針?biāo)幉⒂脤?duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及血清Hcy、NRG-1影響

楊晶,楊暢,張京蘭

(湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院,武漢 430000)

精神分裂癥是一種病因未明的以高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率為特點(diǎn)的重型精神疾病,以幻覺、妄想、言語行為紊亂等陽性癥狀,情感淡漠、意志減退等陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙為主要癥狀群[1]。數(shù)據(jù)顯示,精神分裂癥的終身患病率高達(dá) 3.1‰～6.5‰,是精神科病房最常見的疾病[2]。認(rèn)知功能障礙常在陽性、陰性癥狀之前就已存在,貫穿疾病全過程,是引起精神分裂癥病情反復(fù)發(fā)作、導(dǎo)致患者長期反復(fù)住院的重要原因,其嚴(yán)重程度決定患者能否回歸正常生活[3-4]。因此,改善患者認(rèn)知功能、促進(jìn)患者更好更快回歸社會(huì)已成為精神分裂癥治療的重點(diǎn)。由于鎮(zhèn)靜作用較弱、錐體外系不良反應(yīng)較少,奧氮平、阿立哌唑等第二代抗精神病藥物已逐漸成為治療精神分裂癥的一線用藥,但其對(duì)患者神經(jīng)認(rèn)知功能的改善作用較為有限[5]。針刺在改善血管性癡呆、阿爾茲海默病、帕金森病患者認(rèn)知功能方面療效確切,無明顯副作用,優(yōu)勢(shì)明顯[6-8]。但針刺治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的臨床研究較少,故本研究采用針刺督脈穴聯(lián)合奧氮平干預(yù)精神分裂癥,觀察其對(duì)患者認(rèn)知功能及血清同型半胱胺酸(homocysteine, Hcy)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin 1, NRG-1)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月在湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院就診的66例精神分裂癥患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組33例。試驗(yàn)期間,對(duì)照組2例患者因拒絕任何治療退出,觀察組1例患者因針刺疼痛而退出,最終納入分析對(duì)照組 31例和觀察組 32例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(精神障礙分類)》[9]中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥狀標(biāo)準(zhǔn)為至少有下列2項(xiàng)。①反復(fù)出現(xiàn)的語言幻聽;②思維松弛、貧乏、言語不連貫;③思想被插入,或強(qiáng)制性思維;④被動(dòng),被控制;⑤妄想;⑥邏輯倒錯(cuò);⑦情感倒錯(cuò)或淡漠;⑧緊張、怪異或愚蠢行為;⑨意識(shí)減退。嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)為自知力障礙,社會(huì)功能受損或無法進(jìn)行有效交談。符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少持續(xù)1個(gè)月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡 20～60歲,初中學(xué)歷以上;③首發(fā)或病程在3年內(nèi);④入組前2周未服用抗精神病藥物及影響認(rèn)知功能的藥物,6個(gè)月內(nèi)未接受電休克治療;⑤監(jiān)護(hù)人知情同意,簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①器質(zhì)性精神障礙、頭顱外傷者;②有精神活性物質(zhì)依賴史者;③妊娠、哺乳期者;④伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器原發(fā)疾病者;⑤已參加其他臨床研究者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或自行退出者;②自行接受其他治療或未按本研究既定方案接受治療者;③試驗(yàn)期間病情突然加重者;④臨床資料缺失者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予睡前口服奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20052688),起始劑量為每次5 mg,根據(jù)患者病情及體質(zhì),1周后劑量增加至每次 15～20 mg,每日1次,共治療8周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上予針刺。取水溝、印堂、神庭、百會(huì)、風(fēng)府、神道穴?；颊邆?cè)臥位,暴露局部皮膚。醫(yī)生根據(jù)患者胖瘦靈活選用25 mm或40 mm針灸針。常規(guī)消毒后,水溝向上斜刺0.3～0.5寸,印堂提捏進(jìn)針,從上向下平刺0.3～0.5寸,神庭、百會(huì)向前平刺0.3～0.5寸,風(fēng)府針尖向下頜方向緩慢刺入0.5～1寸,神道針尖微向上斜刺 0.5～1寸;水溝施以雀啄手法,余穴行平補(bǔ)平瀉手法,留針30 min。每日1次,每周治療6次, 共治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 陽性與陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale, PANSS)

治療前后,以 PANSS評(píng)估精神分裂癥患者的病情嚴(yán)重程度。PANSS分值越高表示病情越嚴(yán)重[10]。

3.1.2 精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn)(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)

治療前后,以 MCCB評(píng)估精神分裂癥患者認(rèn)知功能。MCCB包含信息處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知 7個(gè)認(rèn)知維度,分值越高表示認(rèn)知功能越好[11]。

3.1.3 血清Hcy和NRG-1水平

治療前后分別抽取兩組患者5～10 mL靜脈血,以循環(huán)酶法測定血清 Hcy水平,酶聯(lián)法測定血清 NRG-1水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[12]

