首薈通便膠囊治療功能性便秘的研究進展

龔立平，郭 欣，黃娜娜，黃志艷，李建超1, ，吳愷懌，張貴民*，孫 蓉, 5*

首薈通便膠囊治療功能性便秘的研究進展

龔立平1, 2, 3，郭 欣4，黃娜娜3，黃志艷2，李建超1, 3，吳愷懌4，張貴民2*，孫 蓉3, 5*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355 2. 魯南制藥集團股份有限公司 中藥制藥共性技術(shù)國家重點實驗室，山東 臨沂 276006 3. 山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟南 250033 4. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 5. 山東大學(xué) 高等醫(yī)學(xué)研究院，山東 濟南 250012

功能性便秘是臨床上常見的、多發(fā)病性消化系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響人類身心健康。目前化學(xué)藥治療短期療效較好，但是遠期療效欠佳，且常存在不良反應(yīng)大、停藥后易復(fù)發(fā)、長期服用產(chǎn)生依賴性等問題。功能性便秘病機為癥多責(zé)之于臟腑氣血陰陽不足，證屬本虛標(biāo)實。首薈通便膠囊根據(jù)此病機立意，養(yǎng)陰益氣，補瀉兼施，治療功能性便秘效果顯著。基于近年來首薈通便膠囊的研究進展，對首薈通便膠囊治療功能性便秘的作用機制和臨床療效進行歸納總結(jié)，為臨床合理應(yīng)用首薈通便膠囊治療功能性便秘提供理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，同時也為今后研究首薈通便膠囊治療功能性便秘的作用機制提供方向。

首薈通便膠囊；功能性便秘；作用機制；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；臨床療效

功能性便秘是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為大便干結(jié)、排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感，其發(fā)生多由結(jié)直腸和肛門的功能異常所引起[1]。根據(jù)病理生理機制，功能性便秘主要分為慢傳輸型、排便障礙型、混合型、正常傳輸型[2-4]。功能性便秘的診斷，主要基于患者的臨床癥狀，目前采用羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，并需要排除腸道及全身器質(zhì)性病變、藥物及其他原因?qū)е碌谋忝豙1,5-6]。我國多地區(qū)大樣本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，功能性便秘的患病率為6%[7]，且隨年齡的增長而升高，60歲及以上老年人群功能性便秘的患病率為15%～20%[8]。功能性便秘患者排便困難引起腹痛、腹脹、食欲不振、情緒失常等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，病情嚴(yán)重者?？梢鸺毙阅c梗阻、腸穿孔，誘發(fā)一系列的心腦血管疾病等，危及生命[9-10]。其發(fā)病機制目前認為主要與胃腸道Cajal間質(zhì)細胞（interstitialcellsofcajal，ICC）、神經(jīng)病變、平滑肌病變、黏膜分泌異常、菌群失調(diào)及胃腸激素異常等有關(guān)[11-12]。具體機制見圖1。

功能性便秘的治療尤為重要，中西醫(yī)治療各有所長，目前藥物治療是功能性便秘的主要手段，臨床上常用藥物有促胃腸動力藥、瀉劑、促分泌藥物及微生態(tài)制劑等[9,13-14]。西醫(yī)治療，短期療效較好，但是遠期療效欠佳，且常存在不良反應(yīng)大、停藥后易復(fù)發(fā)、長期服用具有依賴性等問題；化學(xué)藥一般單用效果不佳，多聯(lián)合用藥，但是聯(lián)合用藥目前尚無固定模式，多依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，具有一定的主觀性[15]。中醫(yī)治療，強調(diào)整體觀念與辨證論治，不僅療效顯著，而且基本沒有藥物依賴性[16-17]。中醫(yī)的傳統(tǒng)理念中，功能性便秘屬于“便秘”“后不利”“大便難”“脾約”“陽結(jié)”“陰結(jié)”等范疇，多因虛致秘[18-21]。便秘之癥首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其稱便秘為“后不利”“大便難”。漢代張仲景所著《傷寒雜病論》稱便秘為“脾約”?！毒霸廊珪っ亟Y(jié)篇》將便秘分為“陽結(jié)”“陰結(jié)”。而“便秘”一名首見于清代沈金鏊所著《雜病源流犀燭》，并沿用至今。便秘病機為癥多責(zé)之于臟腑氣血陰陽之不足，證屬本虛標(biāo)實，病位在于大腸，與肝、脾及腎密切相關(guān)[22-23]，因而治療當(dāng)以益氣養(yǎng)血、滋陰、潤腸通便為主[24-25]。

