以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)不伴AIP 的IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎1 例

楊顯文 麻芝英

1.廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西柳州 545006；2.廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院肝病科，廣西柳州 545006

IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）是一種發(fā)病機(jī)制尚未明確的免疫相關(guān)硬化性膽管炎，以梗阻性黃疸伴腹痛、血清IgG4 水平顯著升高、節(jié)段性或彌漫性肝內(nèi)和/或肝外膽管明顯狹窄、膽管壁被大量IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及廣泛纖維化為主要臨床特點(diǎn)，常并發(fā)自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）[1]。IgG4-SC 好發(fā)于老年男性，黃疸是其最常見(jiàn)的臨床癥狀[2]。無(wú)論IgG4-SC 伴或不伴AIP，其臨床特征相似[3]。由于IgG4-SC 發(fā)病率較低，臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)尚不足，常被誤診為膽管癌（cholangiocarcinoma，CC）和胰腺癌（pancreatic cancer，PC），而采取了不必要的手術(shù)治療[4]。已有研究驗(yàn)證了類固醇試驗(yàn)診斷IgG4-SC 的應(yīng)用[5]，但目前還無(wú)診斷IgG4-SC 的隨機(jī)對(duì)照類固醇試驗(yàn)的報(bào)道，只有少數(shù)病例報(bào)告。對(duì)于梗阻性黃疸、急性膽管炎和癥狀性膽外IgG4 相關(guān)疾病的IgG4-SC患者，應(yīng)考慮立即進(jìn)行類固醇治療，建議幾乎所有的IgG4-SC 患者都接受類固醇治療[6]。本文報(bào)道1 例以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)的IgG4-SC 病例的診療經(jīng)過(guò)，筆者結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清IgG4 水平以及典型膽管成像考慮為IgG4-SC，予類固醇激素（醋酸潑尼松片）試驗(yàn)治療后，原膽總管梗阻解除，隨訪2 年9 個(gè)月余未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

1 病例資料

患者，男，80 歲，因“皮膚、鞏膜黃染7 d”于2018 年12 月28 日入住廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）。患者于7 d 前出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，伴上腹隱脹痛，無(wú)厭油膩、惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱、乏力、胸痛，無(wú)陶土樣便，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門(mén)診就診，查肝功能示總膽紅素（total bilirubin，TBil）223.1 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）209 μmol/L，間接膽紅素（ndirect bilirubin，IBil）14.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）209 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）187 U/L。腹部B 超示：①胰腺腫大，胰頭實(shí)質(zhì)性低回聲團(tuán)塊；②肝內(nèi)膽管和膽總管擴(kuò)張。予護(hù)肝、退黃治療7 d，上述癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，到我院門(mén)診就診，擬“黃疸查因”收入院。個(gè)人史和家族史無(wú)特殊。查體：全身皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，余查體無(wú)特殊。入院檢查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎均陰性，肝功能：TBil 176.2 μmol/L，DBil 162.5 μmol/L，IBil 13.7 μmol/L，ALT 135 U/L，AST 178 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶449.0 U/L，堿性磷酸酶299.3 U/L，總膽汁酸148.7 μmol/L，DBil/TBil＞60%，考慮為膽汁淤積性黃疸。糖類抗原測(cè)定CA19-9：63.22 U/mL。2018 年12 月29 日腹部增強(qiáng)CT 示膽總管胰內(nèi)段狹窄閉塞，繼發(fā)肝內(nèi)膽管梗阻擴(kuò)張，見(jiàn)圖1。2018 年12 月31 日膽道水成像示膽總管中-下段顯著狹窄，伴梗阻性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，見(jiàn)圖2。超聲內(nèi)鏡示胰腺腫大：自身免疫性胰腺炎？完善自身抗體篩查均陰性。建議行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、膽管內(nèi)超聲、膽管細(xì)胞學(xué)活檢以及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取活檢術(shù)，患者及其家屬不同意。請(qǐng)肝膽外科醫(yī)師會(huì)診，考慮膽管癌或胰腺癌可能，建議手術(shù)治療，患者不同意手術(shù)治療。予護(hù)肝退黃治療11 d 后復(fù)查肝功能示轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素均未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。檢查IgG 18.9 g/L，IgG4 14.30 g/L，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，考慮IgG4-SC 可能性大。與患者及其家屬溝通類固醇激素試驗(yàn)治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后，其簽字要求類固醇激素試驗(yàn)治療，于2019 年1 月10 日開(kāi)始予口服醋酸潑尼松片40 mg/d 維持治療1 個(gè)月，2 月11 日復(fù)查肝功能示轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素基本正常?；颊邿o(wú)腹痛、黃疸。2019 年2 月18 日膽道水成像示原膽總管梗阻解除，見(jiàn)圖3。綜上診斷為IgG4-SC。之后每1～2 周減量5～10 mg，并在12 周內(nèi)逐步停用激素治療。3 個(gè)月后隨診，患者無(wú)腹脹痛、黃疸，肝功能正常。6 個(gè)月后隨診，患者無(wú)特殊不適。1 年后隨診，IgG4、肝功能均未見(jiàn)異常。1 年6 個(gè)月后隨診，肝功能、上腹部CT 平掃均未見(jiàn)異常，IgG4 4.14 g/L，但患者無(wú)黃疸及腹脹痛，密切觀察隨訪。2 年4 個(gè)月后隨診，患者無(wú)皮膚鞏膜黃染、尿黃，無(wú)腹痛，IgG4 3.98 g/L，肝功能、CA19-9、膽道水成像和腹部增強(qiáng)CT 均未見(jiàn)異常。2 年9 個(gè)月后隨診，患者食欲正常，無(wú)腹脹痛，無(wú)黃疸。現(xiàn)仍在隨訪中。