臨床痊愈:患者自知力恢復(fù),精神癥狀消失或停止發(fā)作,PANSS減分率≥75%。

顯效:患者自知力明顯改善,精神癥狀發(fā)作明顯減少,PANSS減分率≥50%且＜75%。

有效:患者自知力有所改善,精神癥狀稍有改善,PANSS減分率≥25%且＜50%。

無效:患者自知力、精神癥狀、發(fā)作情況好轉(zhuǎn)不明顯, PANSS減分率＜25%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率96.9%,高于對(duì)照組的74.2%(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較

治療前,兩組PANSS評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組PANSS評(píng)分均降低(P＜0.05),觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 PANSS評(píng)分對(duì)照組 31 治療前 79.16±18.92治療后 67.38±17.271)觀察組 32 治療前 75.12±18.28治療后 49.96±11.861)2)

3.4.3 兩組治療前后MCCB評(píng)分比較

治療前,兩組信息處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知的分值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,對(duì)照組注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、社會(huì)認(rèn)知的分值明顯升高(P＜0.05),信息處理速度、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決的分值無明顯改變(P＞0.05);觀察組信息處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知的分值明顯升高(P＜0.05),且信息處理速度、注意/警覺、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知的分值高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后MCCB評(píng)分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后MCCB評(píng)分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 信息處理速度 注意/警覺 工作記憶 言語學(xué)習(xí)對(duì)照組 31 治療前 31.74±8.22 34.61±9.26 38.60±10.19 34.39±8.96治療后 35.26±8.59images/BZ_34_1616_583_1635_632.png40.21±9.48images/BZ_34_1909_583_1928_632.png45.93±9.03images/BZ_34_2202_583_2220_632.png38.90±9.31觀察組 32 治療前 30.16±8.33 36.38±10.43 42.09±8.49 36.23±8.41治療后images/BZ_34_1300_727_1319_776.png41.39±9.822)images/BZ_34_1616_727_1635_776.png45.81±9.172)images/BZ_34_1909_727_1928_776.png48.76±9.41images/BZ_34_2202_727_2220_776.png45.74±9.632)組別 例數(shù) 時(shí)間 視覺學(xué)習(xí) 推理和問題解決 社會(huì)認(rèn)知對(duì)照組 31 治療前 40.52±7.43 31.82±5.51 30.39±5.73治療后 42.67±7.81 34.85±6.82images/BZ_34_2156_946_2175_995.png34.23±7.37觀察組 32 治療前 39.15±6.96 31.43±5.47 30.34±5.12治療后images/BZ_34_1337_1090_1356_1139.png48.21±9.362)images/BZ_34_1762_1090_1780_1139.png39.79±6.892)images/BZ_34_2156_1090_2175_1139.png39.81±7.042)

3.4.4 兩組治療前后血清Hcy和NRG-1水平比較

治療前,兩組血清Hcy和NRG-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清Hcy和 NRG-1水平均改善(P＜0.05),觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清Hcy和NRG-1水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清Hcy和NRG-1水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_34_719_1667_743_1715.pngimages/BZ_34_759_1667_872_1715.pngHcyμimages/BZ_34_1037_1667_1168_1715.pngNRG-1對(duì)照組 31 治療前 25.91±4.72 7.28±2.22治療后images/BZ_34_870_1810_889_1859.png19.64±4.32images/BZ_34_1140_1810_1159_1859.png9.12±2.71觀察組 32 治療前 27.40±5.58 7.36±2.20治療后images/BZ_34_870_1954_889_2003.png15.82±3.242)images/BZ_34_1140_1954_1159_2003.png11.82±3.232)

4 討論

認(rèn)知功能障礙主要包括注意/警覺能力、視覺空間處理能力、工作記憶、工作流暢度、執(zhí)行能力等認(rèn)知功能維度的受損,獨(dú)立于陽性癥狀、陰性癥狀之外而存在,是精神分裂癥的核心癥狀[13-15]。其與陽性癥狀之間沒有必然關(guān)系,但與陰性癥狀的相關(guān)性已得到普遍認(rèn)可。精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,一般認(rèn)為其是以前額葉-紋狀體-丘腦-顳葉系統(tǒng)紊亂為主要神經(jīng)病理學(xué)改變,與中腦皮質(zhì)通路多巴胺D1受體活性不足、大腦皮質(zhì)乙酰膽堿代謝酶活性增強(qiáng)、五羥色胺缺失等相關(guān)[16-18]。

奧氮平系第二代抗精神病藥,能選擇性抑制多巴胺受體,拮抗五羥色胺 2A受體,以顯著改善精神分裂癥患者陽性癥狀、陰性癥狀,控制病情發(fā)作[19]。其還通過調(diào)節(jié)前額葉c-fos基因表達(dá)及促進(jìn)乙酰膽堿、去甲腎上腺素釋放,發(fā)揮一定的改善認(rèn)知功能作用[20]。但單獨(dú)使用奧氮平糾正認(rèn)知障礙的效果不甚顯著,且長期使用有增加腦血管意外、糖脂代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn),一定程度上限制了其臨床使用[21]。