首薈通便膠囊根據(jù)此病機立意，由何首烏、蘆薈、決明子、阿膠、枸杞、人參、白術(shù)、枳實組方而成，采用養(yǎng)陰益氣、補瀉兼施的方式治療功能性便秘[26-28]。人參和蘆薈為君藥，以大補元氣、清肝熱、益氣生津；何首烏和阿膠為臣藥，以滋陰潤燥、養(yǎng)血潤腸；佐以決明子、枸杞子、白術(shù)和枳實瀉熱行滯通便、補氣滋陰潤腸；以枳實破氣消積，引經(jīng)入藥。首薈通便膠囊的優(yōu)勢在于養(yǎng)陰益氣、補瀉兼施、標(biāo)本兼顧，從而達到瀉濁通便的治療效果。

圖1 功能性便秘發(fā)病機制

1 基礎(chǔ)研究

首薈通便膠囊改善功能性便秘的作用在多項動物實驗中得以證實。李冰冰等[27]采用ig復(fù)方地芬諾酯的方法構(gòu)建大鼠慢傳輸型功能性便秘模型，實驗動物分為6組：正常組、模型組、芪蓉潤腸口服液組及首薈通便膠囊低、中、高劑量組，每組10只，雌雄各半，觀察首薈通便膠囊對傳輸型便秘大鼠首次黑便排出時間、12 h排便顆粒數(shù)、小腸碳墨推進率的影響。結(jié)果顯示，首薈通便膠囊中、高劑量組可明顯縮短大鼠首次排便時間，顯著增加12 h排便顆粒數(shù)及小腸碳墨推進率；首薈通便膠囊中、高劑量組的大鼠結(jié)腸黏膜黏液細胞數(shù)明顯增多。以上表明，首薈通便膠囊通過提高腸道動力、增加結(jié)腸黏液分泌，顯著改善慢傳輸型功能性便秘的癥狀。鄭舒澤等[28]ig ICR小鼠鹽酸洛哌丁胺，誘導(dǎo)慢傳輸型功能性便秘小鼠模型，實驗分為5組：空白組，模型組，首薈通便膠囊提取物高、中、低劑量組，每組10只小鼠。給藥14 d，記錄首次排便時間，測量6 h排便粒數(shù)、糞便濕重和干重、糞便含水量、黑便數(shù)量。結(jié)果顯示，首薈通便膠囊能夠明顯縮短首粒黑便排出時間，顯著提高腸道推進率，增加排便粒數(shù)、糞便濕質(zhì)量及干質(zhì)量，從而改善鹽酸洛哌丁胺誘導(dǎo)的慢傳輸型ICR小鼠便秘癥狀。以上研究表明，首薈通便膠囊治療動物功能性便秘療效顯著。

首薈通便膠囊治療功能性便秘有很好的療效，從目前研究來看，其作用機制主要涉及促進腸動力、促進腸液分泌、改善ICC能量代謝并促進其增殖、調(diào)節(jié)胃腸激素水平4個方面（圖2）。

MTL-胃動素 SP-P物質(zhì) NO-一氧化氮

1.1 促進腸動力

腸道動力是一個較為廣義的術(shù)語，包括腸腸道肌肉收縮、腸壁張力運動、腸腔順應(yīng)性等[29]，腸道動力主要由神經(jīng)-體液系統(tǒng)所調(diào)控[30]。腸動力障礙一直被認為是導(dǎo)致功能性便秘的重要原因[29,31-32]。臨床及基礎(chǔ)研究均證實，首薈通便膠囊對結(jié)直腸動力具有明顯促進作用。在基礎(chǔ)實驗方面，李冰冰等[27]發(fā)現(xiàn)首薈通便膠囊中、高劑量均可明顯縮短復(fù)方地芬諾酯誘導(dǎo)的慢傳輸型功能性便秘大鼠的首次排便時間，顯著增加12 h排便顆粒數(shù)及小腸碳墨推進率，表明首薈通便膠囊可以通過促進腸道動力，改善功能性便秘的癥狀。鄭舒澤等[28]研究發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊通過促進腸運動，顯著縮短鹽酸洛哌丁胺誘導(dǎo)的慢傳輸型功能性便秘小鼠的首粒黑便排出時間，明顯提高腸道推進率，增加排便濕質(zhì)量、干質(zhì)量及排便粒數(shù)，改善便秘癥狀。