圖2 患者激素治療前膽道水成像

圖3 患者激素治療1 個(gè)月后膽道水成像

2 討論

IgG4 相關(guān)性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一類臨床表現(xiàn)多樣，可累及膽道、胰腺和后腹膜等多個(gè)組織或器官的系統(tǒng)免疫性疾病，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果好[7]。當(dāng)IgG4-RD 累及膽管時(shí)被稱為IgG4-SC，主要特征為進(jìn)行性梗阻性黃疸，血清IgG4 水平顯著升高[8]，肝內(nèi)和/或肝外膽管節(jié)段性或彌漫性狹窄，受累器官組織常出現(xiàn)大量IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎[9]，常合并AIP[10]。

目前IgG4-SC 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有IgG4-RD 綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]、IgG4-SC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]和HISORt 標(biāo)準(zhǔn)[13]，IgG4-SC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床中廣泛使用。IgG4-SC好發(fā)于60～70 歲男性，男/女比率為4∶1，梗阻性黃疸是其主要臨床特征[14-15]。約4.4%的IgG4-SC 與自身免疫性胰腺炎無(wú)關(guān)，被稱為“分離的IgG4-SC”[16]。該患者屬于“分離的IgG4-SC”。因此，對(duì)于沒(méi)有合并自身免疫性胰腺炎以黃疸為首發(fā)癥狀的患者，需要考慮此病。

血清IgG4 水平顯著升高是診斷IgG4-SC 既敏感又特異的非侵入性檢查可靠的生化學(xué)指標(biāo)，以135 mg/dl或者140 mg/dl 為臨界值時(shí)，約有90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 水平明顯高于135 mg/dl[17]。盡管血清IgG4對(duì)IgG4-SC 具有高度的特異性，但在一些PC（10%）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）（15%）和CC（7%）的患者中，血清IgG4 水平也會(huì)出現(xiàn)輕度升高，但一般不超過(guò)正常上限的2 倍[18]。當(dāng)患者血清IgG4 水平超過(guò)正常上限的4 倍，血清IgG4 對(duì)IgG4-SC 具有100%的特異性[19]。該患者IgG4 14.30 g/L，遠(yuǎn)大于正常上限的4 倍，需高度考慮IgG4-SC 可能。PSC 患者中炎癥性腸病的患病率高達(dá)60%～80%[20]，該患者無(wú)炎癥性腸病的臨床表現(xiàn)，且抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體測(cè)定等自身免疫性抗體陰性，不考慮PSC。約63%的IgG4-SC 患者可出現(xiàn)CA19-9 升高，當(dāng)CA19-9 輕度升高時(shí)，傾向于診斷IgG4-SC，當(dāng)CA19-9 顯著升高時(shí)，考慮CC 或PC[21]。該患者CA19-9輕度升高，進(jìn)一步支持IgG4-SC 診斷。