精神分裂癥大致歸于中醫(yī)學(xué)“癲病”“狂病”,屬腦病范疇,以五臟失調(diào)為本,痰瘀氣郁為標(biāo),治療則以開竅醒神、豁痰熄風(fēng)為原則[22]。督脈“上額交巔,入絡(luò)腦”,與腦直接聯(lián)系,能通調(diào)髓海、疏通腦絡(luò)、寧腦安神;督脈分支“上貫心”“貫脊屬腎”,調(diào)節(jié)督脈經(jīng)氣可交通心腎、寧心安神、充養(yǎng)髓海,促進(jìn)元神功能恢復(fù)。且督脈為陽脈之海,與陰脈之海相接,對(duì)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)有統(tǒng)帥作用,可協(xié)調(diào)陰陽、調(diào)節(jié)五臟六腑功能?？梢?針刺督脈穴對(duì)于治療精神分裂癥等神志病有重要意義。

本研究主要選用水溝、印堂、神庭、百會(huì)、風(fēng)府、神道等督脈穴。水溝,別名鬼宮,為十三鬼穴之一,有醒神開竅、清熱熄風(fēng)功效,是治療神志病常用要穴;印堂位于兩眉間,有安神定驚、醒腦開竅、寧心益智之效;神庭為督脈、足太陽、陽明之會(huì),其功在神,有寧神、開竅之功;百會(huì)穴居巔頂,是調(diào)節(jié)大腦功能的要穴,其為督脈與足太陽之會(huì),通過足太陽經(jīng)背俞穴與五臟六腑密切相關(guān),故能安五臟、定神志;風(fēng)府,別名鬼枕,亦屬十三鬼穴,有祛風(fēng)清神作用;神道穴在心俞旁,有寧神安心、化痰熄風(fēng)之效。以上諸督脈穴相配,共奏醒腦開竅、鎮(zhèn)靜安神、定志益智之功。

本研究采用PANSS、MCCB評(píng)估患者的精神分裂癥嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能。PANSS是對(duì)精神分裂癥患者近1周內(nèi)精神癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)的實(shí)用性工具,亦是目前使用最多的評(píng)估精神分裂癥嚴(yán)重程度的量表,具有良好的信效度,能全面、有效反映患者精神病理全貌[23]。MCCB從信息處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知7個(gè)維度評(píng)估精神分裂癥患者認(rèn)知功能,相比于韋氏智力量表、維斯康星卡片分類測驗(yàn)、持續(xù)操作測驗(yàn)等評(píng)估工具更為全面,便于研究人員根據(jù)不同的研究、不同的干預(yù)效果進(jìn)行比較[24]。

Hcy是一種含硫氨基酸,為蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。高濃度Hcy可通過過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體功能,破壞神經(jīng)元可塑性,加速神經(jīng)元退化;通過抑制體內(nèi)多種甲基化反應(yīng),影響神經(jīng)遞質(zhì)濃度,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損;通過加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),致線粒體功能障礙,使多巴胺能細(xì)胞凋亡;還通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,損害神經(jīng)系統(tǒng)血液供應(yīng),誘發(fā)、加重神經(jīng)系統(tǒng)疾病,影響認(rèn)知功能[25]。臨床研究表明,慢性精神分裂癥患者血清Hcy水平明顯高于健康受試者,且與PANSS總分及陰性癥狀總分呈正相關(guān),與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān),說明高水平的 Hcy與精神分裂癥及其陰性癥狀、認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制存在一定相關(guān)性[26-27]。

NRG-1是表皮生長因子家族成員,在突觸可塑性、神經(jīng)元再生修復(fù)及遷徙分化中扮演重要角色。越來越多證據(jù)證明,NRG-1在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,特別在認(rèn)知功能方面。臨床研究表明,首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血清NRG-1濃度低于健康受試者,且與PANSS總分呈負(fù)相關(guān),與MCCB各項(xiàng)分值呈正相關(guān),提示患者癥狀嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能障礙可能與 NRG-1缺乏有關(guān)[28]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率高于對(duì)照組;治療后,兩組 PANSS評(píng)分均降低,觀察組低于對(duì)照組;對(duì)照組注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、社會(huì)認(rèn)知的分值明顯升高,觀察組信息處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知的分值均升高,且信息處理速度、注意/警覺、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知的分值高于對(duì)照組;兩組血清Hcy、NRG-1水平均改善,觀察組優(yōu)于對(duì)照組。這提示,針刺督脈穴聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥療效顯著,能同時(shí)改善患者精神癥狀及認(rèn)知功能,這可能與其調(diào)節(jié)血清Hcy、NRG-1水平有關(guān)。