1.2 促進腸液分泌

氯離子通道不僅運輸氯離子，而且參與液體轉(zhuǎn)運，在腸道分泌方面起著重要作用[33]。功能性便秘患者糞質(zhì)干硬，排便次數(shù)少，其發(fā)生可能與氯離子通道開放異常導(dǎo)致腸道內(nèi)液體運輸、分泌功能障礙有關(guān)[34-35]。李冰冰等[27]采用復(fù)方地芬諾酯并限水誘導(dǎo)大鼠慢傳輸型便秘模型，發(fā)現(xiàn)與模型組相比首薈通便膠囊中、高劑量組結(jié)腸黏液層厚度明顯增加，黏膜層杯狀細胞排列更為整齊，結(jié)腸黏膜黏液細胞數(shù)顯著增多，黏液含量明顯增加。鄭舒澤等[28]研究發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊可以明顯增加傳輸型功能性便秘排便粒數(shù)、糞便濕質(zhì)量及干質(zhì)量，同時可以顯著改善結(jié)腸黏膜層及固有層杯狀細胞減少、缺失的情況。以上表明首薈通便膠囊有效改善便秘癥狀的機制可能與增加結(jié)腸黏液的分泌有關(guān)。

1.3 改善ICC能量代謝并促進其增殖

ICC廣泛分布于胃腸道自主神經(jīng)纖維末梢與胃腸道平滑肌之間，是胃腸道運動的起搏細胞，通過產(chǎn)生節(jié)律性的電慢波活動，參與調(diào)節(jié)胃腸道運動[36-37]。研究證實ICC數(shù)量減少、細胞活性降低、超微結(jié)構(gòu)異常等是功能性便秘發(fā)病的重要原因[38-40]。c-Kit蛋白是ICC的特異性標(biāo)志物，其含量可作為ICC的定量指標(biāo)；干細胞因子（stem cell factor，SCF）是c-Kit蛋白的配體，對于ICC的增殖具有重要作用。鄭舒澤等[28]以鹽酸洛哌丁胺誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生慢傳輸型功能性便秘模型，免疫組化分析及蛋白免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)，模型組腸道組織中的c-Kit和SCF陽性細胞數(shù)量較正常組顯著減少，首薈通便膠囊治療組與模型組相比，c-Kit和SCF陽性細胞數(shù)量顯著增加，這說明首薈通便膠囊可能通過c-Kit/SCF信號通路促進ICC增殖，進而改善腸道平滑肌收縮、緩解便秘癥狀。此外，首薈通便膠囊中、高劑量組小鼠腸道組織的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶及異檸檬酸脫氫酶含量較模型組顯著增加。研究表明，首薈通便膠囊可能提高腸道細胞中ATP合成酶及線粒體異檸檬酸脫氫酶活性，上調(diào)SCF/c-Kit信號通路，促進ICC增殖，增強腸道神經(jīng)信息傳遞，從而改善腸道動力。張曉雯等[41]以胃腸道間質(zhì)細胞GIST-882為研究對象，通過檢測細胞存活率、細胞形態(tài)學(xué)，觀察細胞增殖能力；通過檢測線粒體形態(tài)學(xué)、線粒體膜電位、ATP水平及異檸檬酸脫氫酶活性，SCF/c-Kit及細胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）/細胞周期蛋白A（cyclin A）信號通路相關(guān)蛋白的表達，分析首薈通便膠囊調(diào)節(jié)胃腸道間質(zhì)細胞能量代謝的潛在分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊能夠顯著促進胃腸道間質(zhì)細胞GIST-882增殖；維持線粒體結(jié)構(gòu)完整性，升高線粒體膜電位；上調(diào)異檸檬酸脫氫酶的活性，升高細胞中ATP含量，促進SCF/c-Kit及CDK2/cyclin A信號通路相關(guān)蛋白的表達。以上表明，首薈通便膠囊可能通過上調(diào)線粒體異檸檬酸脫氫酶活性加速ATP的合成，從而激活SCF/c-Kit以及CDK2/cyclin A信號通路，增強胃腸道間質(zhì)細胞能量代謝并促進其增殖。

