疼痛感覺易感與非易感神經(jīng)生物學機制的研究進展*

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷

。生理狀態(tài)下，疼痛是機體受到傷害性刺激時為避免受到進一步的損傷而做出的一種保護性反應(yīng)，常伴有厭惡、恐懼等情感改變。2018 年流行病學調(diào)查顯示我國罹患慢性軀體疼痛的病人占總?cè)丝诘?5.9%，全球排名第六

。疼痛及其相關(guān)的醫(yī)療與社會現(xiàn)象（如阿片危機），現(xiàn)已成為一個危害嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，想繼續(xù)深造的學生隨著年級的升高比例逐級降低。三年級后學生分流明顯，確定考研的同學會堅持到最后。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因主要有兩個：第一，就業(yè)壓力增大，社會對學歷的要求越來越高，學生已經(jīng)認識到了學歷的重要性，所以堅持不懈。第二，很多學生認為自己高考發(fā)揮欠佳，入學時就訂下目標，希望考上研究生。但隨著時間的推移，學習不努力、成績不如意等又使部分學生繼續(xù)深造的意愿越來越淡。因此，采取一定措施，有效保護學生的學習熱情是擺在學院和教師面前的一道難題。

疼痛及其相關(guān)的情感、認知與社會維度的表現(xiàn)屬于腦的高級活動。疼痛不僅是對于傷害性刺激的感覺和情感體驗，還是多種信息相互整合的一個復(fù)雜過程。同時，疼痛的產(chǎn)生也受到心理、社會和環(huán)境等多種因素的影響。因此，個體對疼痛刺激和疼痛狀態(tài)的反應(yīng)也表現(xiàn)出很大的差異。臨床研究發(fā)現(xiàn)，疼痛個體差異現(xiàn)象普遍存在，例如對同等強度的機械刺激，有的正常志愿者表現(xiàn)出輕度疼痛，而有的表現(xiàn)為強烈的疼痛

。病理性疼痛作為某些疾病的伴隨癥狀，在人群中的發(fā)生率也不同，存在明顯的個體差異：34%的糖尿病病人會出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛

；12.8%的帶狀皰疹病人會出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛

；根據(jù)手術(shù)類型的不同，經(jīng)歷過手術(shù)的病人中5%～40%存在不同程度的術(shù)后疼痛

；骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛敏感性也存在較大個體差異，且與關(guān)節(jié)損傷程度無必然聯(lián)系

。

引領(lǐng)兒童潛心投入，讀活文本 從誦讀入手，憑借語言文字，形成表象，讓學生進入情境，使課文中的人、事、景、物在腦海中活脫脫地浮現(xiàn)，實現(xiàn)“情景再現(xiàn)”，與文中的主人公同歡笑、共悲傷，產(chǎn)生共鳴。這種深入的情感交流和心靈對話，讓學生將自己的閱讀感受與作者的意圖進行比較，為文本的內(nèi)容和表達創(chuàng)造出新的意義，使閱讀成為一種“被引導(dǎo)的創(chuàng)造”。

過去，人們將這種對疼痛感知的差異性總結(jié)為“疼痛的個體差異”“疼痛的主觀反映”或“疼痛的敏感程度”等

。2006 年，Karoly 和Ruehlman對這一現(xiàn)象進行了更加深入的解釋，他們認為個體經(jīng)歷較強的疼痛刺激，但表現(xiàn)出較低的負性情緒和疼痛相關(guān)的功能障礙是對疼痛的非易感 (resilience)，反之則是對疼痛的易感

。此后，越來越多的研究提示疼痛的易感 (vulnerability/susceptibility) 與非易感是一種穩(wěn)定的臨床現(xiàn)象

。2020 年，Nestler 和Waxman 進一步提出了“疼痛非易感” (resilience to pain) 的概念，并指出疼痛非易感可能是疼痛與鎮(zhèn)痛領(lǐng)域未來一個重要的研究方向，促進非易感機制是一種嶄新的鎮(zhèn)痛理念

。近年來，關(guān)于疼痛易感與非易感的研究逐漸增加，但由于缺乏理想的動物模型，相關(guān)的基礎(chǔ)研究較少且多聚焦于理論，導(dǎo)致其背后的神經(jīng)生物學機制尚不明確。疼痛易感與非易感的存在，往往會增加疼痛治療的難度，帶來“鎮(zhèn)痛不足”或者“過度鎮(zhèn)痛”等醫(yī)療問題，難以實現(xiàn)疼痛的精準治療。因此，理解疼痛感覺易感與非易感的機制，不僅有助于開發(fā)針對疼痛差異性個體的治療藥物和方法，也有利于通過促進機體主動非易感機制，開創(chuàng)全新的鎮(zhèn)痛理念。

陜北屬于干旱半干旱地區(qū)，其山地紅棗是西北乃至全國知名的經(jīng)濟作物，對于當?shù)剞r(nóng)民收入和陜北農(nóng)業(yè)經(jīng)濟發(fā)展具有重要的促進作用。但是由于陜北地區(qū)位于內(nèi)陸，且地形較為復(fù)雜，晝夜溫差較大，陽光直射時間較長，強烈的地面蒸發(fā)和作物蒸騰促使地下水中的鹽分向上運移，導(dǎo)致陜北土壤中鹽分逐漸表面化和累計化，形成土壤次生鹽堿化。土壤次生鹽堿化會降低土壤中的水分，使植物水分吸收不足，甚至造成植物水分外泄，形成生理性干旱。此外，次生鹽堿化會導(dǎo)致土壤中離子失調(diào)與單鹽毒害，長期作用會抑制山地紅棗的生長和發(fā)育。