根據(jù)膽管受累部位影像學(xué)特點(diǎn)，IgG4-SC 分為Ⅰ型（64%）、Ⅱa 型（5%）、Ⅱb 型（8%）、Ⅲ型（10%）、Ⅳ型（10%），其中以Ⅰ型多見(jiàn)，以遠(yuǎn)端膽管狹窄為主要特點(diǎn)[10]。該患者膽總管中下段出現(xiàn)顯著狹窄，雖與Ⅰ型IgG4-SC 相符，但需要排除CC、PSC 和PC。該患者影像學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有明顯膽管內(nèi)外占位病變，梗阻部位遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張無(wú)軟藤樣改變，考慮膽管癌依據(jù)不足。而PSC 患者膽道造影表現(xiàn)為串珠樣形態(tài)，條帶狀狹窄，憩室樣外翻，樹(shù)枝樣表現(xiàn)，與該患者影像結(jié)果不符。該患者腹部增強(qiáng)CT 未見(jiàn)胰腺占位性病變，胰管未見(jiàn)擴(kuò)張，不考慮胰腺癌。在IgG4-SC 和CC 的鑒別中，使用超聲內(nèi)鏡膽道炎癥評(píng)分（biliary inflammation score，BIS）方法區(qū)分IgG4-SC 和CC 的敏感性，特異性和準(zhǔn)確性分別為86%、95%和90%[22]，提示BIS 是一種有價(jià)值的診斷方法。因此，典型的局限性或彌漫性膽管狹窄影像和膽管外組織器官受累對(duì)于診斷IgG4-SC 具有重要的意義。

類固醇激素作為IgG4-SC 的一線治療藥物，對(duì)90%患者有效，復(fù)發(fā)率為30%～50%[23]。日本指南提出了兩種治療方案[10]：①標(biāo)準(zhǔn)治療。潑尼松龍口服初始劑量為0.6 mg/（kg·d）（30～40 mg/d）2～4 周誘導(dǎo)緩解，此后每隔1～2 周減少5 mg，2～3 個(gè)月后減至5 mg/d，之后以2.5～5.0 mg/d 的劑量維持治療約36 個(gè)月。②短程治療。潑尼松龍口服初始劑量為40 mg/d 維持治療4 周，之后每1～2 周減量5～10 mg，并在12 周內(nèi)逐步停用激素治療，可以使用免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑來(lái)減少或避免糖皮質(zhì)激素的維持治療。歐洲指南建議[24]，對(duì)有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素或已復(fù)發(fā)的患者，予以糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑維持治療。該患者使用短程治療方案，治療1 個(gè)月后肝功能正常，膽總管下端狹窄閉塞解除，定期復(fù)查2 年9 個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。然而IgG4-SC 患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與肝硬化、胰腺癌和膽管癌的發(fā)生有關(guān)[25]，因此，對(duì)IgG4-SC 患者需密切隨訪，警惕復(fù)發(fā)以及癌變。

在臨床工作中，對(duì)于短期內(nèi)出現(xiàn)不明原因梗阻性黃疸的老年男性患者，盡管沒(méi)有并發(fā)AIP，也需要考慮IgG4-SC 可能。由于IgG4-SC 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征與CC、PC 和PSC 很相似，易漏診誤診，完善IgG4、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、膽管細(xì)胞學(xué)活檢以及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取活檢術(shù)等有助于明確診斷。IgG4-SC 的治療預(yù)后與CC、PC 和PSC 截然不同，早診斷、早治療對(duì)預(yù)后非常重要。對(duì)有梗阻性黃疸、IgG4顯著升高（大于正常值上限4 倍及以上）和典型IgG4-SC 膽管影像學(xué)特征的老年男性患者，不愿意或是拒絕行有創(chuàng)操作時(shí)，在充分評(píng)估患者病情及類固醇激素試驗(yàn)治療的利弊后，使用類固醇激素試驗(yàn)診治也是一種可行的方案。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)和療效，如治療1～2 周后患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，需要重新評(píng)估患者的診斷，進(jìn)一步完善檢查排除腫瘤的可能。