針刺調(diào)控胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制研究

周濤,譚俊珍,蔡青,李春深,郭義

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617)

消化道平滑肌維持正常的舒縮活動(dòng),才能保證正常的消化吸收功能。胃運(yùn)動(dòng)包括消化間期運(yùn)動(dòng)和消化期運(yùn)動(dòng)兩種形式,它們均受到神經(jīng)、體液以及本身肌電活動(dòng)等諸多因素的影響,其中神經(jīng)系統(tǒng)的作用尤為明顯。目前研究證實(shí),針剌對(duì)消化間期、消化期胃運(yùn)動(dòng)均具有良好調(diào)控效應(yīng),并被廣泛應(yīng)用于胃動(dòng)力障礙疾病的治療[1-3]。針刺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的良性調(diào)節(jié)作用有賴于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的完整和功能的協(xié)調(diào)。本文將對(duì)針刺調(diào)控胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)的感覺傳入、中樞整合和自主傳出的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行綜述,探討針刺調(diào)控胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制。

1 感覺傳入神經(jīng)在介導(dǎo)針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)中的作用

興奮不同類型的外周傳入纖維可引起不同的軀體-內(nèi)臟反射。針刺興奮傳入神經(jīng)的類別均隨針刺手法及其興奮的感受器而異。穴位強(qiáng)刺激易產(chǎn)生交感興奮效應(yīng),而穴位弱刺激易產(chǎn)生交感抑制或副交感效應(yīng)[4]。朱兵團(tuán)隊(duì)通過設(shè)置不同強(qiáng)度的電針,證實(shí) Aδ和 C類傳入神經(jīng)是電針調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的主要軀體感覺傳入通路[5];進(jìn)一步采用模式動(dòng)物(TRPV1基因敲除小鼠),發(fā)現(xiàn)TRPV1通道在體表熱灸調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的外周傳入神經(jīng)通路中發(fā)揮重要作用[6-7]。徐斌團(tuán)隊(duì)采用注射TRPV1拮抗劑(capsazepine)和TRPV1基因敲除小鼠的方法,也證實(shí)TRPV1通道部分參與了電針介導(dǎo)的胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)[1]。

2 自主神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)傳出效應(yīng)中的作用

研究表明針刺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的良性調(diào)節(jié)作用與自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān),交感和副交感神經(jīng)是該效應(yīng)的主要傳出通路。已有研究采用心率變異性、迷走神經(jīng)/內(nèi)臟大神經(jīng)放電、迷走神經(jīng)/內(nèi)臟大神經(jīng)橫斷、迷走神經(jīng)背核復(fù)合體(dorsal vagal complex, DVC)核團(tuán)神經(jīng)放電等方法評(píng)估自主神經(jīng)的活動(dòng),結(jié)合胃排空率、胃肌電圖、應(yīng)力傳感器或胃內(nèi)置入球囊記錄胃運(yùn)動(dòng)曲線等方法評(píng)估胃運(yùn)動(dòng)的變化,證實(shí)針刺遠(yuǎn)節(jié)段穴位(例如四肢部曲池、足三里等)通過脊髓上反射途徑可激活迷走神經(jīng),增加胃肌電活動(dòng),從而促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)、改善胃動(dòng)力不足引起的癥狀,且其效應(yīng)依賴于外周感覺傳入經(jīng)腦與迷走神經(jīng)通路間的完整性[5,8-14];而針刺同節(jié)段穴位(例如腹背部中脘、天樞等)通過脊髓反射途徑可激活交感神經(jīng),從而導(dǎo)致相反效果,且其效應(yīng)依賴于交感神經(jīng)通路與脊髓節(jié)段功能的完整性[5,9,11,15-16]。也有研究采用神經(jīng)電生理的方法,發(fā)現(xiàn)左、右側(cè)天樞穴對(duì)內(nèi)臟的調(diào)節(jié)效應(yīng)可能因內(nèi)臟大神經(jīng)響應(yīng)的不同而存在差異,但針刺雙側(cè)天樞穴對(duì)迷走神經(jīng)放電的影響不明顯[17]。