圍繞疼痛易感與非易感這一現(xiàn)象，本文梳理了疼痛個體差異或易感與非易感的相關(guān)概念，系統(tǒng)綜述了疼痛個體差異的影響因素及其潛在的外周與中樞機制，提出了疼痛個體差異研究領(lǐng)域內(nèi)存在的重要問題與挑戰(zhàn)，并對未來的發(fā)展方向進行了討論與展望，以期為未來疼痛神經(jīng)生物學機制的研究提供基于易感與非易感的新方向，為臨床疼痛治療提供新的思路。

一、疼痛個體差異的相關(guān)概念

1. 疼痛的定義

1979 年，國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 提出疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗。該定義某種程度上排除了疼痛體驗中不可或缺的認知和社會因素。之后，IASP 先后在1986 年、1994 年和2010 年對疼痛的定義進行了修正，疼痛的內(nèi)涵不斷豐富。2016 年，Williams 和Craig 兩位學者提出疼痛四個維度的概念，認為疼痛是一種與實際或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認知和社會維度的痛苦體驗

。2020 年，IASP 重新修訂該定義認為疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷。同時，新的定義附加了六條說明（見表1）

。其中第一條也指出，個體因為生理、心理和社會因素的影響，疼痛的程度也會不同，即疼痛的個體差異。新修訂的疼痛定義在感覺和情感體驗的基礎(chǔ)上，還加入了認知和社會維度，更全面地闡述了疼痛的本質(zhì)。

2.易感與非易感的定義

非易感的概念最早出現(xiàn)在心理學領(lǐng)域

，2015年美國心理學協(xié)會 (American Psychological Association,APA) 將非易感進一步定義為一種在逆境、創(chuàng)傷、悲劇、威脅甚至重大應(yīng)激源的情況下，機體表現(xiàn)出適應(yīng)良好的動態(tài)過程

，是一種積極主動的保護性過程，并非是機體沒有發(fā)生病理生理學改變；易感則被認為是一種機體適應(yīng)不良的過程，打破了原來的生理穩(wěn)態(tài)。近年來，這一概念被引入精神疾病領(lǐng)域，例如經(jīng)歷慢性社交挫敗 (chronic social defeat stress, CSDS) 模型的小鼠可以根據(jù)社交比率劃分為抑郁的易感亞群和不抑郁的非易感亞群

。在此模型基礎(chǔ)上，抑郁非易感也成為精神病領(lǐng)域新的研究熱點，為抑郁癥的治療提供了新的理念—促進非易感，并表現(xiàn)出巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛能

。

3. 疼痛個體差異、疼痛感覺易感與非易感的定義

從進化的角度看，疼痛反應(yīng)是一種重要的自我調(diào)節(jié)和預(yù)警信號，可幫助機體主動恢復(fù)到自然穩(wěn)態(tài)或避免機體受到進一步的傷害

。美國聯(lián)邦疼痛研究戰(zhàn)略 (federal pain research strategy, FPR) 研究小組認為，在心理（如情緒、認知等）、社會（如文化、社交等）和生物（如免疫學、遺傳學等）機制的作用下，個體對疼痛的感知很大程度上受其自身感覺和認知方式的影響，具有主觀性。因此，不同個體對同樣的疼痛刺激或臨床疾病會產(chǎn)生不同的疼痛感受，即疼痛敏感性的個體差異

，并且這一現(xiàn)象在現(xiàn)實生活和臨床實踐中普遍存在。例如，機體受到疼痛刺激或處于病理性疼痛狀態(tài)時，有的個體表現(xiàn)出嚴重不適，而有的個體則感到中度或輕度不適。因此，有必要通過提出新的術(shù)語，進一步區(qū)分疼痛感覺個體差異的不同群體來指導(dǎo)今后的基礎(chǔ)研究與臨床實踐。2006 年，Karoly 和Ruehlman 對這一現(xiàn)象進行了更加深入的解釋，提出了疼痛的易感與非易感的術(shù)語。之后，這一術(shù)語在臨床研究中得到了廣泛的應(yīng)用。

武術(shù)散打項目進入高校，是我國新課改目標的重要體現(xiàn)，相對于我國傳統(tǒng)保守的教學模式，已經(jīng)邁出了一步。武術(shù)散打項目采取的是立體式等多種方式結(jié)合的教學方式，可以很大程度上提高練習者對于散打運動的了解，教師還可以通過給學生播放視頻資料等方式幫助學生更好地領(lǐng)會武術(shù)散打的精髓，感受我國傳統(tǒng)體育文化的魅力。武術(shù)散打運動從歷史上傳承下來的有不怕苦、不怕累、頑強拼搏向上的精神，高校學生學習散打不止可以繼承我國優(yōu)秀的民族體育精神，其非常重要的是發(fā)揚傳統(tǒng)體育精神和正義精神，激發(fā)高校學生向上拼搏的學習態(tài)度，從而為國家培養(yǎng)一批有全面素質(zhì)的高材生。

選取2017年1月—2018年9月收治的60例帶狀皰疹后遺癥神經(jīng)痛患者，按照隨機數(shù)字法分為兩組。基礎(chǔ)組30例，年齡43～73歲，平均（58.09±10.26）歲，男女比13∶17，神經(jīng)痛部位：8例頸部、9例肋間、6例三叉神經(jīng)、3例臂叢、4例腰骶；聯(lián)合組44～73歲，平均（58.56±10.31）歲，男女比14∶16，神經(jīng)痛部位：9例頸部、11例肋間、7例三叉神經(jīng)、2例臂叢、1例腰骶。組間臨床資料數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