1.4 調(diào)節(jié)胃腸激素

胃腸激素是由胃腸道內(nèi)分泌細胞及神經(jīng)細胞釋放的多種小分子活性多肽，與胃腸運動功能密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)胃腸運動中起著重要作用，其中MTL、SP、5-羥色胺等與胃腸排空有關(guān)[42-44]。MTL是調(diào)節(jié)胃腸運動的主要激素，主要在消化間期通過促使Ca2+內(nèi)流，增加胃腸道的蠕動和排空動力；SP廣泛存在于腸肌間神經(jīng)叢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有迅速收縮平滑肌的作用；人體約95%的5-羥色胺由胃腸道腸嗜鉻細胞及腸神經(jīng)元合成，5-羥色胺信號系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致胃腸道動力、感覺及分泌功能異常[45-47]。3項臨床研究[48-50]表明首薈通便膠囊可通過調(diào)節(jié)胃腸激素，促進胃腸運動，改善功能性便秘患者排便困難等臨床癥狀。首薈通便膠囊調(diào)節(jié)胃腸激素的基礎(chǔ)研究有待進一步完善。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

為確定首薈通便膠囊發(fā)揮臨床療效的直接作用蛋白靶點、探索靶點相關(guān)的藥理學(xué)信號通路、揭示首薈通便膠囊潤腸通便的機制，郭強等[51]首先制備鍵合首薈通便膠囊總提取物微球，然后從大鼠腸道組織蛋白裂解液中捕獲直接作用的靶點蛋白，通過高分辨質(zhì)譜進行篩選、鑒定，最后使用Cytoscape軟件進行通路富集分析。研究發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊有138個潛在作用靶點蛋白；上述靶蛋白主要與以下8條信號通路相關(guān)：三羧酸循環(huán)，嘧啶代謝，硫代謝，脂肪酸降解，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，精氨酸和脯氨酸代謝，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸降解，β-丙氨酸代謝。研究表明，首薈通便膠囊主要通過作用于三羧酸循環(huán)、嘧啶代謝、硫代謝等信號通路的138個靶點蛋白，發(fā)揮促進腸道運動，改善腸道屏障功能、水分泌，調(diào)節(jié)腸道菌群等作用，從而發(fā)揮潤腸通便的治療效果。此外，孫成宏等[52]采用ig復(fù)方地芬諾酯的方法建立慢傳輸型便秘小鼠模型，實驗分為正常組、模型組、首薈通便膠囊組，通過超高效液相色譜-四極桿/靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測各組動物結(jié)腸組織代謝物，分析探索可能的代謝通路。代謝組學(xué)研究顯示，模型組結(jié)腸中17個代謝物如左旋尿嘧啶、-甲酰基鳥氨酸、-苯丙氨酸等的含量，與正常組相比有顯著差異；與模型組相比，首薈通便膠囊組的上述代謝差異物有向正常水平回調(diào)的趨勢。此研究表明，首薈通便膠囊治療慢性傳輸型功能性便秘可能與調(diào)節(jié)苯丙氨酸、精氨酸和脯氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸、酪氨酸、丙酮酸、嘧啶及半乳糖代謝，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸、精氨酸生物合成，糖酵解和三羧酸循環(huán)等代謝通路有關(guān)。