也有研究探討了自主神經(jīng)系統(tǒng)參與針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的受體機(jī)制。徐斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),敲除M2/M3受體可輕度延緩中脘抑制胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng),這提示M受體(相對(duì)β受體)在中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的受體機(jī)制中更為重要[18-20];敲除M2/M3受體可扭轉(zhuǎn)足三里的效應(yīng)方向,表現(xiàn)為抑制效應(yīng),這提示足三里調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的受體機(jī)制中,除了M2/M3受體,可能還有其他受體機(jī)制[18-20];敲除β1/β2受體可削弱中脘抑制胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng),這提示除了β1/β2受體,電針中脘抑制胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)可能還有其他受體機(jī)制[18-19];β1/β2受體敲除后,電針足三里調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的興奮效應(yīng)體現(xiàn)出快速起效的特點(diǎn),這提示β1/β2受體可能是足三里延遲起效的受體機(jī)制[18-20]。朱兵團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除M2/M3受體可明顯削弱上巨虛、曲池對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)作用,這提示M2/M3受體是介導(dǎo)異神經(jīng)節(jié)段穴位對(duì)胃運(yùn)動(dòng)促進(jìn)效應(yīng)的重要受體。敲除β1/β2受體可明顯削弱天樞、大腸俞對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的抑制效應(yīng),提示β1/β2受體是構(gòu)成同神經(jīng)節(jié)段穴位對(duì)胃運(yùn)動(dòng)抑制效應(yīng)的重要受體[7,16]。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)中的作用

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的機(jī)制

從中樞機(jī)制探討針刺作用機(jī)理及其規(guī)律,一直是學(xué)者們所重視的方向。胃內(nèi)機(jī)械或化學(xué)性刺激可激活胃黏膜層和肌層的一些特殊慢適應(yīng)感受器,其信息經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維上行投射至延髓孤束核(nucleus of the solitary tract, NTS),在NTS換元后發(fā)出CCK能神經(jīng)纖維投射到迷走神經(jīng)背運(yùn)動(dòng)核(dorsal motor nucleus of vagus, DMV),二者與腦極后區(qū)共同構(gòu)成DVC。DVC可發(fā)出神經(jīng)投射與其他腦區(qū)發(fā)生突觸聯(lián)系,包括延髓腹外側(cè)區(qū)(ventrolateral medulla,VLM)、中縫核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)、臂旁核(parabrachial nucleus, PB)、藍(lán)斑核、杏仁核、小腦頂核、前庭內(nèi)側(cè)核、下丘腦等[21]。DVC在整合其他中樞的信息后,將調(diào)控信息通過迷走神經(jīng)傳出纖維傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞,從而引起胃的感覺、運(yùn)動(dòng)和分泌活動(dòng)的變化。也有文獻(xiàn)報(bào)道,交感神經(jīng)(主要是內(nèi)臟大神經(jīng))也參與胃內(nèi)感覺、運(yùn)動(dòng)、分泌等活動(dòng)的調(diào)控,內(nèi)臟大神經(jīng)在脊髓 T6～T10水平進(jìn)入脊髓灰質(zhì)的外側(cè)角,換元后發(fā)出二級(jí)神經(jīng)元向高位中樞投射,包括NTS、VLM、PB、中央杏仁核(central amygdaloid nucleus, CeA)、PAG、下丘腦等[21](詳見圖1)。

圖1 參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)控的相關(guān)中樞核團(tuán)之間的神經(jīng)解剖學(xué)聯(lián)系