與CSDS 模型條件下的抑郁易感與非易感“有或無”的行為學表型不同，疼痛感覺的易感與非易感建立在同一狀態(tài)下個體對疼痛刺激感受或疼痛反應(yīng)的不同程度上。出現(xiàn)這一差異的原因可能是，與情緒應(yīng)激相比，疼痛是更加強烈的應(yīng)激，通過常規(guī)的直接物理或化學手段制作的疼痛動物模型不能模擬出“無疼痛表型”的非易感狀態(tài)。因此，我們認為易感與非易感作為一種現(xiàn)象，在不同的條件下，其內(nèi)涵也有所不同

。例如，在疼痛的不同時相中，疼痛感覺的易感與非易感表型也被賦予了不同的含義：正常靜息狀態(tài)下，對同等強度的閾下疼痛刺激，有的個體表現(xiàn)出在正常范圍內(nèi)對疼痛的相對敏感性（易感），而有的表現(xiàn)為在正常范圍內(nèi)對疼痛的相對不敏感或抗傷害性（非易感）

；在經(jīng)歷同樣的傷害性疼痛刺激時，有的個體表現(xiàn)為強烈的疼痛感覺（易感），有的則表現(xiàn)出輕度疼痛感覺（非易感）

；同樣的急性疼痛病人，有的最終演變?yōu)榱寺蕴弁矗ㄒ赘校械奶弁窗Y狀得到了很好地緩解（非易感）

。

以上這些證據(jù)都可以表明，以ACC、PFC、Ins為主的情緒-認知系統(tǒng)與疼痛易感與非易感的個體差異性和時空差異性密切相關(guān)。

二、疼痛易感與非易感的影響因素

1. 遺傳等固有生理屬性

目前已知與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌機制，也在疼痛信息處理過程中發(fā)揮重要作用。一方面，慢性疼痛病人皮質(zhì)醇含量升高（皮質(zhì)醇被認為是一種應(yīng)激相關(guān)的特異性生物標記物）；另一方面，應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)激素或受到應(yīng)激激素影響的腦內(nèi)系統(tǒng)的改變

，導(dǎo)致機體適應(yīng)不良，表現(xiàn)為對疼痛的易感。根據(jù)上述證據(jù)，我們推測一些免疫因子和激素可能作為疼痛感覺易感與非易感的相關(guān)預(yù)測指標。

此外，性別也是影響疼痛個體差異的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，女性對急性疼痛的敏感性均明顯高于男性

，基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)雌性小鼠可能對疼痛更易感

。研究證實種族差異也會導(dǎo)致疼痛感覺的易感與非易感：例如，非裔對疼痛更易感；而歐美種群對冷痛的耐受性更高，表現(xiàn)為非易感

。

2. 社會-心理-環(huán)境

大量證據(jù)表明，社會、心理與環(huán)境因素，例如社交活動或社會角色、積極或消極的情緒以及生命早期的生活經(jīng)歷，可能在疼痛的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮雙向調(diào)控作用

，而且這三種因素在疼痛過程中常同時存在，共同影響疼痛結(jié)局。

消極被動的社會關(guān)系，例如被拒絕、被排斥或喪親等負性社會關(guān)系變化，可能產(chǎn)生社會性疼痛，而積極的社會交往活動可以提高機體對疼痛的抵抗能力，使個體表現(xiàn)出疼痛非易感

。疼痛存在社會轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，慢性疼痛病人的配偶或者親屬

，與疼痛動物共同飼養(yǎng)的正常動物也常出現(xiàn)疼痛樣的表現(xiàn)

。臨床實踐中，社會行為認知干預(yù)也是有效的疼痛緩解措施

。此外，積極情緒是促進疼痛非易感的重要心理因素。情緒積極的類風濕關(guān)節(jié)炎病人更容易對疼痛非易感，表現(xiàn)為無痛或輕度疼痛和較低的抑郁傾向

。因此，積極的社交和情緒活動有助于增強機體抗壓能力

，提高機體自身免疫系統(tǒng)功能，促進機體主動應(yīng)對、適應(yīng)疼痛狀態(tài)，降低疼痛強度等級

，最終表現(xiàn)出對疼痛的非易感性

；而負面情緒使機體免疫系統(tǒng)功能下降，表現(xiàn)出適應(yīng)不良的整體狀態(tài)，抑郁等精神障礙相關(guān)疾病風險增高，且對疼痛也更易感。

生命早期的創(chuàng)傷、應(yīng)激和疼痛經(jīng)歷會增加成年后慢性疼痛的發(fā)生率。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，生命早期慢性足部電擊、炎癥和切口相關(guān)的疼痛經(jīng)歷會增加成年期急性疼痛的疼痛強度

；早期母嬰分離后會增加小鼠成年后內(nèi)臟痛的敏感性，表現(xiàn)出對疼痛的易感

。

基于上述證據(jù)，我們認為利用社會、心理及環(huán)境等多種因素與機體的相互作用，采用相對溫和的、非組織損傷相關(guān)的應(yīng)激因素來影響動物疼痛行為，有望實現(xiàn)疼痛易感與非易感的動物模型化。

本文提出了一種基于Google影像分割規(guī)范和柵格數(shù)據(jù)處理庫GDAL設(shè)計和實現(xiàn)的高清航拍數(shù)據(jù)場景展現(xiàn)系統(tǒng)，用高速實時切片服務(wù)和緩存隊列替代傳統(tǒng)的預(yù)切片方式，以犧牲少量切片讀取性能為代價，節(jié)約了巨量的預(yù)處理時間和磁盤占用，并獲得了熱替換數(shù)據(jù)的能力。這些優(yōu)點，使得本文所述系統(tǒng)在高清航拍影像的三維場景展現(xiàn)業(yè)務(wù)中，具有廣闊的應(yīng)用場景。

3.免疫與內(nèi)分泌系統(tǒng)