首薈通便膠囊作為中藥復(fù)方，具有多成分、多靶點、多途徑調(diào)控疾病的特點，梁紅寶等[53]通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺和中藥分子機制的生物信息學(xué)分析工具，獲取首薈通便膠囊中各位藥材的化學(xué)成分及作用靶點；利用GeneCards、PharmGkb等數(shù)據(jù)庫尋找便秘相關(guān)靶點，取藥物靶點與疾病靶點交集，獲得首薈通便膠囊治療便秘的潛在作用靶點；使用STRING平臺構(gòu)建潛在靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，然后進行富集分析并預(yù)測相關(guān)作用機制；應(yīng)用Cytoscape軟件構(gòu)建“藥材-化學(xué)成分-藥物靶點”網(wǎng)絡(luò)，并對PPI網(wǎng)絡(luò)進行網(wǎng)絡(luò)拓撲分析。利用分子對接的方法來驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析首薈通便膠囊治療便秘效果的準(zhǔn)確性。PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示首薈通便膠囊中有槲皮素、豆甾醇、蘆薈大黃素等92個活性化合物，其治療便秘的潛在作用靶點主要包括蛋白激酶B1、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、細胞腫瘤抗原p53、轉(zhuǎn)錄因子AP-1等。富集分析得到157種信號通路，主要涉及與腫瘤相關(guān)的通路、與炎癥和免疫相關(guān)的通路、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）信號通路以及與內(nèi)分泌代謝相關(guān)的通路。分子對接顯示，首薈通便膠囊中度值排名前3位的活性成分是槲皮素、白藜蘆醇和賴氨酸，且這3種活性成分對接的關(guān)鍵靶點蛋白的結(jié)晶復(fù)合物構(gòu)象合理。結(jié)果表明，首薈通便膠囊可能通過增加糞便含水量，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子-κB的激活、轉(zhuǎn)移，降低促炎因子［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6］、趨化因子（IL-8）、黏液素等的表達，調(diào)節(jié)激素分泌，恢復(fù)機體代謝水平，從而發(fā)揮治療便秘的作用。上述研究初步驗證了基于炎性、激素、腫瘤相關(guān)信號通路的作用機制。

3 臨床研究

大量臨床研究表明，首薈通便膠囊在治療功能性便秘方面有獨特的功效，治療有效率明顯高于對照組，排便困難程度、自主排便頻率、腹痛腹脹改善明顯優(yōu)于對照組，見表1。

3.1 單用首薈通便膠囊

路越等[25]根據(jù)年齡將2396例功能性便秘患者分為3組：18～40歲組（＝683）、41～60歲組（＝1018）及61歲以上組（＝695），觀察患者服用首薈通便膠囊后的療效、治療前后腸功能Wexner評分的變化及安全性的評價。研究發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊能顯著改善功能性便秘患者的排便次數(shù)、排便困難程度以及排便時間；應(yīng)用首薈通便膠囊14 d的臨床療效明顯優(yōu)于應(yīng)用7 d；首薈通便膠囊對年齡較小的功能性便秘患者臨床表現(xiàn)的改善效果更加顯著；服用首薈通便膠囊后各組患者均未見明顯不良反應(yīng)。研究表明，首薈通便膠囊對不同年齡段功能性便秘患者均有良好的療效，且對年輕患者的效果更加顯著。

許晨等[54]選取120例老年功能性便秘（虛秘證）患者，分為對照組（＝60）和治療組（＝60），分別給予乳果糖口服液和首薈通便膠囊治療，觀察2組的臨床療效、臨床癥狀評分和遠期療效，結(jié)果顯示首薈通便膠囊組的總有效率明顯高于乳果糖組，且治療組的癥狀積分和Wexner評分均顯著低于對照組，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低且無統(tǒng)計學(xué)差異，停藥4周后治療組復(fù)發(fā)率（11.67%）明顯低于對照組復(fù)發(fā)率（30.0%），結(jié)果表明，首薈通便膠囊對老年功能性便秘虛秘證患者的治療效果顯著，而且遠期效果更佳。

3.2 首薈通便膠囊聯(lián)合滲透性瀉藥

周佳寶等[24]以98例老年功能性便秘患者為觀察對象，對照組（＝49）服用乳果糖口服液，觀察組（＝49）在對照組的基礎(chǔ)上加服首薈通便膠囊，均連續(xù)治療4周，依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》判斷療效，對自主排便頻率、排便困難程度及腹痛、腹脹等進行評分，并統(tǒng)計患者停藥后復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示加服首薈通便膠囊的觀察組總有效率（91.8%）明顯高于對照組（75.5%），觀察組患者自主排便頻率、排便困難程度、腹痛腹脹的改善明顯優(yōu)于對照組，停藥后4周的復(fù)發(fā)率觀察組（2.0%）明顯低于對照組（8.2%），以上表明首薈通便膠囊可以有效地提高功能性便秘的治療效果、降低復(fù)發(fā)率。劉守才等[49]選取78例老年功能性便秘患者，分為觀察組（＝39，乳果糖口服溶液聯(lián)合首薈通便膠囊）和對照組（＝39，乳果糖口服溶液），觀察臨床療效、臨床癥狀評分以及肛腸動力學(xué)指標(biāo)。研究顯示，觀察組患者治療后總有效率（94.87%）顯著高于對照組（79.49%）；治療后，2組的自主排便頻率、排便困難程度評分，直腸壓、肛門外括約肌壓、肛門內(nèi)括約肌壓水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組。研究表明，首薈通便膠囊可以有效改善肛腸動力學(xué)狀態(tài)，緩解患者的排便困難，促進自主排便。

