柴芍郁歡湯聯(lián)合開郁針刺法治療更年期抑郁癥的療效

李錦 劉丹妮 儲(chǔ)小騰 龔玉林 夏先鋒

江漢大學(xué)附屬醫(yī)院（武漢市第六醫(yī)院）中醫(yī)科（武漢 430000）

更年期抑郁癥是一種更年期女性常見情感精神障礙，約35%的更年期女性會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，對(duì)常規(guī)心理干預(yù)效果不足時(shí)應(yīng)積極采取藥物治療［1-4］。氟哌噻噸美利曲辛片是目前臨床治療抑郁癥的重要藥物，可有效減輕更年期女性抑郁癥狀［5］。中醫(yī)認(rèn)為更年期女性肝郁氣滯，血虛火盛，更耗癸水，沖任失調(diào)，致使心神失養(yǎng)。疏肝解郁、養(yǎng)血安神為其關(guān)鍵。針刺作為中醫(yī)外治抑郁癥的效果已得到證實(shí)［6-8］。開郁針刺法可調(diào)理全身氣血，解郁安神。柴芍郁歡湯主入心肝腎，靶向明確，已有研究證實(shí)可調(diào)節(jié)絕經(jīng)綜合征小鼠模型神經(jīng)內(nèi)分泌功能，減輕抑郁樣行為［9］，但在更年期抑郁癥患者中的療效鮮有報(bào)道。有研究顯示，miR?155、miR?146a 在抑郁癥患者中呈異常高表達(dá)，可作為抑郁癥的治療效果的重要評(píng)估指標(biāo)［10-11］?；诖?，本研究首次將柴芍郁歡湯與開郁針刺法聯(lián)合用于更年期抑郁癥患者，并從miR?155、miR?146a 表達(dá)變化方面分析其可能的作用機(jī)制，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料本研究符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)審批（pz190521）。選取我院2020年4月至2021年7月更年期抑郁癥患者150例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分三組，各50 例。研究期間對(duì)照組完成研究46 例，因依從性差剔除2 例，自動(dòng)退出2 例；觀察1 組完成研究48 例，因依從性差剔除2 例；觀察2 組完成研究49 例，自動(dòng)退出1 例。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表1。

表1 一般資料Tab.1 General information±s

表1 一般資料Tab.1 General information±s

資料年齡（歲）病程（個(gè)月）HAMA 評(píng)分（分）HAMD 評(píng)分（分）精神疾病家族史［例（%）］對(duì)照組（n=50）49.68±2.10 10.28±3.20 21.13±3.08 23.54±3.12 11（22.00）觀察1 組（n=50）49.20±2.02 10.90±3.05 20.98±2.98 22.90±2.89 9（18.00）觀察2 組（n=50）50.01±2.31 10.57±3.14 20.67±3.13 23.21±3.07 10（20.00）F/χ2值1.800 0.491 0.293 0.559 0.250 P 值0.169 0.613 0.746 0.573 0.883

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）處于圍絕經(jīng)期，年齡45～55歲；（2）符合抑郁癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；（3）HAMD 評(píng)分≥17 分，HAMA≥14 分。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)“郁病”、“絕經(jīng)前后諸證”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)焦慮、抑郁癥等精神疾病史；（3）入組時(shí)三大常規(guī)、心電腦、肝腎功能正常；（4）簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入組半月內(nèi)進(jìn)行抗抑郁治療；（2）腦部疾病或軀體疾病引起的焦慮抑郁癥狀；（3）酒精依賴史；（4）合并癲癇；（5）合并子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥等影響患者精神狀態(tài)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，無(wú)法按計(jì)劃完成本研究；（2）治療期間變更治療方案；（3）中途主動(dòng)退出研究者。

1.6 治療方法對(duì)照組采用氟哌噻噸美利曲辛片（規(guī)格：氟哌噻噸0.5 mg 和美利曲辛10 mg，生產(chǎn)廠家：丹麥靈北制藥有限公司，商品名“黛力新”，進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)：H20130126）治療，早晨、中午各口服1 次，每次1 片。