神經(jīng)損傷

與負性社會因素

會觸發(fā)疼痛相關(guān)的神經(jīng)炎癥，免疫系統(tǒng)對神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)作用可能是機體的一種保護機制

。例如，神經(jīng)性疼痛中會出現(xiàn)T 細胞移位的現(xiàn)象，這可能代表一種保護性抗炎過程

，進而表現(xiàn)出對疼痛的非易感傾向

。同樣，在慢性疼痛病人中外周血IL-6 等促炎因子與疼痛強度相關(guān)，纖維肌痛病人外周血IL-8 與疼痛強度相關(guān)

?？偟膩碚f，機體的炎癥與抗炎平衡可能是疼痛易感與非易感的一個重要機制：當機體受到疼痛刺激時，自身生理穩(wěn)態(tài)平衡被打破并啟動免疫抗炎程序，當抗炎因子（如IL-4、IL-10、TGF-β）釋放多于促炎因子時，個體表現(xiàn)出疼痛非易感狀態(tài)；相反，促炎因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）釋放多于抗炎因子時，個體表現(xiàn)為疼痛易感狀態(tài)

。

大量研究認為，疼痛敏感性的個體差異或疼痛感覺的易感與非易感與遺傳等固有因素密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患有慢性疼痛的父母，其子代患慢性疼痛的風險也會增加

。不僅如此，臨床上也存在與疼痛相關(guān)的遺傳性疾病。例如極端疼痛障礙

、遺傳性紅斑性肢痛癥

或先天性疼痛不敏感

等，而這些疾病中個體的疼痛程度也存在較大差異（易感與非易感現(xiàn)象）。在上述這些遺傳性疾病的研究中，科學家們認識到一些離子通道（如SCN9A）、受體（如NTRK1）、生長因子（如NGF）或轉(zhuǎn)錄因子（如PRDM12）是決定個體疼痛感覺易感與非易感的重要因素。

綜上所述，疼痛的易感與非易感受先天和后天因素的影響（見表2），通過臨床前和臨床研究揭示其背后的神經(jīng)生物學機制，可能發(fā)現(xiàn)新的疼痛治療理念和策略，例如通過促進非易感機制或行為認知干預(yù)治療疼痛

。

三、疼痛非易感的外周機制

谷氨酸 (Glu) 和γ-氨基丁酸(GABA)是疼痛處理過程中的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，參與各種疼痛調(diào)節(jié)過程，谷氨酸和/或谷氨酰胺 (Glx) 和GABA 與臨床疼痛程度密切相關(guān)。Zunhammer 等發(fā)現(xiàn)

，在健康受試者的疼痛相關(guān)腦區(qū)，如Ins、ACC、dlPFC、丘腦內(nèi)，對疼痛易感的個體Glx 釋放增多，而非易感的個體則釋放較少。基礎(chǔ)研究中科學家們發(fā)現(xiàn)

，與對照組相比坐骨神經(jīng)慢性壓迫造模后的大鼠Ins 中Glu水平較高，而GABA 水平較低。Thiaucourt 等

使用256 mN 和512 mN 不同強度的針刺刺激，發(fā)現(xiàn)被試者疼痛易感與非易感的感知程度與后島葉的Glu水平呈正相關(guān)，與GABA 水平呈負相關(guān)。這些結(jié)果表明疼痛的易感人群Ins 內(nèi)Glx/GABA 的比率升高。

疼痛非易感外周機制中研究比較深入的一個疾病是遺傳性紅斑性肢痛癥 (inherited erythromelalgia,IEM)。IEM 是一種罕見的外周血管性疼痛疾病，屬于常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為輕度的溫熱刺激便能引發(fā)病人燒灼樣的劇痛，這種疼痛通常不伴有組織損傷或生理功能失調(diào)。

IEM 是由SCN9A 基因功能獲得性突變引起的，這種突變會增強Na

1.7 的活性并抑制其失活，進而導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglia, DRG) 中C 纖維過度興奮，引起痛覺過敏

。雖然大多數(shù)IEM 病人會經(jīng)歷難以忍受的劇烈疼痛，但也會有個別病人僅表現(xiàn)為輕中度痛覺過敏

，呈現(xiàn)出相對非易感的現(xiàn)象。

Geha 等

針對一個IEM 家庭進行了系列研究，在這個家庭中，父親屬于正常人群，母親和兒子都存在這種遺傳性疾病，兒子表現(xiàn)為IEM 經(jīng)典的重度痛覺過敏，而母親僅表現(xiàn)為輕度痛覺過敏，并且發(fā)作次數(shù)較少，發(fā)作時持續(xù)時間也更短，即處于一種疼痛非易感的狀態(tài)。Sanger 測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母親與兒子都攜帶相同的Na

1.7-S241T 突變基因。一般情況下，這種突變使Na

1.7 活性增強

，引起DRG神經(jīng)元過度興奮。然而，針對這對母子的誘導(dǎo)性多能干細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 分化的外周感覺神經(jīng)元樣細胞的離體電生理記錄發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)分化的神經(jīng)細胞興奮性與病人的疼痛強度之間呈正相關(guān)關(guān)系，提示還有其他機制抵消了Na

1.7 活性增強引起的DRG 神經(jīng)元過度興奮。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，兩組細胞的鉀 (K

) 通道的活性也不同，表現(xiàn)為對疼痛非易感的母親體內(nèi)KCNQ2 編碼的K

7.2變異（K

7.2-T730A 突變），后者使膜靜息電位絕對值增大，抑制了DRG 神經(jīng)元的興奮性。同樣，在另一組家庭中發(fā)現(xiàn)了K

7.3 也有類似的作用

。這些研究提示外周Na

1.7 與相關(guān)K

通道之間的內(nèi)在穩(wěn)態(tài)平衡決定了病人的疼痛行為表現(xiàn)。然而，疼痛易感與非易感的高級中樞機制尚不清楚。

四、疼痛感覺易感與非易感的中樞機制

由于缺乏理想的實驗動物模型，目前我們對疼痛感覺易感與非易感的中樞機制的認識十分有限，來自臨床神經(jīng)影像學觀察和功能推斷的結(jié)果通常是描述性的，缺乏功能干預(yù)的驗證。