表1 首薈通便膠囊治療功能性便秘的臨床研究

Table 1 Clinical study of Shouhui Tongbian Capsuleon in treatment of functional constipation

給藥對照組治療組時間/周總有效率/%(對照/治療)檢測指標(biāo)及療效文獻 n/例干預(yù)措施n/例干預(yù)措施 單用 2396首薈通便膠囊，0.35 g·次?1，3次·d?1287.52顯著改善功能性便秘患者的排便次數(shù)、排便困難程度以及排便時間；應(yīng)用14 d的臨床療效明顯優(yōu)于應(yīng)用7 d；對年齡較小的功能性便秘患者臨床表現(xiàn)的改善效果更加顯著25 60乳果糖口服液，15 mL·次?1，2次·d?160首薈通便膠囊，0.35 g·次?1，3次·d?11個月80.00/93.33治療組總有效率明顯高于對照組；治療組的癥狀積分和Wexner評分均顯著低于對照組；停藥后4周治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組54 聯(lián)合滲透性瀉藥49乳果糖口服液，15 mL·次?1，2次·d?149在對照組基礎(chǔ)上＋首薈通便膠囊，0.70 g·次?1，3次·d?1475.50/91.80治療組總有效率顯著高于對照組；治療組對排便困難程度、自主排便頻率等的改善明顯優(yōu)于對照組；治療組停藥后4周的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組24 39乳果糖口服液，15 mL·次?1，2次·d?139在對照組基礎(chǔ)上＋首薈通便膠囊，0.70 g·次?1，3次·d?1279.49/94.87治療組總有效率顯著高于對照組；治療后，2組排便困難程度及自主排便頻率評分，直腸壓、肛門外括約肌壓均明顯降低，且治療組較降低程度對照組更為顯著49 聯(lián)合促胃腸動力藥63莫沙必利，5 mg·次?1，3次·d?164在對照組基礎(chǔ)上＋首薈通便膠囊，0.70 g·次?1，3次·d?1477.78/90.63治療組總有效率明顯高于對照組；治療后2組的排便困難、糞便性狀等評分均較治療前下降，且治療組下降程度較對照組更為顯著；治療后2組的心理功能、軀體功能等評分均較治療前升高，且治療組升高程度明顯高于對照組48 聯(lián)合益生菌61雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，2?！ご?1，3次·d?161在對照組基礎(chǔ)上＋首薈通便膠囊，0.70 g·次?1，3次·d?1480.33/95.08治療組總有效率顯著高于對照組；治療組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組；治療組中醫(yī)證候積分、排便困難評分顯著低于對照組，布里斯托評分顯著高于對照組；治療組肛管靜息壓、肛管收縮壓顯著高于對照組，最大耐受容量明顯低于對照組55

3.3 首薈通便膠囊聯(lián)合促胃腸動力藥

周愛巖等[48]選取功能性便秘患者127例，對照組（＝63）給予莫沙必利，研究組（＝64）給予首薈通便膠囊聯(lián)合莫沙必利，觀察2組的療效、癥狀評分、生活質(zhì)量，記錄2組治療過程中的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，治療4周后，研究組的總有效率（90.63%）明顯高于對照組（77.78%）；治療后，2組的排便困難、排便間隔、糞便性狀等評分均較治療前下降，且研究組顯著低于對照組；2組的心理功能、軀體功能、物質(zhì)生活狀態(tài)等評分均較治療前升高，且研究組上述評分明顯高于對照組；2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。以上結(jié)果表明，在莫沙必利基礎(chǔ)上應(yīng)用首薈通便膠囊，可以顯著減輕功能性便秘患者的臨床癥狀和體征，從而促進生活質(zhì)量改善。此外，4周后2組患者血清SP、MTL濃度均高于治療前，且研究組升高水平顯著高于對照組；2組治療后血清NO水平比治療前降低，且研究組降低幅度明顯高于對照組。NO和血管活性腸肽等主要由腸抑制性運動神經(jīng)元釋放，發(fā)揮抑制肌肉收縮的作用，NO水平降低減輕了其對胃腸收縮的抑制，有助于胃腸排空。