觀察1 組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用開郁針刺法治療，氟哌噻噸美利曲辛片用法用量同對(duì)照組，開郁針刺方選穴：以神門（雙）、太沖（雙）、三陰交（雙）、印堂、安眠（雙）、四神聰、百會(huì)為基礎(chǔ)穴位，胸悶不舒者加膻中穴，乏力體虛者加足三里穴，脘腹脹滿者加中脘、天樞。取平臥位，采用酒精棉球消毒針刺部位，神門、太沖采用0.25 mm × 40 mm 毫針以平補(bǔ)平瀉法刺之；四神聰、百會(huì)采用0.25 mm ×25 mm 毫針平刺0.5～0.8 寸；三陰交、安眠、中脘、天樞采用0.30 mm × 50 mm 毫針直刺1.0～1.5 寸，行1 min 平補(bǔ)平瀉法；印堂采用0.25 mm × 25 mm毫針斜針淺刺0.5～0.8 寸；膻中穴采用0.25 mm ×25 mm毫針平刺0.3～0.5寸；足三里穴采用0.30 mm× 50 mm 毫針直刺1.0～2.0 寸；均以局部酸脹為度，連接電針儀（型號(hào)：上海華誼醫(yī)用低頻脈沖電針儀，型號(hào)：G6805?2A），印堂、百會(huì)、膻中穴、足三里穴、中脘、天樞一組電針，四神聰兩組電針前后左右對(duì)接，電流強(qiáng)度設(shè)為0.5～1.5 mA，頻率設(shè)置為2 Hz，以患者可耐受為度，通電30 min。每天1 次，1 周治療5 次。

觀察2 組：在應(yīng)用開郁針刺法的基礎(chǔ)上加用柴芍郁歡湯治療，組方：柴胡15 g、生白芍18 g、郁金12 g、合歡花15 g、生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、夜交藤15 g、丹參20 g、蓮子心6 g、刺五加15 g、石菖蒲15 g、旱蓮草12 g、淡竹葉10 g、大棗2 枚。1 劑/d，水煎服，取汁200 mL，早晚分兩次服用。

三組均治療8 周。治療期間講解緩解抑郁情緒的技巧，鼓勵(lì)患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，保持規(guī)律作息。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床觀察指標(biāo)（1）采用HAMA 評(píng)分評(píng)估患者焦慮情緒，共14 項(xiàng)，每項(xiàng)0～4 分，無(wú)癥狀記0 分，輕度記1 分，中等記2 分，重度記3 分，極重記4 分，總分0～56 分，≥14 分表示肯定有焦慮癥狀，得分越高焦慮癥狀越嚴(yán)重。（2）采用HAMD評(píng)分評(píng)估患者抑郁情緒，共17 項(xiàng)，≥17 分表示肯定有抑郁癥狀，得分越高抑郁癥狀越嚴(yán)重。（3）采用更年期臨床癥狀調(diào)查（Kupperman）評(píng)分評(píng)估患者更年期癥狀，包括12 項(xiàng)，分別為潮熱出汗、焦躁、憂郁、失眠、感覺(jué)異常、疲倦乏力、頭暈、頭痛、心悸、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、皮膚蟻行感，總分0～51 分，評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重。（4）采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)估患者睡眠情況，共7 項(xiàng)，各項(xiàng)0～3 分，總分0～21 分，得分越高睡眠障礙越明顯。治療前、治療4 周及8 周各評(píng)估1 次。

1.7.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)治療前、治療4 周及8 周分別取3 mL 空腹外周靜脈血，離心取血清，以化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平，試劑盒均購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，批號(hào)分別為2400415、2400416、2400035；以PCR 法測(cè)定miR?155、miR?146a，試劑盒均購(gòu)自廣州東盛生物科技有限公司，批號(hào)分別為P2011、P2012。以相對(duì)定量法計(jì)算miRNA 相對(duì)量表達(dá)，以2-△△CT法分析其相對(duì)表達(dá)量。

1.7.3 療效治療8 周后評(píng)價(jià)三組療效。

1.7.4 安全性評(píng)價(jià)觀察治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［13］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及HAMA、HAMD 評(píng)分評(píng)估：患者焦慮、抑郁等精神癥狀完全消失，情緒正常，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評(píng)分下降≥75%為治愈；患者焦慮、抑郁等精神癥狀顯著減輕，情緒基本穩(wěn)定，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評(píng)分下降50%～74%為顯效；患者焦慮、抑郁等精神癥狀有所減輕，情緒趨于穩(wěn)定，治療8 周后HAMA 和（或）HAMD 評(píng)分下降25%～49%為有效；患者焦慮、抑郁等精神癥狀、情緒無(wú)變化，HAMA 和（或）HAMD 評(píng)分下降< 25%為無(wú)效。治愈、顯效、有效計(jì)入總有效。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)分析。評(píng)分及miR?195、miR?16 水平為計(jì)量資料以（）描述，經(jīng)單因素方差及SNK?q檢驗(yàn)分析各組間指標(biāo)差異，配對(duì)t樣本檢驗(yàn)組內(nèi)治療前后差異。療效、不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，以例（%）描述，χ2檢驗(yàn)。以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者療效比較對(duì)照組治愈10 例，顯效12 例，有效12 例，無(wú)效12 例。觀察1 組治愈12 例，顯效14 例，有效13 例，無(wú)效9 例。觀察2 組治愈16 例，顯效16 例，有效12 例，無(wú)效5 例。觀察1組治療總有效率81.25%（39/48）與對(duì)照組73.91%（34/46）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.729，P=0.393）；觀察組2 組89.80%（44/49）治療總有效率與觀察1 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.434，P=0.231），但高于對(duì)照組（χ2=4.074，P=0.044）。

