貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療對(duì)鉑類藥敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效觀察

劉淑靜 王靈云

（聊城市眼科醫(yī)院婦科，山東 聊城，252000）

卵巢癌在婦科中十分常見(jiàn)，發(fā)病率居宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌后的第3位，且早期大多較為隱匿，確診時(shí)已是晚期，容易發(fā)生腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療后復(fù)發(fā)率較高，病死率極高。目前，卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是腫瘤減瘤手術(shù)和鉑類化療，但卵巢癌耐藥和復(fù)發(fā)問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌是指卵巢癌在初始治療結(jié)束之后的半年或更長(zhǎng)時(shí)間后復(fù)發(fā)，此時(shí)疾病更不易被治愈而且康復(fù)期延長(zhǎng)。臨床治療鉑類藥敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的新型治療方式是將單藥化療與生物療法充分結(jié)合，即針對(duì)所有亞型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的單克隆抗體貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV），不管是單一療法還是紫杉醇化療藥物聯(lián)合治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，對(duì)抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散和生長(zhǎng)都具有良好效果，可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間?；诖?，本研究重點(diǎn)分析采取BEV聯(lián)合紫杉醇治療鉑類藥敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2018年12月～2020年12月聊城市眼科醫(yī)院接診的50例鉑類藥敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，依據(jù)抽簽法分為對(duì)照組與觀察組，各25例。對(duì)照組中，年齡32～73歲，平均年齡（52.51±1.58）歲；病程1～3年，平均病程（2.11±0.53）年；病理類型：漿液性腺癌10例、黏液性腺癌7例、混合型5例、透明細(xì)胞癌3例；臨床分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期14例。觀察組中，年齡33～73歲，平均年齡（53.05±1.59）歲；病程1～4年，平均病程（2.33±0.76）年；病理類型：漿液性腺癌8例、黏液性腺癌10例、混合型2例、透明細(xì)胞癌5例；臨床分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期12例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行比較。患者及其家屬充分了解研究相關(guān)內(nèi)容后，自愿簽署知情同意書(shū)。本研究已獲得聊城市眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷為鉑類藥敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能（performance status， PS）評(píng)分≤2分；⑤經(jīng)對(duì)肝、腎和骨髓功能的檢查未發(fā)現(xiàn)異常；⑥有效生存時(shí)間≥6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)2次或以上抗癌治療，合并其他危重癥疾病（先前含鉑治療過(guò)程中有進(jìn)展）；②罹患其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病；③合并血栓形成相關(guān)疾病或異常出血性疾病等病史；④存在嚴(yán)重高血壓、心血管疾病甚至是腫瘤晚期惡液；⑤對(duì)治療藥物存在禁忌證；⑥處于哺乳期或妊娠期；⑦存在精神障礙或意識(shí)不清；⑧近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)治療。

1.3 方法

藥物選擇貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190040，規(guī)格：100 mg：4 mL）、紫杉醇注射液（生產(chǎn)企業(yè)：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20066640，規(guī)格：30 mg：5 mL）、卡鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：10 mL：50 mg），設(shè)備選擇血液分離器（生產(chǎn)企業(yè)：遼陽(yáng)晟峰制藥機(jī)械有限公司，型號(hào)：GFX105）、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：寧波美康盛德生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：MS-C120）、全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：北京中西華大科技有限公司，型號(hào)：ZX-6020）。

對(duì)照組予以單一紫杉醇注射化療，即僅采取紫杉醇靜脈滴注，注射量為175 mg/m，卡鉑AUC5，第2天連續(xù)靜脈滴注2 d，2次/周，21 d為1個(gè)療程，共計(jì)治療4個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加BEV治療，注射劑量為15 mg/kg，1次/周，共計(jì)4周。用法用量：在化療前1 h靜脈滴注BEV。治療4個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。

