含沃諾拉贊方案根除幽門(mén)螺桿菌研究進(jìn)展

杜宏偉 李 挺 張愛(ài)萍 林奕旻 金正旭▲ 張德奎▲

1.蘭州市第二人民醫(yī)院消化科，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科，甘肅蘭州 730030

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種常見(jiàn)的寄居于胃黏膜的細(xì)菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍，以及胃癌的發(fā)病密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織將Hp 列為胃癌第一類(lèi)致癌物[1]。根除Hp 是防治這些疾病的重要措施，但含質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的Hp 根除方案的根除率逐漸下降。最近新上市的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（potassium ion competitive acid blocker，P-CAB）沃諾拉贊（Vonoprazan，VPZ）具有起效快、抑制胃酸作用強(qiáng)、不受CYP2C19 多態(tài)性影響等優(yōu)點(diǎn)，僅有的臨床研究顯示含VPZ 方案有很高的Hp根治率，本文就此作一綜述。

1 Hp 根除治療現(xiàn)狀

目前，有許多根除Hp 的治療方案[2]，包括三聯(lián)方案、含鉍劑四聯(lián)方案、非鉍劑四聯(lián)方案、大劑量阿莫西林和PPI 二聯(lián)方案、還有一組由PPI、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑4 種藥物組成序貫或伴隨、混合和反向混合療法，以及在東亞地區(qū)的新方案（VPZ 三聯(lián)方案）。有研究者對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析顯示，VPZ 三聯(lián)方案（累計(jì)排序概率圖下面積為92.4%）是最佳選擇，其他依次為非鉍劑四聯(lián)方案（68.8%）、反向混合療法（62.7%）、含左氧氟沙星方案（53.6%）、序貫療法（49.7%）、大劑量阿莫西林療法（35.2%）和鉍四聯(lián)療法（33.2%），傳統(tǒng)三聯(lián)療法（4.7%）效果最差[2]。導(dǎo)致Hp 根除失敗的原因有很多，包括不恰當(dāng)?shù)姆桨浮⒒颊咭缽男圆?、胃?nèi)細(xì)菌負(fù)荷大、細(xì)菌內(nèi)化、胃酸高、基因多態(tài)性、抗菌藥物稀釋、生物膜形成及對(duì)抗生素的耐藥性，其中，PPI 代謝過(guò)快、抗生素耐藥[3]是導(dǎo)致Hp 治療失敗的主要原因[4]。一項(xiàng)大規(guī)模多中心回顧性橫斷面研究[5]顯示，Hp 對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素、甲硝唑的原發(fā)和繼發(fā)耐藥率分別為37.00%和76.93%、34.21%和61.58%、2.20%和6.12%、1.61%和3.11%、1.18%和3.31%、87.87%和93.48%，較2016 年明顯上升；阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的總耐藥率較低，分別為3.23%、2.05%和1.65%；但在西北地區(qū)，Hp 對(duì)這三種抗生素的原發(fā)和繼發(fā)耐藥率均顯著高于其他地區(qū)，原發(fā)耐藥率分別為12.42%、20.50%和19.25%，繼發(fā)耐藥率分別為30.00%、25.00%和25.00%；甲硝唑的原發(fā)和繼發(fā)耐藥率在中國(guó)都很高，各地均為87.00%。

PPI 的主要作用是提高胃內(nèi)pH 值，增加Hp 分裂的數(shù)量，使細(xì)菌對(duì)阿莫西林和克拉霉素等抗生素更加敏感[6]。據(jù)報(bào)道，Hp 根除成功和根除失敗的患者24 h胃pH 值分別為5.0～7.6 和2.2～6.2，表明相對(duì)較高的胃pH 是成功根除Hp 的條件[7]。但PPI 存在局限性：①半衰期相對(duì)較短（t1/2=0.5～2.1 h）[8]；②需要被酸激活后共價(jià)結(jié)合到壁細(xì)胞H+-K+-ATPase，藥理作用較慢，且活化的PPI 在酸性條件下不穩(wěn)定，需要反復(fù)給藥數(shù)天才能達(dá)到最大效果[9]；③受到肝臟細(xì)胞色素P450 基因（CYP2C19）的多態(tài)性影響，慢代謝基因型的血藥濃度高于快代謝型者，PPI 的療效存在個(gè)體差異[7]。