采用SPSS 17.00統(tǒng)計軟件。以百分率(%)表示計數(shù)資料，行χ2檢驗；以表示計量資料，行 t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

疼痛是一種多維體驗，當外周傷害性信息傳入皮質(zhì)后，疼痛信號與其他不同維度的信息相互整合，并通過下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)進行反饋調(diào)節(jié)

，最后表現(xiàn)出疼痛感知的個體差異。我們通過梳理參與疼痛的腦內(nèi)神經(jīng)回路發(fā)現(xiàn)

，感覺和情感兩個維度相關(guān)的腦區(qū)可能參與調(diào)控疼痛的易感與非易感表型，特別是以前扣帶皮質(zhì) (anterior cingulate cortex, ACC)、前額葉皮質(zhì) (prefrontal cortex, PFC)、島葉(insula, Ins) 為主的情緒-認知系統(tǒng)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray, PAG) 為主的下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)和獎賞系統(tǒng)

。

1. ACC、PFC、Ins 為主的情緒-認知系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)疼痛感覺的易感與非易感

動物實驗以及人腦功能成像研究均表明，外周傷害性刺激可激活包括ACC、PFC、Ins 在內(nèi)的多個大腦皮質(zhì)區(qū)域。ACC 是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，主要接收來自丘腦內(nèi)側(cè)核的信息傳入

，參與調(diào)控與疼痛相關(guān)的情感變化。PFC 尤其是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) (medial prefrontal cortex, mPFC)，能夠接收所有類型的感覺信息

，在與疼痛相關(guān)的工作記憶、情感和注意力方面發(fā)揮著重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，疼痛信息首先被傳遞至后島葉（負責處理疼痛感覺方面的信息），然后再傳送到前島葉（負責處理疼痛情緒與認知方面的信息）

，從而參與疼痛強度的編碼。ACC、mPFC、Ins 與其他情感和動機相關(guān)的邊緣結(jié)構(gòu)相互連接（如杏仁核、伏隔核和PAG），共同調(diào)控疼痛體驗的動機和情感維度

。

對人類和嚙齒動物的功能性磁共振成像 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 研究表明，沒有一個單一的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)能負責疼痛感知的全部過程

。大量證據(jù)表明，大腦皮質(zhì)區(qū)域能夠反映疼痛敏感性的個體差異，在高度敏感的個體中，大腦皮質(zhì)區(qū)域激活得更為頻繁、劇烈。例如，Coghill 等

根據(jù)對熱痛 (49℃) 的感知將受試者分為高敏感（易感）組和低敏感（非易感）組進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在易感組中，與感覺、注意力和情感相關(guān)的大腦皮質(zhì)區(qū)域激活頻率明顯高于非易感組，尤其是ACC、PFC 和Ins。此外，人類背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC) 在疼痛的認知和情感調(diào)節(jié)中起重要作用，dlPFC 的活動與慢性疼痛病人的不愉快體驗呈正相關(guān)關(guān)系

，刺激該區(qū)域有助于急性疼痛的調(diào)節(jié)和慢性疼痛的治療

。

雖然疼痛易感與非易感的臨床現(xiàn)象非常明確，但其背后的機制尚不清楚

，目前的研究主要局限于臨床觀察及其外周機制。臨床上通常使用疼痛時間總和 (temporal summation of pain, TSP) 來反映個體對傷害性刺激的中樞敏感程度。既往的TSP 研究顯示，由于不同個體對疼痛的處理和/或調(diào)節(jié)能力不同，受試者TSP 存在巨大的差異性，表現(xiàn)出疼痛感覺的易感與非易感表型

。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TSP與外周脊髓背角NMDA 受體的激活有關(guān)，并受內(nèi)源性阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)

，提示了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機制在疼痛非易感過程中的重要作用。上述證據(jù)提示，外周脊髓背角NMDA 受體等分子的含量變化未來可能成為疼痛感覺易感與非易感的相關(guān)標記物或預(yù)測指標，但仍需要進一步的驗證。

教師不要擔心被問倒，教師對某本課外書沒有全盤了解也不要擔心。艾登·錢伯斯說：“教師應(yīng)該建立這樣的觀念：不是只有自己知道答案的問題才能提出來討論。身為教師應(yīng)該坦然告訴孩子們自己并非全知全能，但絕對愿意和大家一起動腦筋，試著找出答案?！?/p>

疼痛的易感與非易感表型可能取決于個體對疼痛信息和情緒-認知系統(tǒng)信息整合的過程。疼痛是一種高度主觀的感覺，同一個體在不同的時間疼痛感覺也存在明顯差異。因此我們認為，疼痛感覺的易感與非易感不但存在個體差異性，而且在同一個體中還存在時空差異性。這種時空差異性導(dǎo)致的疼痛易感與非易感通常是由疼痛的認知變量引起的，其中注意力、期望相關(guān)的腦內(nèi)機制研究最為廣泛

。心理學研究表明，注意力可以通過調(diào)節(jié)疼痛的空間整合來影響疼痛的感覺：當從疼痛中分散注意力時，疼痛感會明顯減弱，表現(xiàn)出對疼痛的非易感