2.2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評(píng)分比較治療8 周三組HAMA、HAMD 評(píng)分均較治療前下降，且觀察2 組低于觀察1 組、對(duì)照組，觀察1 組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評(píng)分比較Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

表2 三組患者治療前后HAMA、HAMD 評(píng)分比較Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別例數(shù)觀察2 組觀察1 組對(duì)照組F 值P 值49 48 46 HAMA治療前20.67±3.13 20.98±2.98 21.13±3.08 0.280 0.756治療8 周13.36±2.29*15.01±2.34*17.30±2.54*32.438<0.001 HAMD治療前23.21±3.07 22.90±2.89 23.54±3.12 0.525 0.593治療8 周16.19±2.57*18.20±2.42*20.01±2.65*26.746<0.001

2.3 三組患者治療前后Kupperman、PSQI 評(píng)分比較治療8 周三組Kupperman、PSQI 評(píng)分均較治療前下降，觀察2 組低于觀察1 組、對(duì)照組，觀察1組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

表3 三組患者治療前后Kupperman、PSQI 評(píng)分比較Tab.3 Comparison of Kupperman and PSQI scores in the three groups before and after treatment x±s，分

2.4 三組患者治療前后血清性激素水平比較治療8 周三組血清LH、FSH 均較治療前下降，E2 均較治療前升高（P< 0.05）；治療8 周觀察2 組LH、FSH 低于觀察1 組、對(duì)照組，E2 高于觀察1 組、對(duì)照組，同時(shí)觀察1 組上述指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

表4 三組患者治療前后血清性激素水平比較Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

表4 三組患者治療前后血清性激素水平比較Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別觀察2 組觀察1 組對(duì)照組F 值P 值例數(shù)49 48 46 LH（IU/L）治療前31.83±2.11 30.86±2.05 31.02±2.15 2.963 0.055治療8 周25.11±2.35*27.35±2.27*28.83±2.13*32.910<0.001 FSH（IU/L）治療前49.96±7.11 51.02±6.89 50.67±7.02 0.288 0.750治療8 周33.08±5.31*37.24±5.07*41.40±5.26*30.212<0.001 E2（ng/L）治療前24.40±2.27 24.29±2.30 24.38±2.16 0.033 0.968治療8 周29.15±2.06*27.98±2.01*26.89±2.03*14.673<0.001

2.5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a比較治療8 周三組血清miR?155、miR?146a 均較治療前下降，且觀察2 組低于觀察1 組、對(duì)照組，觀察1 組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

表5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a 比較Tab.5 Comparison of serum miR?155 and miR?146a in the three groups before and after treatment ±s

表5 三組患者治療前后血清miR?155、miR?146a 比較Tab.5 Comparison of serum miR?155 and miR?146a in the three groups before and after treatment ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05

組別觀察2 組觀察1 組對(duì)照組F 值P 值例數(shù)49 48 46 miR?155治療前1.27±0.28 1.24±0.27 1.30±0.30 0.527 0.592治療8 周0.82±0.18*0.90±0.20*1.01±0.22*10.739<0.001 miR?146a治療前3.03±0.50 3.02±0.49 3.05±0.52 0.043 0.958治療8 周2.11±0.35*2.30±0.38*2.49±0.37*64.722<0.001

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)照組出現(xiàn)口干2 例，頭暈1 例，總發(fā)生率為6.52%（3/46）。觀察1 組出現(xiàn)口干1 例，頭暈1 例，總發(fā)生率為4.17%（2/48）。觀察2 組出現(xiàn)口干1 例，總發(fā)生率為2.04%（1/49）。三組不良發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.185，

P=0.553）。

3 討論

女性進(jìn)入更年期后卵巢功能逐漸衰退，下丘腦?垂體?卵巢軸調(diào)節(jié)失衡，中樞神經(jīng)遞質(zhì)活性降低，極易出現(xiàn)抑郁癥狀［14］。氟哌噻噸美利曲辛片可抑制突觸前膜對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)再攝取能力，提高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)濃度，促進(jìn)大腦神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)，減輕患者抑郁癥狀［15］。開郁針刺法中針刺神門可補(bǔ)心氣、行血脈、安神定志，對(duì)調(diào)節(jié)內(nèi)臟血流量有積極作用，能反射性促進(jìn)中樞神經(jīng)興奮［16］；三陰交為治療婦科疾病要穴，針刺可發(fā)揮調(diào)理肝腎、運(yùn)行氣血、通經(jīng)疏絡(luò)等多重功效［17］；太沖為足厥陰肝經(jīng)原穴，主血，針刺之可調(diào)精攝血［17］；印堂屬督脈，針刺可發(fā)揮安神定驚、醒腦通竅的功效［18］；百會(huì)可疏通經(jīng)氣、調(diào)神開郁、醒腦開竅，與印堂相配可調(diào)任督之氣血，共同發(fā)揮健腦安神的功效［18］；安眠可溝通陰蹺陽(yáng)蹺脈經(jīng)氣運(yùn)行，針刺之可發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、養(yǎng)心安神等作用［19］；四神聰可醒脈開竅、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血陰陽(yáng)［16］。諸穴共用，配合電流的刺激作用，進(jìn)一步統(tǒng)調(diào)全身氣血、開郁安神，促使生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)達(dá)到生理動(dòng)態(tài)平衡，減輕患者抑郁癥狀。

