妊娠期梅毒感染規(guī)范治療對妊娠結(jié)局的影響

王彩榮，張小利，柏春霞，于學(xué)文

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061；2.陜西省靖邊縣人民醫(yī)院感染科，陜西 靖邊 718500；3.陜西省靖邊縣婦幼保健院婦產(chǎn)科，陜西 靖邊 718500；4.陜西省靖邊縣中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 靖邊 718500)

梅毒是由梅毒螺旋體引起的一種傳染病，可引起神經(jīng)、心血管等多系統(tǒng)損害，甚至威脅生命。自上世紀(jì)90年代末以來，我國梅毒報(bào)告病例數(shù)明顯增加，呈現(xiàn)快速上升的流行趨勢。1999年我國報(bào)告梅毒感染病例數(shù)為80 406例，年發(fā)病率為6.50/10萬，2009年報(bào)告梅毒感染病例數(shù)為327 433例，年發(fā)病率為24.66/10萬，其發(fā)病率年均增長14.30%；高危孕產(chǎn)婦人群中梅毒抗體陽性率最高達(dá)11.30%，平均為0.50%[1]。妊娠期梅毒如未經(jīng)治療，可將梅毒通過胎盤傳染給胎兒，導(dǎo)致不良圍產(chǎn)結(jié)局[2-3]，其不僅影響母親的身心健康，還會(huì)對胎兒造成嚴(yán)重危害。本文就妊娠期梅毒感染的治療方案和治療時(shí)機(jī)與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

2013年1月至2018年12月，陜西省榆林市靖邊縣人民醫(yī)院和靖邊縣婦幼保健院及靖邊縣中醫(yī)醫(yī)院共為36 562名孕婦提供了免費(fèi)的艾滋病、乙肝、梅毒篩查；本研究收集了其中篩查梅毒陽性的孕婦進(jìn)行復(fù)檢，最后確診妊娠期梅毒感染孕婦151例，并對其治療情況及妊娠結(jié)局進(jìn)行了調(diào)查及隨訪。所有納入本研究的孕婦均知情同意，自愿參與調(diào)查。所有參與研究的人員對患者的信息嚴(yán)格保密。本研究通過靖邊縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法

對首次進(jìn)行產(chǎn)前保健的孕婦，參照《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案(2015年版)》[3]的要求，采用快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(rapid plasma regain ring card test，RPR)方法進(jìn)行梅毒初篩，初篩陽性病例用梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination test，TPPA)方法進(jìn)行梅毒復(fù)篩，RPR及TPPA均呈陽性反應(yīng)者診斷為梅毒感染。

如果妊娠期梅毒感染母親的嬰兒出生時(shí)臍帶血或血液中梅毒非特異性抗體陽性，其RPR滴度大于等于母親分娩前的4倍，且梅毒特異性抗體陽性，即診斷為先天梅毒。妊娠滿28周而不滿37周分娩者診斷為早產(chǎn)。出生體重小于2 500g的嬰兒診斷為低出生體重兒。死胎是指妊娠20周后胎兒在子宮內(nèi)死亡。死產(chǎn)是指胎兒在分娩過程中死亡。

1.2.2 治療方法

參照《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案(2015年版)》[3]中推薦的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行妊娠期梅毒治療。應(yīng)用芐星青霉素(國藥準(zhǔn)字H20033291)240萬IU，肌內(nèi)注射，每周1次，連用3周(共720萬IU)為1個(gè)療程；爭取進(jìn)行2個(gè)療程的治療，且2個(gè)療程間隔2周以上。對青霉素過敏者，選用頭孢曲松(國藥準(zhǔn)字H10983037)1g，肌內(nèi)注射，每日1次，10天為1個(gè)療程。

規(guī)范治療標(biāo)準(zhǔn)：全程完成上述治療方案。未規(guī)范治療標(biāo)準(zhǔn)：曾治療，但未完成整個(gè)療程。

在151例妊娠期梅毒感染患者中，未治療組46例，治療組105例；在105例患者中，有2例因青霉素過敏而選用頭孢曲松進(jìn)行治療，由于樣本量偏少，因此對103例采用芐星青霉素治療的患者做進(jìn)一步分析，其中規(guī)范治療組40例，未規(guī)范治療組63例；治療時(shí)妊娠≤20周組76例，妊娠>20周組27例。

1.2.3 觀察指標(biāo)

①妊娠期孕產(chǎn)婦梅毒感染情況，包括孕產(chǎn)婦RPR滴度；②妊娠期孕產(chǎn)婦梅毒治療情況，包括是否治療、治療方法、啟動(dòng)治療時(shí)孕周、啟動(dòng)治療時(shí)孕婦RPR滴度；③妊娠結(jié)局情況，包括早產(chǎn)數(shù)、死胎死產(chǎn)數(shù)，以及先天梅毒和低出生體重兒數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期梅毒感染情況