；但當其注意力集中在疼痛上時，疼痛感又會增強，表現(xiàn)出對疼痛的易感

。同樣地，Porro 等

研究表明，當人們出現(xiàn)疼痛減輕的預(yù)期心理后，會導(dǎo)致疼痛感減輕10%～48%。fMRI 發(fā)現(xiàn)，與注意力、期望相關(guān)的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)在疼痛感覺、認知和情感活動中也被顯著激活，特別是ACC、mPFC、Ins 和PAG

；在神經(jīng)病理性疼痛病人中，前島葉皮質(zhì)尾部的活性與其主觀疼痛感覺密切相關(guān)

。此外，前島葉還與焦慮、抑郁、腸易激綜合征、慢性疲勞、纖維肌痛、軀體化和恐懼情緒有關(guān)，因此Tracey 等推測

，Ins 不僅介導(dǎo)疼痛的易感與非易感表型，還能影響之后的疼痛體驗。

2.2.5 胃腸道準備 由于無氣腹手術(shù)時腹腔內(nèi)沒有CO2氣腹時的壓力，使腸管和大網(wǎng)膜向上排移時受到局限，且腸管不停蠕動，使手術(shù)視野受限，特別是肥胖患者，因此，腸道準備尤為重要。術(shù)前1 d予清淡易消化的半流食，禁易產(chǎn)氣類食物，預(yù)計手術(shù)可能涉及腸管，如卵巢癌有腸道轉(zhuǎn)移者，手術(shù)前3 d進無渣半流食，并按醫(yī)囑給腸道制菌藥物。術(shù)前禁食8～12 h，禁飲6 h。手術(shù)前晚予恒康正清口服，使患者能排便3次以上，手術(shù)日晨再用肥皂水清潔灌腸，使效果滿意，以減少手術(shù)中因牽拉內(nèi)臟引起的惡心、嘔吐反應(yīng)，使術(shù)后腸道得以休息，促使腸功能恢復(fù)。輸卵管妊娠者禁灌腸，須禁飲食8 h以上。

綜上所述，探索疼痛非易感的機制可能從機體主動適應(yīng)的角度為疼痛治療開辟新的方向，對于改善臨床疼痛預(yù)測、評估方法和個體化治療具有重要的現(xiàn)實意義。

2. PAG 為主的疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)疼痛感覺的易感與非易感

疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)是一個復(fù)雜的腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)，主要包括皮質(zhì)、下丘腦和腦干結(jié)構(gòu)，可以調(diào)節(jié)脊髓背角的傷害性信息處理，從而控制傷害性信號進入大腦

。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray, PAG) 接收來自下丘腦、杏仁核、PFC 和ACC 的輸入，疼痛信息經(jīng)ACC、PFC 等高級中樞整合處理后，依靠PAG 下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)作出反應(yīng)

。

傳統(tǒng)研究認為痛覺敏化和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)是產(chǎn)生痛覺感知差異的重要調(diào)節(jié)機制，與疼痛易感與非易感既有差別又有聯(lián)系?；诖罅康呐R床證據(jù)，我們認為疼痛感覺的易感是疼痛敏感化（低強度的致痛刺激導(dǎo)致強烈的疼痛）或超敏感化（無痛刺激導(dǎo)致疼痛）的一種體現(xiàn)形式，強調(diào)的是同等條件下相對強烈的疼痛狀態(tài)；而疼痛感覺的非易感可能是一種內(nèi)在的主動鎮(zhèn)痛過程，但其與內(nèi)源性鎮(zhèn)痛之間的關(guān)系及其是否通過已知的內(nèi)在鎮(zhèn)痛機制發(fā)揮作用，尚有待進一步研究。因此，疼痛感覺易感與非易感概念的提出，重新劃分了疼痛感覺的行為學表型范疇，開辟了疼痛與鎮(zhèn)痛領(lǐng)域內(nèi)的全新研究方向，將產(chǎn)生基于對抗易感機制和促進非易感機制的全新治療策略和研發(fā)理念。構(gòu)建相應(yīng)的疼痛易感與非易感動物模型，或者通過探究作為伴發(fā)或繼發(fā)癥狀所表現(xiàn)出的疼痛感覺的易感與非易感性。例如，抑郁癥和帕金森等精神與認知障礙引起的疼痛癥狀，可能是未來模擬和研究“無疼痛表型”非易感狀態(tài)的潛在策略。

杏仁核是包括疼痛在內(nèi)的感覺刺激的情感處理中心。多項研究表明杏仁核在疼痛發(fā)生中起著重要作用，尤其是調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的情緒反應(yīng)

。有研究結(jié)果表明，情緒反應(yīng)過程中的個體差異在疼痛的發(fā)展中起著一定的作用

。因此，杏仁核可能從疼痛的情緒反應(yīng)方面調(diào)控疼痛的易感與非易感。Bornh?vd 等

的fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，在紅外熱痛刺激下杏仁核激活程度與志愿者的主觀疼痛感覺相關(guān)。Lapate 等

對正常人進行了一項短期的臨床跟蹤實驗，通過面部肌電圖 (EMG) 來評估受試者面對負性圖片（如車禍圖片等）的心理生理情緒調(diào)節(jié)能力。他們發(fā)現(xiàn)受試者面對負性圖片調(diào)節(jié)負性情緒時杏仁核活動的變化幅度越大，未來兩年其杏仁核參與熱痛調(diào)節(jié)能力也就越強。

Cheng 等

發(fā)現(xiàn)在對熱痛易感的對象中，表現(xiàn)為上行疼痛傷害性感受信息的傳遞增強，以PAG 為主的下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能減弱，而在熱痛非易感對象中顯示出相反的情況。因此我們推測，疼痛上行和下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡可能是決定疼痛易感與非易感的一個重要機制，易感是機體適應(yīng)不良的結(jié)果，而非易感是機體的主動適應(yīng)性改變，后者可能需要更多的機制來重建和維持機體的內(nèi)在穩(wěn)態(tài)。

