咖啡因不同維持方式預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果

包正榮 馬艷 白夢思 吳瑞琳 董文斌 雷小平

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心（四川瀘州 646000）

全球每年大約有35%的新生兒死亡歸結(jié)于早產(chǎn)，當(dāng)前早產(chǎn)兒的救治仍是新生兒科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)［1-2］。呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是早產(chǎn)兒的一種常見癥狀，通常被定義為呼吸停止≥20 s，或呼吸停止< 20 s 但伴有心率減慢（心率<100 次/min）、發(fā)紺或明顯的肌張力低下［3］。AOP 的發(fā)生率隨胎齡及體質(zhì)量的降低而增加，胎齡≤28 周的AOP 發(fā)生率為100%，30～34 周的AOP 發(fā)生率逐漸下降至20%［4］。AOP 常用治療方法有物理刺激、藥物治療、呼吸支持等，藥物治療聯(lián)合無創(chuàng)呼吸支持已經(jīng)廣泛用于臨床［5］。已有臨床研究證明咖啡因可減少AOP 的發(fā)生，縮短機(jī)械通氣時間、持續(xù)正壓通氣時間及氧療時間、降低拔管失敗率［6-8］。2019年新生兒RDS 防治指南推薦［9］：咖啡因可用于促進(jìn)撤機(jī)，凡是存在機(jī)械通氣風(fēng)險的早產(chǎn)兒，如使用無創(chuàng)通氣的早產(chǎn)兒，應(yīng)早期使用咖啡因。當(dāng)矯正胎齡達(dá)到34 周時或連續(xù)5～7 d 未再發(fā)生AOP 時，可考慮停用咖啡因。

雖然早期使用咖啡因預(yù)防AOP 已經(jīng)達(dá)成共識，但有關(guān)咖啡因的使用最佳劑量目前仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，已有大批學(xué)者對咖啡因的不同使用劑量進(jìn)行研究。其中VLIEGENTHART 等［10］研究比較了負(fù)荷劑量和維持劑量分別為40 mg/kg 和20 mg/（kg·d）、20 mg/kg 和10 mg/（kg·d）兩種咖啡因使用方式，發(fā)現(xiàn)采用高劑量減少了早產(chǎn)兒拔管失敗和呼吸暫停的風(fēng)險，但增加了喂養(yǎng)不耐受及心動過速的風(fēng)險。同時，CHEN 等［11］研究發(fā)現(xiàn)相對于高維持劑量組［10～20 mg/（kg·d）］，低維持劑量組［5～10 mg/（kg·d）］有著更低的心動過速發(fā)生風(fēng)險，且不增加NEC 及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生風(fēng)險。更有研究提到，負(fù)荷劑量相同的情況下，以5 mg/（kg·d）維持劑量的早產(chǎn)兒有著更好的每日體質(zhì)量增長［12］。但到目前為止，對于咖啡因維持劑量的最簡化使用方式還沒有達(dá)成共識［13］。根據(jù)現(xiàn)有研究，國內(nèi)外比較認(rèn)同的安全有效的咖啡因預(yù)防呼吸暫停的使用方法為：首劑負(fù)荷量20 mg/kg，維持量5～10 mg/（kg·d）［14］。然而，不管使用較高維持劑量［10 mg/（kg·d）］，還是低維持劑量［5 mg/（kg·d）］，咖啡因的每日總劑量都會隨著早產(chǎn)兒體質(zhì)量增長而不斷調(diào)整，需不斷更改醫(yī)囑調(diào)整每日總維持劑量。本研究結(jié)合臨床實踐需求，在采用常用的負(fù)荷劑量［20 mg/（kg·d）］基礎(chǔ)上，引入固定劑量（出生體質(zhì)量×10 mg/kg）的咖啡因維持方式，在總維持劑量不變的情況下，隨著體質(zhì)量增長，單位體質(zhì)量維持劑量由10 mg/（kg·d）逐漸下降，并保持單位體質(zhì)量劑量始終維持在5～10 mg/（kg·d）間。通過對比維持劑量固定組（出生體質(zhì)量×10 mg/kg）與維持劑量變化組［5 mg/（kg·d），每日總劑量隨體質(zhì)量增加而增加］兩種應(yīng)用方式對預(yù)防AOP的有效性及安全性，以期簡化臨床中咖啡因的使用方式。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年12月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科收治的孕周< 32 周或體質(zhì)量< 1 500 g 的 早產(chǎn)兒310 例，生 后3 d 內(nèi)開始靜脈使用枸櫞酸咖啡因預(yù)防AOP。根據(jù)維持治療方式分為維持劑量固定組（166 例）和維持劑量變化組（144 例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性呼吸暫停；（2）先天性結(jié)構(gòu)及染色體畸形；（3）嚴(yán)重遺傳代謝疾??；（4）嚴(yán)重心肺疾病；（5）起始治療時已經(jīng)發(fā)生AOP；（6）入院72 h 內(nèi)死亡或放棄治療。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及各協(xié)作單位倫理委員會批準(zhǔn)，倫理審批號：KY2021267。