2 VPZ

VPZ 是由日本武田公司研究開(kāi)發(fā)，并于2014 年12 月在日本獲批上市的一種新型P-CAB，其在腸道中快速吸收，不需要通過(guò)胃酸的激活，以原型的形式競(jìng)爭(zhēng)性地抑制K+與H+-K+-ATPase 的結(jié)合來(lái)抑制胃壁細(xì)胞的酸分泌率[3]。據(jù)報(bào)道，VPZ（20 mg）單次給藥后和給藥第7 天的血漿半衰期分別為5.7 h 和7 h[10]，比常規(guī)PPI 的半衰期更長(zhǎng)。在單次口服VPZ（20 mg）后1.5～2.0 h 就可以達(dá)到最大血藥濃度[10]，并在單次給藥后4 h 能使胃pH 值>4.0，且維持24 h 以上[11]。VPZ（20 mg，bid）處理第7 天胃內(nèi)pH≥4 和≥5 的保持時(shí)間比分別為100%和99%[12]。VPZ 的代謝涉及CYP3A4/5、2C9、2C19、SULT2A1 等多種代謝酶[13]，主要由CYP3A4 代謝，其酸抑制作用受CYP2C19 基因型影響小?？傊cPPI 比較，VPZ 具有更加快速、持久、強(qiáng)效的酸抑制作用，從服藥第1 天起，就可以使胃內(nèi)的Hp 得到理想的pH 條件，能保證抗菌藥物在胃內(nèi)的生物利用度和穩(wěn)定性，充分發(fā)揮作用。

3 包含VPZ 的Hp 根除方案

基于VPZ 的Hp 根除方案研究基本分布在亞洲國(guó)家，主要在日本及韓國(guó)。其早期根除Hp 的一線方案是PPI+克拉霉素+阿莫西林三聯(lián)療法，療程為7 d，而二線方案為療程7 d 的PPI+甲硝唑+阿莫西林。直到20 世紀(jì)，在日本，一線方案的Hp 根除率約為80%，二線方案的根除率約為90%[3]。有研究指出，VPZ 上市后，一線治療的根除率有所提高[14]。

3.1 一線方案

一線含VPZ 的方案包括VPZ（20 mg）+克拉霉素（200/400 mg）+阿莫西林（750 mg）bid，連續(xù)口服7 d。在最早的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中[15]，納入了650 例有胃或十二指腸潰瘍病史的Hp 陽(yáng)性患者，隨機(jī)接受以VPZ 或蘭索拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)方案，結(jié)果顯示含VPZ 方案人群的Hp 根除率為92.6%，而含蘭索拉唑方案的Hp 根除率為75.9%。該研究表明對(duì)于Hp 陽(yáng)性的胃/十二指腸潰瘍患者，含VPZ 方案優(yōu)于PPI 方案。在隨后一項(xiàng)回顧性研究中[16]評(píng)估了VPZ 三聯(lián)方案的療效和耐受性，并與PPI 三聯(lián)療法進(jìn)行比較，該研究納入了661 例Hp 陽(yáng)性患者，分別給予VPZ 方案（181 例，VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，bid）與PPI 方案（480 例，蘭索拉唑30 mg/雷貝拉唑20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，bid）治療，傾向評(píng)分匹配后匹配了175 對(duì)，結(jié)果顯示，VPZ 方案的根除率顯著高于PPI 方案[意向性治療分析（intention-to-treat，ITT）：89.1%vs.70.9%，P<0.001；符合方案分析（per-protocol analysis，PP）：91.2% vs.71.7%，P <0.001]。綜上所述，VPZ 三聯(lián)一線方案效果優(yōu)于PPI 方案。另一項(xiàng)研究[17]回顧了573 例Hp 陽(yáng)性患者，接受VPZ 方案（VPZ 20 mg）或PPI 方案[蘭索拉唑30 mg（LAC 組）/雷貝拉唑10 mg（RAC 組）/埃索美拉唑20 mg（EAC 組）+克拉霉素200 mg+阿莫西林750 mg，bid，7 d]根除Hp，結(jié)果顯示VPZ 組根除率優(yōu)于LAC 組和RAC 組（ITT：VPZ 組為83%，LAC 組為66%，RAC 組為67%，P<0.01；PP 分析：VPZ 組為85%，LAC 組為69%，RAC 組為70%，P <0.01）；與EAC組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（ITT：83%，PP：87%）；且對(duì)于伴重度萎縮性胃炎的患者中，VPZ 組的根除率顯著高于LAC 組和RAC 組（P <0.01）。由于PPI 需要胃酸的活化，重度萎縮性胃炎的患者缺乏胃酸的分泌，PPI的活化受到限制，且其活性成分不穩(wěn)定，因此在重度萎縮性胃炎的患者中難以維持穩(wěn)定且較高pH 值，因此，基于VPZ 優(yōu)異的藥學(xué)特性，VPZ 方案對(duì)于重度萎縮性胃炎的患者仍可有效根除。