胃擴(kuò)張刺激可引起中樞不同水平神經(jīng)元的放電活動(dòng)發(fā)生變化,可分為胃擴(kuò)張興奮性和胃擴(kuò)張抑制性神經(jīng)元兩種。這種現(xiàn)象多報(bào)道于DVC[22-23],但在其他腦區(qū)也有發(fā)現(xiàn),例如下丘腦的弓狀核[24]、室旁核(paraventricular nucleus, PVN)[25]、腹外側(cè)核(lateral hypothalamic area, LHA)[26]、腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial hypothalamus, VMH)[27],大腦邊緣系統(tǒng)如海馬[28]、CeA和外側(cè)隔核等[29]。利用此特性學(xué)者們還可以研究調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的中樞神經(jīng)通路及其肽能神經(jīng)元的調(diào)控。有研究采用多管微電極中樞電生理結(jié)合胃運(yùn)動(dòng)曲線同步記錄、神經(jīng)逆行示蹤,以及核團(tuán)電刺激、電損毀和微注射等方法,證實(shí) DVC-迷走神經(jīng)-胃之間存在 1條調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)和攝食的通路,且其效應(yīng)受到高位中樞的調(diào)控,包括LHA-NTS神經(jīng)通路[22]、LHA-PVN神經(jīng)通路[25]、VMH-伏隔核(nucleus accumbens, NAc)神經(jīng)通路[27]等;多種神經(jīng)肽參與核團(tuán)之間的信息傳遞,如胃動(dòng)素[28]、生長素[22-23,26]、人攝食抑制因子1[25,27]和食欲素[24,29]等。

3.2 中樞核團(tuán)參與針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的機(jī)制研究

余芝[19]采用DMV微注射谷氨酸(glutamate, Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA),結(jié)合胃內(nèi)壓記錄的方法,證實(shí) DMV迷走－迷走反射可能不參與腹部腧穴(中脘和天樞)調(diào)控胃運(yùn)動(dòng)的中樞機(jī)制,但與足三里調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)相關(guān)。IWA M等[30]采用形態(tài)學(xué)方法發(fā)現(xiàn),電針足三里可使NTS尾側(cè)和DMV內(nèi)c-Fos免疫陽性神經(jīng)元明顯增多,而電針天樞則主要集中在NTS中、尾部以及延髓頭端腹外側(cè)區(qū)內(nèi)。已有研究采用放射免疫、免疫組化,結(jié)合胃內(nèi)壓記錄等方法,發(fā)現(xiàn)針刺通過調(diào)節(jié)低位腦干 c-Fos、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和 OX42等表達(dá),通過迷走神經(jīng)發(fā)揮對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)[31]。李江山團(tuán)隊(duì)采用PVN免疫熒光雙標(biāo)、高位頸髓橫斷,結(jié)合胃內(nèi)壓記錄等方法,證實(shí)異神經(jīng)節(jié)段腧穴對(duì)胃內(nèi)壓的調(diào)控依賴脊髓上中樞的參與,PVN的OT能神經(jīng)元可整合足三里穴和胃內(nèi)壓變化的傳入信息,而同神經(jīng)節(jié)段腧穴則通過脊髓間反射可對(duì)其進(jìn)行調(diào)控[32];進(jìn)一步敲除OT基因可加速小鼠的胃排空,且影響部分穴位的針刺效應(yīng),這提示PVN的OT能神經(jīng)元可能以神經(jīng)及神經(jīng)-內(nèi)分泌的形式參與不同神經(jīng)節(jié)段穴位對(duì)胃功能的調(diào)節(jié)[33]。申國明團(tuán)隊(duì)采用神經(jīng)電生理和核團(tuán)電損毀,結(jié)合迷走神經(jīng)橫斷等方法,證實(shí)DVC是胃俞募配穴調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的重要中樞,且這種效應(yīng)依賴迷走神經(jīng)的完整性[34];進(jìn)一步采用神經(jīng)電生理、免疫印跡等方法證實(shí),電針胃俞募穴對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)可能是通過PVN-DVC-迷走神經(jīng)-胃的通路實(shí)現(xiàn),且與PVN的胃動(dòng)素、胃泌素的表達(dá)有關(guān)[35];采用免疫組化、比色法、胃內(nèi)留置球囊記錄胃運(yùn)動(dòng)曲線等方法,證實(shí)DMV區(qū)Glu通過調(diào)控NMDA受體亞單位NR1及NR2A-2C參與電針胃俞募穴調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)[36];采用免疫組化、應(yīng)力傳感器記錄胃運(yùn)動(dòng)曲線等方法,證實(shí)電針胃俞募穴通過激活海馬神經(jīng)元,上調(diào)海馬區(qū)NR2A,下調(diào)NR1及NR2B的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)[37];采用免疫組化、基于病毒載體的神經(jīng)示蹤技術(shù)、化學(xué)遺傳激活病毒、胃排空率等方法,證實(shí)電針胃俞募配穴對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控作用與 CeA-PVN GABA能神經(jīng)通路有關(guān)[38]。