1.2 治療方法維持劑量變化組：首次負(fù)荷劑量20 mg/kg（以咖啡因劑量計算）靜脈滴注30 min，維持劑量為5 mg/（kg·d）（靜脈滴注10～15 min），每日咖啡因劑量隨體質(zhì)量增加不斷調(diào)整變化。維持劑量固定組：首次負(fù)荷劑量20 mg/（kg·d）（靜脈滴注30 min），維持劑量固定為出生體質(zhì)量× 10 mg/kg（靜脈滴注10～15 min），以該劑量維持到咖啡因治療結(jié)束。兩組患兒使用咖啡因治療期間，如出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停，則增加咖啡因維持劑量2.5 mg/（kg·d），最大劑量不超過20 mg/（kg·d）。停藥標(biāo)準(zhǔn)：撤離呼吸機(jī)后連續(xù)7 d 無呼吸暫停發(fā)作或糾正胎齡達(dá)34 周?？Х纫蚴褂闷陂g，根據(jù)AOP 發(fā)生及呼吸情況，采用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣及氣管插管機(jī)械通氣等呼吸支持，監(jiān)測血氣分析等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 早產(chǎn)兒一般資料包括出生體質(zhì)量、胎齡、性別、受孕方式、生產(chǎn)方式、1 min Apgar 評分及5 min Apgar 評分< 7 分、胎膜早破時間、產(chǎn)前激素使用情況、使用肺表面活性物質(zhì)（PS）與否、早期使用咖啡因與否、入院時呼吸機(jī)支持模式、母親妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、子癇、膽汁淤積綜合征等。

1.3.2 觀察結(jié)局（1）主要結(jié)局：咖啡因使用期間是否發(fā)生AOP、AOP 持續(xù)時間、是否頻繁發(fā)生AOP（呼吸暫停發(fā)生次數(shù)12 h＞6次或1 h＞2次）。（2）其他結(jié)局：咖啡因使用時間、總呼吸支持時間、總住院天數(shù)、是否增加咖啡因維持劑量、是否提高呼吸支持強度［具備以下條件之一：①呼吸暫停頻繁發(fā)作或需要面罩復(fù)蘇；②治療過程中Po2＜50 mmHg 和/或氧合指數(shù)＜250 mmHg；③經(jīng)皮血氧飽和度下降（SpO2≤85%）≥3 次/h 且調(diào)高參數(shù)仍無效］、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、支氣管肺發(fā)育不良（broncho pulmonary dys?plasia，BPD）、需要治療的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（reti?nopathy of prematurity，ROP）、需要治療的動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、晚發(fā)型敗血癥等發(fā)生率；（3）咖啡因不良反應(yīng)：腦室內(nèi)出血、心動過速、恢復(fù)出生體重時間及喂養(yǎng)不耐受（具備以下2 項以上：①嘔吐次數(shù)≥3 次/d；②胃殘余量超過上次喂養(yǎng)量的50%，或連續(xù)3 次超過上次喂養(yǎng)量的30%；③奶量不增加或減少，持續(xù)3 d 以上；④連續(xù)3 d 腹脹和/或24 h 腹圍增加> 1.5 cm；⑤第2 周末喂養(yǎng)量每次<8 mL/kg）