克拉霉素是CYP3A4 有效抑制劑[8]，VPZ 和克拉霉素之間具有協(xié)同作用。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲前瞻性研究[18]中，納入了141 例Hp 陽(yáng)性患者，分別進(jìn)行VPZ 和PPI三聯(lián)一線方案治療，結(jié)果顯示，VPZ 組的根除率顯著高于PPI 組（ITT：95.8%vs.69.6%，P ＜0.000 1；PP：95.7%vs.71.4%，P=0.000 2），然而，不同劑量克拉霉素（200/400 mg）的根除率在VPZ 組（ITT：94.7% vs.100%，P=1.00；PP：94.5% vs.100%，P=1.00）和PPI組（ITT：75.6%vs.42.9%，P=0.05；PP：75.6% vs.46.2%，P=0.10）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。表明增加克拉霉素的給藥劑量并不能提高PPI 方案的根除率。在另一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[18]，對(duì)克拉霉素敏感的Hp 感染患者給予VPZ 方案（VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，2 次/d，7 d）與PPI 方案（蘭索拉唑30 mg/雷貝拉唑10 mg/埃索美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，2 次/d，7 d）的根除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（ITT：87.3% vs.76.5%，P=0.21；PP：88.9% vs.86.7%，P=0.77），在克拉霉素耐藥患者經(jīng)VPZ 方案根除后ITT 和PP 根除率均為82.9%。Murakami 等[15]研究表明在感染克拉霉素耐藥菌株的患者中，VPZ 方案的根除率顯著高于蘭索拉唑方案（82.0% vs.40.0%，P <0.000 1）。一項(xiàng)研究比較了VPZ+阿莫西林二聯(lián)方案（VPZ 20 mg bid，阿莫西林500 mg tid，7 d）與VPZ+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)方案的根除率，發(fā)現(xiàn)二聯(lián)方案的根除率（92.9%）與三聯(lián)療法（91.9%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.728）[19]。PPI/VPZ 通過(guò)提高胃內(nèi)pH 值增加抗生素的敏感性，而VPZ+阿莫西林二聯(lián)方案的根除不低于三聯(lián)療法，且對(duì)于克拉霉素耐藥菌株，VPZ 一線三聯(lián)方案仍然有效，對(duì)于克拉霉素敏感菌株VPZ 方案和PPI 方案治療效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。因此，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，VPZ 二聯(lián)療法因其較高的根除率，既能減少抗生素種類(lèi)，避免抗生素濫用；又能提高患者依從性，有望成為有效的Hp 根除方案。

3.2 二線方案

二線方案是作為一線方案根除失敗的補(bǔ)救治療。二線方案包括PPI/VPZ、阿莫西林750 mg，甲硝唑250 mg，bid，療程7 d。Murakami 等[15]報(bào)道，在對(duì)一線治療失敗的50 例有胃或十二指腸潰瘍病史的Hp 陽(yáng)性患者，給予VPZ 二線方案后Hp 根除率為98%。在2018 年也進(jìn)行了相似的研究[20]，研究納入了524 例患者完成了一線治療（275 例患者接受含VPZ 方案治療，249 例患者接受含LPZ 方案治療），VPZ 組總一線根除率顯著高于LPZ 組（91.0% vs.84.7%，P=0.030），在一線治療失敗后，給予VPZ 二線治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二線方案在VPZ 失效組和LPN 失效組的總根除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[87.0% vs.87.9%，P=0.700]。Sakurai 等[21]回顧性分析了接受二線方案（VPZ 或PPI，甲硝唑250 mg 和阿莫西林750 mg，bid，7 d，261 例）治療的Hp 陽(yáng)性患者，結(jié)果顯示，使用PPI 和VPZ 治療的根除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（VPZ vs.EPZ vs.RPZ vs.LPZ 為96.1% vs.88.5% vs.95.8%vs.89.5%）。Sue 等[22]多中心隊(duì)列研究結(jié)果相似?？死顾氐哪退幮灾鹉暝黾覽23]，一項(xiàng)基于藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)的研究得出克拉霉素耐藥組使用VPZ 一線方案的根除率仍然達(dá)到85%，使用VPZ 二線方案（VPZ+阿莫西林+甲硝唑）后，ITT/PP 根除率提高到91.8%/98.5%，而在克拉霉素耐藥組繼續(xù)使用PPI 一線方案，根除率只有41.5%/44.7%，但使用PPI 二線方案，根除率為90.4%/94.1%[24]。在VPZ 獲批之前，以PPI 為基礎(chǔ)的阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)療法是日本根除Hp 的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。阿莫西林和克拉霉素都需要Hp 在胃內(nèi)繁殖才能發(fā)揮作用，當(dāng)pH 為6.0～8.0 時(shí)，Hp 可在細(xì)胞質(zhì)周?chē)敝砙6]，VPZ/PPI 通過(guò)提高胃pH 值來(lái)增加分裂期Hp的數(shù)量，與抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用，而酸抑制不足會(huì)導(dǎo)致根除失敗。甲硝唑通過(guò)胃腸道黏膜直接吸收而發(fā)揮作用，不依賴胃內(nèi)pH 值，因此在二線方案中，VPZ 的強(qiáng)效酸抑制作用沒(méi)有發(fā)揮出優(yōu)勢(shì)作用，且在日本Hp 對(duì)甲硝唑的耐藥率較低。基于VPZ 的二線方案與PPI 方案相比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，且在我國(guó)甲硝唑的耐藥率居高不下，因此包含甲硝唑的方案可能會(huì)受到限制。

