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    上海藥物研究所領(lǐng)銜的科研合作團隊發(fā)現(xiàn)新型水溶性“唑啉銨”可選擇性修飾肽和蛋白的賴氨酸殘基

    2022-09-17 07:10:04中國科學(xué)院上海藥物研究所
    首都食品與醫(yī)藥 2022年18期
    關(guān)鍵詞:共價黃連素賴氨酸

    近日,中國科學(xué)院上海藥物研究所李波副研究員和朱維良研究員聯(lián)合上海中醫(yī)藥大學(xué)葛廣波教授,基于團隊之前開發(fā)的正丁醇溶液中伯氨基修飾方法,設(shè)計并開發(fā)了一類新型水溶性“唑啉銨”(Zolinium),成功實現(xiàn)了在無添加任何催化劑的生理環(huán)境下選擇性修飾肽和蛋白的賴氨酸殘基,計算模擬了該選擇性修飾的機制,并進一步應(yīng)用于繪制活細胞蛋白的賴氨酸修飾譜,相關(guān)研究工作于2022年8月23日在線發(fā)表于J.Med.Chem.雜志。

    賴氨酸在人體蛋白質(zhì)組中的豐度較高(5.9%),參與了蛋白-蛋白相互作用、酶催化活性和翻譯后修飾等重要的生理功能。許多蛋白質(zhì)活性位點附近都存在著賴氨酸殘基,其相對保守不易發(fā)生突變。因此,生理環(huán)境下對靶蛋白的賴氨酸殘基進行位點選擇性修飾的方法在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

    通常賴氨酸的ε-氨基在生理環(huán)境中易于質(zhì)子化,故在生理條件下對靶蛋白的賴氨酸殘基進行共價修飾極具挑戰(zhàn)。近年來,國內(nèi)外報道了幾種可用于賴氨酸的共價修飾劑,如硫(VI)氟化物、活化酯、N-?;騈-烷基磺酰胺、邁克爾受體和醛等,但普遍水溶性較差,而且反應(yīng)性高,往往存在選擇性和毒性等方面的問題。到目前為止,尚未見任何基于賴氨酸共價修飾合理設(shè)計的藥物上市。因此,業(yè)界迫切需要開發(fā)出具有良好選擇性、水溶性和低毒性的賴氨酸共價修飾劑,以滿足各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的需求。

    該研究表明,這種新型的水溶性唑啉銨化合物能夠選擇性地修飾肽類藥物,如普拉莫林衍生物、奧曲肽和索瑪魯肽主鏈的賴氨酸殘基,以及牛血清白蛋白的K350和SARS-CoV-2 3CLpro的兩個高度保守的賴氨酸殘基(K5和K61),且SARS-CoV-2 3CLpro因發(fā)生賴氨酸共價修飾而被滅活。在細胞水平,該唑啉銨還可以用于繪制活細胞中賴氨酸修飾的蛋白質(zhì)譜,且?guī)в羞蜻@彈頭的熒光分子能夠?qū)喖毎鳎ㄈ缛苊阁w)進行成像。蛋白池實驗表明,位點選擇性修飾主要發(fā)生于疏水或催化活性口袋中,并且可能受鄰近氨基酸殘基陰離子的影響而增強。此外,八種不同氨基酸、帶有潛在反應(yīng)殘基的不同肽的混合物修飾實驗表明,新型水溶性唑啉銨在肽和蛋白質(zhì)的賴氨酸喹啉基化過程中選擇性好、對各種官能團具有良好的耐受性。量子化學(xué)計算結(jié)果表明,相對于各種氨基酸殘基上的其他反應(yīng)性基團,賴氨酸ε-氨基與唑啉銨的反應(yīng)具有最低的自由能壘,揭示該類唑啉銨共價修飾賴氨酸的化學(xué)選擇性是由反應(yīng)自由能壘控制的。由于唑啉銨的喹啉環(huán)可被進一步修飾而得到各種衍生物,有望在特定用途的肽和蛋白質(zhì)以及活細胞水平上的蛋白賴氨酸修飾研究領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。

    ▲水溶性“唑啉銨”修飾肽和蛋白的賴氨酸殘基及在細胞水平的應(yīng)用

    以上水溶性“唑啉銨”的開發(fā)是基于團隊十多年來持續(xù)開展黃連素結(jié)構(gòu)優(yōu)化的研究工作基礎(chǔ)。最初基于黃連素結(jié)構(gòu)設(shè)計合成了抗腫瘤活性和理化性質(zhì)改善的七元環(huán)黃連素類化合物,生物利用度較黃連素有了極大的改善(從F<1%提高到F=21.4%)。在優(yōu)化合成七元環(huán)黃連素類化合物的過程中,發(fā)現(xiàn)了一類新型縮醛重排反應(yīng)及其關(guān)鍵中間體唑啉季銨鹽化合物DCZ0358。一方面,該化合物能夠通過雙重抑制mTORC1/2活性,發(fā)揮體內(nèi)外抗多發(fā)性骨髓瘤活性,還能夠作為藥化優(yōu)勢骨架,衍生化設(shè)計合成具有輔助抗腫瘤作用的季銨鹽型hCES2A抑制劑。另一方面,以DCZ0358為基礎(chǔ),首次研究了其唑啉季銨鹽核心骨架與雜原子(氧、氮、硫)親核試劑的區(qū)域選擇性化學(xué)偶聯(lián)反應(yīng),工作成果發(fā)表后次年即被化學(xué)綜述雜志引用,作為“陽離子-π”作用控制化學(xué)反應(yīng)區(qū)域選擇性的例子(Chem Rev.2018)。還據(jù)此設(shè)計合成了一類具有體內(nèi)外抗炎活性的新化合物,并發(fā)現(xiàn)只有R手性構(gòu)型的該類化合物才具有抗炎活性以及與雌激素受體β選擇性結(jié)合的活性。由此經(jīng)過持續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,逐步實現(xiàn)了在正丁醇溶劑中選擇性地修飾氨基酸衍生物和肽的伯氨基,以及目前可在生理環(huán)境下對肽、蛋白和活細胞蛋白的賴氨酸進行化學(xué)和位點選擇性修飾,為靶標發(fā)現(xiàn)和共價藥物設(shè)計提供了一類新型的陽離子彈頭--水溶性“唑啉銨”。唑啉銨可對肽、蛋白及活細胞蛋白賴氨酸進行化學(xué)和位點選擇性修飾,在化學(xué)生物學(xué)和創(chuàng)新藥物研究中具有潛在應(yīng)用價值。

    該論文的第一作者為上海藥物所博士生孫海國和碩士生奚萌宇,以及上海中醫(yī)藥大學(xué)博士生金強,通訊作者為上海藥物所李波副研究員和朱維良研究員,以及上海中醫(yī)藥大學(xué)葛廣波教授。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃等基金的支持。

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