3. 中腦獎賞系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)疼痛感覺的易感與非易感

越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究表明，疼痛與涉及情感和動機的神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能異常密切相關(guān)，其中中腦獎賞系統(tǒng)是調(diào)控疼痛與鎮(zhèn)痛的熱點與關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)。中腦獎賞系統(tǒng)由中腦腹側(cè)被蓋區(qū) (ventral tegmental area, VTA) 及其投射靶區(qū)如伏隔核 (nucleus accumbens, NAc)、PFC 等多個核團共同構(gòu)成，在情感、感覺、應(yīng)激、動機和獎賞等相關(guān)生理和病理行為中發(fā)揮重要作用。近二十年來的基礎(chǔ)與臨床研究也發(fā)現(xiàn)，中腦多巴胺獎賞系統(tǒng)也是調(diào)控抑郁癥等精神疾病易感與非易感的重要腦結(jié)構(gòu)

。

一項針對亞急性背痛病人的研究發(fā)現(xiàn)

，急性疼痛發(fā)生后的1 年里，有12 例病人演變?yōu)榱寺蕴弁矗蕴弁匆赘校?，而另?2 例病人疼痛緩解（慢性疼痛非易感）。相比于疼痛非易感組，在慢性疼痛易感組中，病人灰質(zhì)密度降低，且超過80%的易感組病人NAc 與mPFC 之間的功能連接更為顯著，這意味著mPFC-NAc 回路可能與急性疼痛慢性化的易感密切相關(guān)。這些研究表明大腦獎賞系統(tǒng)的功能連接可能預(yù)測急性疼痛慢性化和慢性疼痛的易感性，也為急性疼痛慢性化的早期臨床干預(yù)提供了科學依據(jù)。積極的社會關(guān)系也能促使機體在疼痛刺激下起到保護作用，有科學家推測其原因可能是獎賞系統(tǒng)使機體增加對疼痛的適應(yīng)能力，從而表現(xiàn)出對疼痛的非易感

，但其具體機制并不明確。

總的來說，越來越多的證據(jù)提示，中腦多巴胺獎賞系統(tǒng)是調(diào)控疼痛易感與非易感的重要腦結(jié)構(gòu)，但由于缺乏理想的研究范式，其腦機制的研究仍是腦科學領(lǐng)域一個重大的挑戰(zhàn)。

4. 杏仁核參與調(diào)節(jié)疼痛感覺的易感與非易感

疼痛尤其是慢性疼痛常與負性情緒相關(guān)的精神障礙相互促進，形成惡性循環(huán)。作為一種劇烈的長期應(yīng)激，慢性疼痛在顯著增加機體的穩(wěn)態(tài)負荷（穩(wěn)態(tài)負荷指機體為維持穩(wěn)態(tài)平衡，在生理和心理系統(tǒng)施加的負荷）的同時

，還促進體內(nèi)炎癥因子（如IL-6）釋放，引起神經(jīng)、免疫等多系統(tǒng)的異常適應(yīng)性改變

，增加焦慮、抑郁等負性情緒障礙或共病狀態(tài)的發(fā)生率。同樣，情緒也是影響疼痛易感與非易感的重要因素：積極情緒是促進疼痛非易感的重要心理社會因素，厭惡情緒或認知與情緒障礙使機體傾向于表現(xiàn)出疼痛的易感性

。

PAG 是阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵腦區(qū)。有研究發(fā)現(xiàn)疼痛的非易感依賴內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，可能是通過腦啡肽降解酶抑制內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的分解，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果

，從而表現(xiàn)出對疼痛的非易感。同樣的，疼痛易感狀態(tài)也可能是疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)對內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的調(diào)控異常所導(dǎo)致的。例如，纖維肌痛

、中風后疼痛

等易感人群相比于非易感人群體內(nèi)結(jié)合的阿片類受體數(shù)量明顯減少。此外，PAG 也參與了疼痛注意力的信息處理

，而后者與安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)密切相關(guān)

。安慰劑可減弱大腦對疼痛相關(guān)區(qū)域有害刺激的反應(yīng)，起到鎮(zhèn)痛的效果

。fMRI 結(jié)果顯示dlPFC、rACC和PAG 參與介導(dǎo)安慰劑誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用

，且在這些腦區(qū)中μ 阿片受體(MOR)密度增高

。于是，我們推測疼痛的非易感表型可能與安慰劑鎮(zhèn)痛機制類似，在疼痛信息處理中能促進機體釋放更多地內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，經(jīng)PAG下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

杏仁核中的傷害性感受神經(jīng)元具有異質(zhì)性，其中中央杏仁核 (central nucleus of the amygdala, CeA)對疼痛感覺具有雙向調(diào)節(jié)作用

：單獨激活CeA中表達生長抑素 (CeA-SOM) 的GABA 能神經(jīng)元介導(dǎo)了鎮(zhèn)痛作用；而神經(jīng)病理性疼痛激活了CeA 中表達蛋白激酶C-delta (CeA-PKCδ) 的GABA能神經(jīng)元，并抑制了CeA-SOM 能神經(jīng)元，使得CeA 傷害性神經(jīng)元凈輸出呈現(xiàn)興奮性。這提示我們，CeA 的這兩種神經(jīng)元在不同疼痛刺激背景下，通過凈輸出的動態(tài)平衡，起到了一個“疼痛調(diào)節(jié)器”的作用，這可能是杏仁核參與疼痛非易感的潛在機制。因此，解析杏仁核中哪些神經(jīng)元在不同的心理、情緒背景下被招募，導(dǎo)致機體呈現(xiàn)出對疼痛易感或非易感的結(jié)果，可能是未來的一個重要研究方向。