本次共有36 562名孕婦在首次產(chǎn)前保健時(shí)接受了梅毒血清學(xué)檢測，孕婦年齡為16～42歲，平均年齡為(29.2±13.1)歲；其中有151名確診為梅毒感染(RPR和TPPA均陽性)，感染率為0.41%；Ⅰ期和Ⅱ期梅毒12人，占7.95%，潛伏期梅毒139人，占92.05%，妊娠期梅毒以潛伏期為主；有129名孕婦RPR滴度≤1∶4，占85.43%，有22名孕婦RPR滴度≥1∶8，占14.57%。

2.2 不同抗梅毒治療方案及妊娠結(jié)局

在151例妊娠期梅毒感染患者中，共有105例接受了治療，剔除其中因青霉素過敏而選用頭孢曲松治療者2例，共納入103例(68.21%)應(yīng)用芐星青霉素治療者，有46例(30.46%)患者未接受治療。治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(14.56%)明顯低于未治療組(52.17%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.28，P<0.01)；未治療組低出生體重兒發(fā)生率明顯高于治療組(χ2=8.77，P<0.01)；未治療組早產(chǎn)、死胎死產(chǎn)、先天梅毒的發(fā)生率均高于治療組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

在103例接受治療的患者中，有40例(38.83%)接受了規(guī)范治療，其中1例分娩低出生體重兒，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為2.50%(1/40)；有63例(61.17%)未接受規(guī)范治療，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為22.22%(14/63)；規(guī)范治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于未規(guī)范治療組(χ2=7.45，P<0.01)。

表1 治療組與未治療組妊娠結(jié)局分布的比較[n(%)]Table 1 Pregnancy outcomes of pregnant women with syphilis between the treated and untreated groups[n(%)]

2.3 不同臨床治療時(shí)機(jī)及妊娠結(jié)局

在103例接受芐星青霉素治療的患者中，有76例于妊娠≤20周啟動(dòng)抗梅毒治療，27例在妊娠>20周啟動(dòng)治療；治療時(shí)妊娠>20周組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(40.74%)明顯高于妊娠≤20周組(5.26%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.40，P<0.01)；妊娠>20周組低出生體重兒發(fā)生率明顯高于妊娠≤20周組(χ2=5.63，P=0.02)；妊娠>20周組早產(chǎn)、死胎死產(chǎn)、先天梅毒的發(fā)生率均高于妊娠≤20周組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同抗梅毒治療時(shí)機(jī)妊娠結(jié)局分布的比較[n(%)]Table 2 Comparison of the pregnancy outcomes of pregnant women with different timing of treatment for syphilis[n(%)]

2.4 不同治療時(shí)機(jī)的治療方案及妊娠結(jié)局

在76例妊娠≤20周啟動(dòng)抗梅毒治療的患者中，有35例接受了規(guī)范治療，41例未接受規(guī)范治療，接受規(guī)范治療組與未規(guī)范治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)；在27例妊娠>20周啟動(dòng)抗梅毒治療的患者中，有5例接受了規(guī)范治療，22例未接受規(guī)范治療，接受規(guī)范治療組與未規(guī)范治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.01，P>0.05)，見表3。

表3 不同抗梅毒治療時(shí)機(jī)的治療方案妊娠結(jié)局分布的比較[n(%)]Table 3 Comparison of the pregnancy outcomes of pregnant women with different timing and regimen for syphilis[n(%)]

2.5 首次臨床治療時(shí)的RPR滴度及妊娠結(jié)局

在103例患者中，RPR滴度≤1∶4者93例(90.29%)，RPR滴度≥1∶8者10例(9.71%)，RPR滴度≥1∶8不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(60.00%)明顯高于RPR滴度≤1∶4(9.68%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.15，P<0.01)；RPR滴度≥1∶8先天梅毒發(fā)生率明顯高于RPR滴度≤1∶4(χ2=5.72，P=0.02)；RPR滴度≥1∶8早產(chǎn)、死胎死產(chǎn)、低出生體重兒的發(fā)生率均高于RPR滴度≤1∶4，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 首次抗梅毒治療不同RPR滴度妊娠結(jié)局分布的比較[n(%)]Table 4 Comparison of the pregnancy outcomes of pregnant women with different RPR titers at first therapy for syphilis[n(%)]

3 討論

本資料中妊娠期婦女梅毒感染率為0.41%，低于2016年全球妊娠期梅毒感染率的0.69%[4]，但高于常州和上海地區(qū)的妊娠期梅毒感染率(0.204%和0.269%)[5-6]。本資料中Ⅰ期、Ⅱ期梅毒占7.95%，潛伏期梅毒占92.05%，妊娠期合并梅毒以潛伏期梅毒為主；但是接受治療的婦女較少，僅有69.54%接受了抗梅毒治療，明顯低于國內(nèi)有些地區(qū)的治療率[5-6]；而且接受足療程規(guī)范治療的妊娠期婦女不足1/3，說明本調(diào)查人群治療依從性較差，而醫(yī)療部門是否針對梅毒母嬰傳播疾病建立有效的宣教、診治及隨訪系統(tǒng)，也是值得注意的問題。因此應(yīng)加強(qiáng)健康教育，使婦女認(rèn)識到妊娠期梅毒未治療的危害性。