也有學(xué)者們采用神經(jīng)電生理的方法,發(fā)現(xiàn)胃擴(kuò)張和穴位針刺傳入信息可在 DMV和 NTS[34,39]、前庭內(nèi)側(cè)核[40]、頂核[41]、CeA[42]、LHA[43-44]、PVN[45]等發(fā)生匯聚。但目前尚不明確針刺作用下不同核團(tuán)的胃相關(guān)神經(jīng)元主要通過哪類神經(jīng)肽發(fā)揮調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用;亦不明確針刺作用下不同核團(tuán)之間的相互作用及神經(jīng)通路。采用應(yīng)力傳感器記錄胃運(yùn)動(dòng)曲線結(jié)合中樞放電同步記錄技術(shù)是評(píng)價(jià)中樞調(diào)控胃運(yùn)動(dòng)功能的較好方法,而多數(shù)針灸相關(guān)的研究多采用胃排空率、胃內(nèi)置球囊等方法,且多數(shù)研究是在麻醉后記錄胃運(yùn)動(dòng)變化。因此有必要引入現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和檢測手段,進(jìn)一步探討針刺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。

4 小結(jié)與展望

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過傳入神經(jīng)接受來自胃腸道的機(jī)械、化學(xué)性刺激(例如胃腸道擴(kuò)張、鹽酸、無水乙醇、福爾馬林以及各種營養(yǎng)成分等)以及來自穴區(qū)的軀體感覺信息,經(jīng)各級(jí)中樞整合后再通過自主神經(jīng)系統(tǒng)或室周器以神經(jīng)-內(nèi)分泌的方式,將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞,從而發(fā)揮針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)。本文從外周傳入、中樞整合和自主傳出神經(jīng)分析了針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的可能機(jī)制。在不同情況下,針刺興奮不同類型的外周感覺傳入纖維,經(jīng)各級(jí)中樞整合激發(fā)中樞的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,通過交感和副交感神經(jīng),發(fā)揮對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的良性調(diào)節(jié)效應(yīng)。

目前針灸調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的機(jī)制已被大量研究從不同的層次、角度及方向所證實(shí)。無論中樞調(diào)控,還是外周調(diào)節(jié),無論正常狀態(tài),還是病理狀態(tài),或者模式動(dòng)物,均證實(shí)針刺能良性調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)功能,但針刺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是在外周還是在中樞,或者兼而有之尚不明確。盡管已有報(bào)道自主神經(jīng)活動(dòng)的4種方式(交感興奮或抑制、副交感興奮或抑制)在針刺效應(yīng)中均可被證實(shí)[4]。但自主神經(jīng)系統(tǒng)的各分支在發(fā)揮針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)時(shí)所起的作用以及它們之間的串?dāng)_對(duì)話尚未系統(tǒng)闡明。并且,已有報(bào)道支配胃的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)在NTS、VLM、PAG、CeA和下丘腦等核團(tuán)均能產(chǎn)生交互作用[21](詳見圖1)。但目前,有關(guān)針刺對(duì)胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的中樞機(jī)制多以低位腦干和下丘腦為主,且多集中于單一核團(tuán)及其遞質(zhì)、受體的作用,針刺調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)通路尚不夠細(xì)致、具體,還需進(jìn)一步深入探索。