袁波等[50]研究發(fā)現(xiàn)首薈通便膠囊能夠升高MTL、SP水平，選取150例老年功能性便秘患者分為對照組和實驗組，首薈通便膠囊治療2周后2組血清MTL、SP濃度均升高，且實驗組升高幅度明顯高于對照組。然而，劉守才等[49]發(fā)現(xiàn)首薈通便膠囊治療2周后觀察組血清MTL水平較治療前降低，且觀察組低于對照組；血清SP水平較治療前升高，且觀察組高于對照組。

MTL主要通過升高細胞內(nèi)鈣離子濃度，促進胃腸蠕動，研究發(fā)現(xiàn)首薈通便膠囊可以顯著提升MTL的水平，然而劉守才等[49]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用首薈通便膠囊后MTL水平降低，綜合分析研究人群的樣本量、年齡、性別、首薈通便膠囊的應(yīng)用劑量和時間、采血方式、MTL的測量方法，推測檢測方法/檢測試劑盒的差別可能是導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因。

3.4 首薈通便膠囊聯(lián)合益生菌

譚麗杰等[55]選取183例老年功能性便秘患者為研究對象，所有的患者均接受常規(guī)綜合治療，對照組1（＝61）在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，對照組2（＝61）加服首薈通便膠囊，研究組（＝61）采用首薈通便膠囊聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，觀察首薈通便膠囊聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療氣陰兩虛型老年功能性便秘4周后的效果。研究發(fā)現(xiàn)，治療后，研究組總有效率明顯高于對照組1和對照組2；研究組中醫(yī)證候積分、排便困難評分明顯低于對照組1和對照組2，布里斯托評分及血清胃動素、胃泌素、SP水平均顯著高于對照組1和對照組2；研究組肛管靜息壓、肛管收縮壓顯著高于對照組1和對照組2，最大耐受容量明顯低于對照組1和對照組2；研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組1和對照組2；3組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果表明，首薈通便膠囊聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療氣陰兩虛型老年功能性便秘效果顯著，患者便秘癥狀明顯減輕，胃腸激素水平有效調(diào)節(jié)，肛門直腸動力學(xué)顯著改善，且不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低。

4 結(jié)語

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加快，功能性便秘的患病率逐年上升，越來越成為臨床常見病及多發(fā)病。功能性便秘患者排便困難引起腹痛、腹脹、焦慮、抑郁等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，病情嚴(yán)重者?？梢鸺毙阅c梗阻、腸穿孔，心腦血管疾病等。西醫(yī)治療，短期療效較好，但是遠期療效欠佳，且常存在不良反應(yīng)大、停藥后易復(fù)發(fā)、藥物依賴性等問題。

中醫(yī)認為，便秘屬津虛血少癥，燥熱內(nèi)蘊、津液虧虛導(dǎo)致腸道失潤，病癥多責(zé)之于臟腑氣血陰陽之不足，證屬本虛標(biāo)實，因而治療當(dāng)以補益氣血、滋養(yǎng)陰液、泄?jié)嵬ū銥橹?。首薈通便膠囊依據(jù)此病機立意，養(yǎng)陰益氣，補瀉兼施。多項臨床研究及基礎(chǔ)研究表明，首薈通便膠囊在治療功能性便秘方面效果顯著。首薈通便膠囊不論是單用還是與其他常規(guī)治療便秘的藥物聯(lián)合應(yīng)用，不論是臨床應(yīng)用還是用于動物實驗，在治療功能性便秘方面，均取得了良好的效果。臨床應(yīng)用方面，單獨應(yīng)用首薈通便膠囊對不同年齡段功能性便秘患者均有良好的療效，且對年輕患者的效果更加顯著；首薈通便膠囊分別與乳果糖口服液、莫沙必利、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)用的臨床研究表明，加用首薈通便膠囊組的治療有效率明顯高于對照組，排便困難程度、自主排便頻率、腹痛腹脹的改善明顯優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率顯著降低。動物實驗方面，首薈通便膠囊能夠明顯縮短大鼠和小鼠首次排便時間，顯著提高腸道推進率，顯著增加排便粒數(shù)、糞便濕重及干重。綜上所述，首薈通便膠囊可有效改善功能性便秘的癥狀，且安全性高，是臨床上較為理想的治療功能性便秘的藥物。