3.1 妊娠期合并梅毒臨床干預(yù)方法與不良妊娠結(jié)局

孕婦感染梅毒后，可通過胎盤影響子代。本資料顯示，未治療的妊娠期梅毒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為52.17%，與國外Gomez等[7]研究顯示未治療妊娠期梅毒患者中約有52%會(huì)發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)、低出生體重兒、新生兒死亡及先天梅毒的報(bào)道基本一致。本資料顯示，妊娠期梅毒經(jīng)過芐星青霉素治療的患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為14.56%，尤其是經(jīng)過規(guī)范治療者，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率更低，因此對妊娠期梅毒只要進(jìn)行抗梅毒治療就能降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，且按照《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案(2015年版)》[3]對妊娠期梅毒進(jìn)行規(guī)范治療能更明顯地降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。本資料顯示，未治療患者中先天梅毒發(fā)生率高于接受治療者(10.87%vs.2.91%)，但兩者間無明顯差異，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

3.2 妊娠期合并梅毒治療時(shí)機(jī)與不良妊娠結(jié)局

影響妊娠期梅毒發(fā)生不良妊娠結(jié)局的因素中，除藥物治療外，治療啟動(dòng)的孕周也非常重要，治療時(shí)機(jī)越早，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率越低。本資料顯示，妊娠≤20周啟動(dòng)抗梅毒治療者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為5.26%，明顯低于妊娠>20周啟動(dòng)治療者的40.74%。孕婦感染梅毒可在妊娠任何時(shí)期導(dǎo)致母嬰傳播，但是母嬰垂直傳播常常發(fā)生在妊娠14～16周[8]，這個(gè)時(shí)期梅毒螺旋體能夠穿過羊膜囊的絨毛膜層影響發(fā)育中的胎兒，而且母嬰垂直傳播與母親梅毒感染的分期和胎兒接觸的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，妊娠期母親患有Ⅰ期、Ⅱ期梅毒并且與胎兒接觸時(shí)間長，更容易導(dǎo)致母嬰傳播。本資料顯示，在妊娠≤20周啟動(dòng)抗梅毒治療者中，經(jīng)過規(guī)范治療的孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于未規(guī)范治療者，雖然無明顯差異，但是至少早期規(guī)范化治療可以進(jìn)一步降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，其可能與本資料樣本量較少有關(guān)。在妊娠>20周啟動(dòng)抗梅毒治療者中，無論是否接受規(guī)范治療，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率相似，但未經(jīng)過規(guī)范治療者中，有2例發(fā)生了母嬰傳播，多于妊娠≤20周開始治療的患者，雖然無明顯差異，但也值得關(guān)注。De Oliveira等[9]研究顯示，梅毒母嬰垂直傳播率高達(dá)56.8%，其主要原因就是梅毒在孕晚期才得到診斷，部分孕婦在分娩時(shí)或分娩后才得到診斷。因此早期診斷、早期干預(yù)具有重要意義。本資料顯示，診斷為Ⅰ期、Ⅱ期梅毒有12例，病例數(shù)較少，未進(jìn)行分析，期待今后進(jìn)一步觀察研究。

3.3 首次治療時(shí)梅毒RPR滴度與不良妊娠結(jié)局

妊娠期梅毒治療的效果不僅與藥物治療的療程和時(shí)機(jī)有關(guān)，也與首次治療時(shí)梅毒RPR滴度有關(guān)。本資料顯示，即使經(jīng)過治療后，首次治療時(shí)RPR≥1∶8不良妊娠結(jié)局發(fā)生率仍然達(dá)到60.00%。非螺旋體抗體滴度高：一是提示早期梅毒，包括Ⅰ期、Ⅱ期和早期潛伏梅毒，二是意味著胎兒更多地暴露于梅毒螺旋體。有研究顯示，妊娠期梅毒孕產(chǎn)婦甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(tolulized red unheated serum test，TRUST)滴度增加，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率就會(huì)增加[10]。本資料顯示，抗梅毒治療患者RPR滴度≥1∶8不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯高于RPR滴度≤1∶4。因此妊娠前有關(guān)檢查非常重要，在非妊娠期治療以降低梅毒抗體滴度或治愈后再考慮懷孕，可降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，妊娠期合并梅毒感染以隱性居多，因無明顯癥狀，不易識別，應(yīng)加大孕前、孕早期梅毒血清學(xué)篩查，利于及時(shí)早期發(fā)現(xiàn)并治療妊娠期梅毒。妊娠期梅毒經(jīng)抗梅毒治療有效，且早治、規(guī)范化治療能降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可降低母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)育齡期婦女的健康宣教及特殊人群的管理，利于提高規(guī)范治療率，從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。