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間差異采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料維持劑量固定組中自然受孕及順產(chǎn)的比率低于維持劑量變化組（P< 0.05），兩組胎齡、性別、體質(zhì)量等其他一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of premature infants between two groups 例（%）

2.2 不同方式咖啡因維持治療對AOP 的預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較維持劑量固定組頻繁呼吸暫停發(fā)生率、需增加咖啡因維持劑量及提高呼吸支持強度的比率均低于傳統(tǒng)的維持劑量變化組（P<0.05）；但維持劑量變化組NEC 的發(fā)病率低于維持劑量固定組（P<0.05）。見表2。

表2 不同方式咖啡因維持治療對AOP 的預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP 例（%）

2.3 不同方式咖啡因維持治療對體質(zhì)量≤1 250 g的早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較在體重≤1 250 g 的早產(chǎn)兒中，兩種咖啡因維持治療方式對AOP 的預(yù)防效果及副作用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 不同方式咖啡因維持治療對體重≤1 250 g 的早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP with birthweight ≤1 250 g 例（%）

2.4 不同方式咖啡因維持治療對體質(zhì)量>1 250 g的早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較在體重> 1 250 g 的早產(chǎn)兒中，維持劑量固定組中頻繁呼吸暫停發(fā)生率、需增加咖啡因維持劑量及提高呼吸支持強度的比率均低于傳統(tǒng)的維持劑量變化組（P<0.05），見表4。

表4 不同方式咖啡因維持治療對體重>1 250 g 的早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防效果及不良反應(yīng)比較Tab.4 Comparison of the efficacy and adverse reactions of two maintenance methods of caffeine in the prevention of AOP with birthweight>1 250 g 例（%）

3 討論

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥，不僅會伴有經(jīng)皮血氧飽和度的下降或心動過緩，頻繁發(fā)作的呼吸暫停會引起早產(chǎn)兒的多系統(tǒng)器官的缺血及損傷，如：腦室出血、消化道出血及壞死性小腸結(jié)腸炎等，嚴(yán)重危害到早產(chǎn)兒生命及生存質(zhì)量［15］。因此，對AOP 的早期預(yù)防和治療可以更有效地降低早產(chǎn)兒的各種并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而提高早產(chǎn)兒存活率及生存質(zhì)量［16-17］。

咖啡因現(xiàn)作為預(yù)防AOP 的一線藥物，被廣泛用于臨床工作中?？Х纫蛲ㄟ^抑制腺苷受體，進(jìn)而興奮早產(chǎn)兒呼吸中樞，并能通過增加化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性，從而增加呼吸肌收縮力以提升通氣量，最終起到預(yù)防呼吸暫停的作用［18-20］。雖然國內(nèi)外文獻(xiàn)對于AOP 的咖啡因預(yù)防應(yīng)用方案暫未完全統(tǒng)一［13］，但被多數(shù)研究證實安全有效的使用方法為：首劑負(fù)荷量20 mg/kg，維持量為5 或10 mg/（kg·d）［14］。有研究顯示［21］，以5 mg/（kg·d）及10 mg/（kg·d）兩種劑量維持，對早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防均有較好效果，且并發(fā)癥及不良反應(yīng)均相似。因此，5 mg/（kg·d）及10 mg/（kg·d）兩種維持劑量均被臨床廣泛應(yīng)用，但兩種咖啡因維持方式的每日總維持劑量都要求隨早產(chǎn)兒的體重增長而不斷調(diào)整。在臨床工作中，臨床醫(yī)生需不斷根據(jù)患兒體重更改醫(yī)囑劑量，增加了臨床工作量；此外，使用5 mg/（kg·d）維持時，如臨床醫(yī)生工作疏忽未及時調(diào)整劑量，可能增加了由于藥物劑量不足而導(dǎo)致預(yù)防效果不理想的風(fēng)險。本研究結(jié)果證實，在負(fù)荷劑量相同的情況下，與5 mg/（kg·d）（總維持劑量需隨體質(zhì)量變化調(diào)整）的咖啡因維持治療方式相比較，每日固定劑量（出生體質(zhì)量×10 mg）的咖啡因維持治療減少了早產(chǎn)兒頻繁呼吸暫停的發(fā)生、降低了呼吸支持強度及額外增加咖啡因維持劑量的比率，并且具有相似的安全性。因此，本研究結(jié)果提示，在AOP 的預(yù)防中，應(yīng)用固定的出生體質(zhì)量×10 mg 的每日總劑量維持是有效和安全的，并且可能減少頻繁的醫(yī)囑更換而導(dǎo)致的臨床工作負(fù)擔(dān)和患者安全風(fēng)險。