目前，首薈通便膠囊治療功能性便秘的作用機制主要涉及以下4個方面。促進腸動力方面，應(yīng)用首薈通便膠囊后，功能性便秘患者的肛管靜息壓、肛管收縮壓顯著升高，最大耐受容量明顯降低；功能性便秘模型大鼠及小鼠的首粒黑便排出時間及結(jié)腸排空時間明顯縮短，腸道推進率顯著升高，說明首薈通便膠囊可通過促進腸運動改善便秘癥狀。促進腸液分泌方面，首薈通便膠囊使功能性便秘模型大鼠及小鼠結(jié)腸黏液含量、結(jié)腸黏膜黏液細胞數(shù)及糞便濕質(zhì)量明顯增加，結(jié)腸杯狀細胞缺失的情況顯著改善，從而增加糞便的含水量，利于排便。改善ICC能量代謝并促進其增殖方面，首薈通便膠囊通過增強線粒體異檸檬酸脫氫酶活性加速ATP的合成，從而激活SCF/c-Kit以及CDK2/cyclinA信號通路，增強ICC能量代謝并促進其增殖，改善腸道蠕動慢波的啟動，從源頭改善腸道起搏、收縮。調(diào)節(jié)胃腸激素方面，首薈通便膠囊通過升高胃動素、SP等胃腸激素的水平，促進腸道運動，改善便秘癥狀。上述對首薈通便膠囊治療功能性便秘相關(guān)研究機制的總結(jié)分析，為臨床更加合理應(yīng)用首薈通便膠囊治療功能性便秘提供了理論依據(jù)。

此外，首薈通便膠囊能否通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、精神心理狀態(tài)等方面發(fā)揮治療功能性便秘的作用仍需要進一步探討，更多方面、更深層次的機制以及藥理毒理還需要進一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Shouhui Tongbian Capsules in treatment of functional constipation

GONG Li-ping1, 2, 3, GUO Xin4, HUANG Na-na3, HUANG Zhi-yan2, LI Jian-chao1, 3, WU Kai-yi4, ZHANG Gui-min2, SUN Rong3, 5

1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology of Chinese Traditional Medicine, Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd., Linyi 276006, China 3. The Second Hospital of Shandong University, Jinan 250033, China 4. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 5. Advanced Medical Research Institute, Shandong University, Jinan 250012, China

Functional constipation is a digestive system disease with a high prevalence commonly encountered in clinical settings, which could seriously affect human physical and mental health. At present, the short-term efficacy of chemical drugs is well, but the long-term efficacy is poor. In addition, chemical drugs often have characteristics such as large side-effects, easy recurrence after drug withdrawal, drug dependence. The pathogenesis of functional constipation is mainly due to the deficiency of, blood,andof zang-fu. The disease pathogenesis is essential empty and out solid. Based on the pathogenesis, Shouhui Tongbian Capsules (首薈通便膠囊) could help supplementingand nourishing, and purgation and tonification in the treatment. Many studies have found that the curative effect of Shouhui Tongbian Capsules for functional constipation were remarkable. Based on research progress in recent years, the latest progress on mechanism and clinical effect of Shouhui Tongbian Capsules in treatment of functional constipation were summarized in this paper, in order to provide theoretical basis and medication guidance for more rational application of Shouhui Tongbian Capsules in treatment of functional constipation. It will also provide a direction for the future research on mechanism of Shouhui Tongbian Capsules in treatment of functional constipation.

Shouhui Tongbian Capsules; functional constipation; mechanism; network pharmacology; clinical effect

R286.5

A

0253 - 2670(2022)18 - 5899 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.18.032

2022-02-18

國家自然科學(xué)基金面上項目（81773997）；山東省重點研發(fā)計劃項目（2017CXGC1301）；濟南市科技計劃項目（202019132）

龔立平（1985—），男，主治醫(yī)師，博士，主要從事中藥藥理與毒理研究。E-mail: gongliping1213@126.com

孫 蓉，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥理與毒理研究。E-mail: sunrong107@163.com

張貴民，男，研究員，主要從事創(chuàng)新藥物研發(fā)研究。E-mail: lunanzhangguimin@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]