3.3 其他方案

對(duì)青霉素過(guò)敏的Hp 陽(yáng)性患者的首選方案為PPI/VPZ，克拉霉素400 mg，甲硝唑250 mg，bid，療程7 d。一項(xiàng)回顧性研究[24]納入了88 例Hp 陽(yáng)性的青霉素過(guò)敏患者，給予含有VPZ 或PPI 的給藥方案，其中VPZ組ITT 和PP 根除率分別為92.9%、92.9%（14 例），而PPI 組的ITT 和PP 根除率為46.2%/54.6%（13 例），表明對(duì)于首次根除Hp 的青霉素過(guò)敏患者，VPZ 顯著提高了療效（92.9% vs.6.2%，P=0.012 8）。另一項(xiàng)前瞻性研究[25]納入20 例青霉素過(guò)敏的Hp 感染患者，給予VPZ 20 mg+克拉霉素200/400 mg+甲硝唑250 mg，bid，連續(xù)服藥7 d，結(jié)果顯示ITT 和PP 根除率均為100%（95%CI：86.1%～100%）。因此，VPZ+克拉霉素+甲硝唑三聯(lián)療法對(duì)青霉素過(guò)敏患者Hp 的根除具有良好的耐受性和有效性。

在澳大利亞進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、探索性的臨床回顧性研究[26]，研究納入了18 歲及以上的Hp 陽(yáng)性患者153 例，接受了10 d 的VPZ 和抗生素聯(lián)合治療，每種方案包括2～5 種不同抗生素（主要是阿莫西林、利福培丁、左氧氟沙星、呋喃唑酮、硝唑尼特和四環(huán)素），形成了11 種不同的抗生素組合。結(jié)果表明，首次接受含VPZ+抗生素聯(lián)合治療的患者Hp 根除率為100%（44/44），而在根除失敗經(jīng)歷的患者中，根除率也達(dá)到了91%（20/22），總根除率為97%（64/66）。表明含VPZ+抗生素治療方案是一種有效的根除Hp 的治療方法。

4 總結(jié)

VPZ 作為一種新型P-CAB，其抑酸作用持久、快速且高效，通過(guò)提高并維持較高的胃內(nèi)pH 值，增加Hp 分裂的數(shù)量，并保證抗菌藥物在胃中的生物可利用度和穩(wěn)定性，使其充分發(fā)揮作用，為根除Hp 提供了新的可能。根據(jù)目前研究，基于VPZ 的經(jīng)驗(yàn)性一線三聯(lián)方案可以達(dá)到80%以上的根除率，二線治療可以達(dá)到90%以上。在克拉霉素耐藥的人群中，繼續(xù)給予含有克拉霉素聯(lián)合VPZ 的方案，仍然有效，對(duì)于PPI方案根除失敗的難治性Hp 菌株，VPZ 方案也具有優(yōu)勢(shì)。因此，有必要在國(guó)內(nèi)組織開(kāi)展多中心大樣本的臨床研究，進(jìn)一步證實(shí)含VPZ 的Hp 根除方案的療效和安全性。