人群、HER-2 高低表達時藥物選擇、一線耐藥后線治療選擇等。本研究為小樣本回顧性研究，可能存在一定選擇性偏倚，研究組中位生存期尚未達到，尚需繼續(xù)隨訪，研究中相關結果仍需大樣本數據驗證，期待大型臨床數據研究為HER-2 陽性晚期胃癌免疫治療進一步提供有力證據。