咖啡因的使用也有一定不良反應(yīng)。枸櫞酸咖啡因可拮抗存在于胃腸道、心臟、血管、呼吸系統(tǒng)和大腦細(xì)胞表面的A1 和A2 受體，可能引起相關(guān)不良反應(yīng)如喂養(yǎng)不耐受、心動過速、高血壓、基礎(chǔ)代謝增高等［11］。在有效改善早產(chǎn)兒呼吸暫停同時，應(yīng)盡量減少不良事件的發(fā)生。本研究中，兩組患兒的不良反應(yīng)無明顯差異，出生體重×10 mg 的固定每日維持劑量不增加早產(chǎn)兒不良反應(yīng)的發(fā)生。但該組患兒中，單因素分析結(jié)果顯示其嚴(yán)重并發(fā)癥NEC 的發(fā)病率較5 mg/（kg·d）組高。據(jù)報道，極低出生體質(zhì)量兒（very low birth weight，VLBW）NEC發(fā)病率為4.5%～8.7%，病死率為20%～30%［22-24］，本研究人群NEC 的發(fā)生與文獻(xiàn)報道一致。NEC 的發(fā)生受多種因素影響，其中早產(chǎn)兒的孕周、出生體質(zhì)量、喂養(yǎng)、嚴(yán)重感染的發(fā)生等［25］是重要的影響因素。研究顯示，大劑量使用咖啡因預(yù)防AOP 會導(dǎo)致早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、NEC 及自發(fā)性腸穿孔發(fā)生率升高［10］。但已有研究顯示，咖啡因維持劑量在5～10 mg/（kg·d）之間不會增加NEC 的發(fā)生率［15］。據(jù)此推測，本研究中維持劑量固定組NEC 發(fā)生率較高可能與該組平均體質(zhì)量較低（但無統(tǒng)計顯著性）相關(guān)，在多因素logistic 回歸模型中調(diào)整出生體質(zhì)量等相關(guān)因素后，兩組NEC 發(fā)生風(fēng)險并無顯著差異，也證實了本推測。

本研究為回顧性歷史對照研究，由于樣本量較小，導(dǎo)致分層分析中無明顯差異，但結(jié)果的趨勢與總體分析一致，提示本研究結(jié)果在早產(chǎn)人群中的內(nèi)部真實性較好，但須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實。在使用不同維持治療期間，部分早產(chǎn)兒診治方案可能有所變化，這種變化對本研究結(jié)局可能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。另外，本研究缺少維持劑量為10 mg/（kg·d）的維持劑量變化組，本研究中出生體質(zhì)量×10 mg/kg 的固定每日維持劑量是否與之等效不得而知。因此，在推廣應(yīng)用本研究所提出的安全、有效且操作簡單的咖啡因維持治療策略方案前，需進(jìn)一步通過前瞻性研究，并增加10 mg/（kg·d）為維持劑量組，彌補本研究上述不足，增加本研究結(jié)論的說服力。