綜上所述，疼痛感覺是多個功能系統(tǒng)共同整合疼痛相關(guān)信息后做出的主觀反應(yīng)，由于受到先天與后天因素的影響，機體做出的適應(yīng)性動態(tài)反饋存在很大的個體差異

，從而表現(xiàn)出對疼痛的易感與非易感性（見圖1）。

公路橋梁施工過程中，會遇到不同的地質(zhì)條件，因此就需要使用不同的施工技術(shù)。常見的橋梁基礎(chǔ)施工技術(shù)包括樁基礎(chǔ)施工技術(shù)以及擴大基礎(chǔ)施工技術(shù)，樁基礎(chǔ)施工技術(shù)還可以分為旋噴樁、沉樁以及人工挖孔樁等施工技術(shù)。公路橋梁基礎(chǔ)施工過程中，不僅需要對施工技術(shù)進行合理的選擇，同時還需要對施工細部環(huán)節(jié)施工以及測量放線工作進行嚴格的質(zhì)量控制[2]。

5. 疼痛感覺易感與非易感的表觀遺傳學機制

表觀遺傳學是疼痛領(lǐng)域重要的研究方向，負性情緒與生命早期應(yīng)激等預(yù)測和影響疼痛的因素也有其表觀遺傳學機制，提示表觀遺傳學改變，例如DNA 修飾與組蛋白修飾等過程可能參與個體對疼痛感覺的易感與非易感

。另外，參與急性疼痛慢性化的非編碼RNA 也可能是影響慢性疼痛易感和非易感的重要機制

。雖然目前相關(guān)研究較少，但我們認為編碼疼痛及其影響因素的表觀遺傳學機制可能參與疼痛感覺易感與非易感的調(diào)控。未來，表觀遺傳學可能是疼痛易感與非易感的一個重要研究方向。

五、總結(jié)與展望

疼痛是一種高度個體化的復(fù)雜感覺和情感體驗，受到認知、情緒等因素的影響，存在明顯的個體差異，也稱易感與非易感現(xiàn)象。

中國原子能科學事業(yè)創(chuàng)始人之一、“中國原子彈之父”、“兩彈一星”功勛獎?wù)芦@得者錢三強之子錢思進，現(xiàn)任北京大學物理學院教授、博士生導(dǎo)師。一次，他在歐洲核子研究中心外用中文向一群東方游客介紹質(zhì)子對撞機的基本原理時，游客對于這位白發(fā)蒼蒼的學者在街頭進行科普，很是好奇，當看到他的工牌上的“錢思進”三個字時，有人輕聲問：“您父親是錢三強教授嗎？”他飛速回應(yīng)一句“主要靠自己”，就繼續(xù)他的科普了。

在各層混凝土的接觸面及橫縫面處設(shè)置懸臂模板，以方便安裝并保證混凝土澆筑時分層錯縫的穩(wěn)定，在溢流堰的布局上采用異型寬尾敦結(jié)構(gòu)。此外，對于排水廊道等結(jié)構(gòu)而言，應(yīng)根據(jù)其實際平面尺寸采用預(yù)制混凝土。

目前關(guān)于疼痛的研究多集中在疼痛狀態(tài)的臨床觀察與干預(yù)以及基于疼痛動物模型的臨床前機制研究等方面。這些研究增加了我們對疼痛相關(guān)機制的認識，也為疼痛的臨床治療提供了重要參考。但疼痛非易感的現(xiàn)實意義與機制仍有待探索。我們認為疼痛非易感是一種主動適應(yīng)過程，機體調(diào)動了更多的全身性機制使個體在面臨疼痛刺激或疼痛狀態(tài)時能更好地適應(yīng)。促進非易感可能是一種不同于目前疼痛治療策略的主動鎮(zhèn)痛理念，探索其背后的機制可能發(fā)現(xiàn)基于此的嶄新鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛靶點。

盡管疼痛感覺的易感與非易感現(xiàn)象在臨床上普遍存在，但由于缺乏可靠的動物模型，其神經(jīng)生物學機制尚不清楚?，F(xiàn)有物理或化學損傷動物模型（如神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛模型等）大都基于炎癥或組織損傷（神經(jīng)組織或非神經(jīng)組織），疼痛表現(xiàn)個體差異小，也不能模擬出“無疼痛表型”的非易感狀態(tài)，不具備劃分疼痛易感與非易感表型的可能。因此，基于疼痛易感與非易感的研究范式的創(chuàng)新成為疼痛與鎮(zhèn)痛領(lǐng)域內(nèi)一個重要的挑戰(zhàn)。我們推測，影響疼痛的溫和應(yīng)激（如負性情緒和生命早期應(yīng)激等）引起的疼痛個體差異可能是構(gòu)建疼痛易感與非易感動物模型的切入點。

此外，探索預(yù)測疼痛易感或非易感的客觀指標，有利于指導(dǎo)臨床早期干預(yù)治療，做到早預(yù)防、早診斷、早治療和預(yù)防急性疼痛的慢性化。外周血免疫因子和內(nèi)分泌激素等分子的含量變化有望在未來作為預(yù)測和評估疼痛信息處理能力與疼痛易感與非易感的客觀指標。

綜上所述，本文對疼痛感覺易感與非易感的影響因素、外周和中樞機制進行了系統(tǒng)綜述，討論了疼痛易感與非易感研究對更新疼痛治療理念的現(xiàn)實意義，剖析了基礎(chǔ)研究中存在的問題與挑戰(zhàn)，展望了未來的研究方向，促進了我們對疼痛個體差異的理解，也為其他背景下易感與非易感的研究提供了一定的啟示。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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