治療期間注意觀察患者的生命指標(biāo)變化情況，對(duì)突發(fā)狀況及時(shí)告知醫(yī)生并進(jìn)行救治，保證患者的生命安全。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效觀察。根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)1.1版本進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：所有病灶完全消失，無(wú)其它新病灶出現(xiàn)；部分緩解：病灶明顯減小；疾病穩(wěn)定：病灶最長(zhǎng)直徑之和縮小或增大幅度未達(dá)到PR；疾病進(jìn)展：病灶最大徑之和增強(qiáng)超20%，甚至有新病灶出現(xiàn)。總緩解率=（部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分析血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、人附睪上皮分泌蛋白4（HE4）和糖鏈抗原125 （CA125） ，取患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，隨后-20 ℃保存待檢。使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對(duì)CA125水平進(jìn)行檢測(cè)。③觀察患者治療前后生活自理能力和疼痛狀況，自理能力判定采用 Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分表（KPS）進(jìn)行評(píng)估，KPS＞80分為生活完全可以自理；50～70分表明生活半自理；＜50分則為生活未能自理，得分越高其耐受力越佳，不良反應(yīng)越少，健康狀況越好，存活期越長(zhǎng)。疼痛評(píng)分判定采用視覺(jué)模擬疼痛量表（VAS）評(píng)估，0～10分，0分表示無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛，分值越高表明疼痛越重。④統(tǒng)計(jì)治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)格依照美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（NCI）常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)估BEV聯(lián)合含鉑藥物化療的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、白細(xì)胞減少和周?chē)窠?jīng)病變等。不良反應(yīng)發(fā)生率 =（惡心嘔吐+腹痛腹瀉+白細(xì)胞減少+周?chē)窠?jīng)病變數(shù)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組所測(cè)得的CTC、CA125和HE4指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者KPS和VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者KPS、VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，而VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 4。

3 討論

復(fù)發(fā)卵巢癌主要表現(xiàn)為CA125水平急劇升高。由于大多首次治療的患者均使用過(guò)含鉑類方案化療，再加上患者治療過(guò)程中多并發(fā)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及全身乏力等不良反應(yīng)，身體無(wú)法再承受高強(qiáng)度化療。因此，選擇一項(xiàng)高效、安全的治療方案，對(duì)提升療效、減少?gòu)?fù)發(fā)具有積極意義。

抗VEGF屬于依靠抑制血管內(nèi)合成及外合成途徑實(shí)現(xiàn)阻斷卵巢癌持續(xù)發(fā)展的有效治療方法。選用的鉑類耐藥治療方法中，最常用的方法是采用聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇和拓?fù)涮婵底鳛閱我换熕幬?。采用?lián)合化療藥物治療在增強(qiáng)療效的同時(shí)，還可能增強(qiáng)毒性。

隨著臨床對(duì)卵巢癌發(fā)病機(jī)制和治療認(rèn)識(shí)的不斷深入，分子靶向治療已成為當(dāng)前鉑類藥敏感型卵巢癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。BEV作為一種重組人源化單克隆抗體，其作用原理是通過(guò)阻斷VEGF與受體的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而阻斷腫瘤再生，達(dá)到靶向治療的目的；此外，BEV還可促進(jìn)血管正?；岣呋熕幬镌谀[瘤組織中的輸送，從而發(fā)揮更有效的抗腫瘤作用，被廣泛用于結(jié)直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤。鉑類是最早用于臨床的抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物；卡鉑則是第二代鉑類藥物，作用原理是靜脈注射后經(jīng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用于腫瘤細(xì)胞，通過(guò)水合解離構(gòu)成活性物質(zhì)，靶向遷移，作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。紫杉醇也被稱作紅豆杉醇，主要是由紅豆杉中提取的一種抗腫瘤藥物，可充分促進(jìn)微管蛋白二聚體組合，阻止分化，確保穩(wěn)定微管的效果，能有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中微管網(wǎng)絡(luò)的功能，影響腫瘤細(xì)胞分裂。

研究結(jié)果指出，觀察組緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組中CTC、HE4和CA125水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示血清HE4在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的上升時(shí)間早于CA125，可檢測(cè)復(fù)發(fā)情況，利于判斷預(yù)后，發(fā)現(xiàn)病情；CTC則動(dòng)態(tài)檢測(cè)腫瘤病灶情況。經(jīng)BEV聯(lián)合化療干預(yù)，能夠強(qiáng)化藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞帶來(lái)的殺傷力，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，BEV具有抑制VEGF活性、延緩腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等功效。

治療前，兩組患者KPS、VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的KPS評(píng)分高于對(duì)照組、VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示，BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類化療臨床安全性高，不良反應(yīng)小。這與李麗華等研究結(jié)果相似，其采取BEV+紫杉醇+卡鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，觀察組患者僅有1例惡心嘔吐和腹痛腹瀉，癥狀均不重，經(jīng)對(duì)癥處理后很快緩解。

綜上所述，應(yīng)用BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類化療能夠有效延緩復(fù)發(fā)性卵巢癌患者病情，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平和生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)發(fā)生。