針?biāo)幉⒂檬侵嗅t(yī)治療的特色，為進(jìn)一步提升療效，觀察2 組患者在應(yīng)用開郁針刺法的同時(shí)加用柴芍郁歡湯，發(fā)現(xiàn)治療總有效率明顯高于常規(guī)西藥治療。柴芍郁歡湯中柴胡和白芍共為君藥，柴胡疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣，白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝和血，白芍之酸斂制柴胡之辛散，柴胡之辛散佐白芍之酸斂。郁金、合歡花、生龍骨、生牡蠣、丹參、夜交藤、刺五加、旱蓮草為臣藥，郁金清利心熱、行氣解郁，合歡花解郁安神、滋陰補(bǔ)陽(yáng)，夜交藤與合歡花相須配合養(yǎng)心安神，丹參活血祛瘀、清心除煩，刺五加益氣健脾、補(bǔ)腎安神，旱蓮草滋陰補(bǔ)腎，生龍牡藥對(duì)斂陽(yáng)入陰、安魂鎮(zhèn)驚；蓮子心、石菖蒲、淡竹葉為佐藥，蓮子心清心安神，石菖蒲開竅豁痰、醒神益智；淡竹葉清熱除煩；大棗為使藥，補(bǔ)脾益氣，可防大量安神藥傷脾胃之弊。全方共同發(fā)揮疏肝解郁、養(yǎng)心安神等功效［9］。本研究發(fā)現(xiàn)開郁針刺法、柴芍郁歡湯均對(duì)減輕患者癥狀、睡眠障礙有積極作用，且安全性有保障。針刺之可直達(dá)病所，起效甚快，而中藥柴胡、合歡、夜交藤、石菖蒲等的有效成分均具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的作用，內(nèi)服可調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)傳導(dǎo)［9］，聯(lián)合使用可進(jìn)一步提升治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后患者性激素水平均得到改善，以觀察2 組改善情況最為顯著。針刺可調(diào)節(jié)下丘腦?垂體?卵巢功能，改善機(jī)體內(nèi)分泌功能，柴芍郁歡湯可調(diào)節(jié)下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸，減少糖皮質(zhì)激素分泌，同時(shí)對(duì)促進(jìn)雌激素分泌有積極作用，針?biāo)幗Y(jié)合有助于進(jìn)一步改善患者性激素水平。

近年來(lái)隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)亦參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展［20-21］。本研究檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療8 周觀察2 組miR?155、miR?146a 低于觀察1組、對(duì)照組。miR?155可結(jié)合SOCS1 mRNA并將其降解，致使SOCS1 蛋白表達(dá)下降，從而解除SOCS1蛋白對(duì)炎癥的負(fù)調(diào)控作用，促使炎癥因子分泌增加［22-23］。研究顯示，抑郁小鼠模型腦組織中miR?155 表達(dá)上調(diào)，經(jīng)有效干預(yù)后miR?155 表達(dá)下調(diào)，且小鼠腦組織中相關(guān)炎癥因子表達(dá)得到抑制［24］。miR?146a 可負(fù)反饋調(diào)節(jié)Toll 樣受體/核轉(zhuǎn)錄因子?κB 通路參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生［25-26］。研究顯示，抑制miR?146a 表達(dá)可阻斷炎癥反應(yīng)的發(fā)生，改善卒中后抑郁患者癥狀［11］。由此可見，抑制miR?155、miR?146a 的表達(dá)或?yàn)椴裆钟魵g湯、開郁針刺法減輕更年期抑郁癥患者炎癥反應(yīng)的途徑之一，但本研究不足在于未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，此治療方案對(duì)患者遠(yuǎn)期影響如何仍需繼續(xù)探討。

綜上所述，柴芍郁歡湯與開郁針刺法結(jié)合應(yīng)用于更年期抑郁癥患者，安全有效，可有效緩解患者癥狀，調(diào)節(jié)性激素及miR?155、miR?146a 表達(dá)。