一氧化氮治療腫瘤的研究進展

王麗凱， 田婭， 吳惠霞

一氧化氮治療腫瘤的研究進展

王麗凱， 田婭， 吳惠霞*

（上海師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234）

一氧化氮（NO）是一種半衰期很短的氣體分子，對細(xì)胞膜具有高穿透性，能在人體內(nèi)傳遞重要信息，并具有調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能.NO氣體分子既能維持正常細(xì)胞的生理功能和活性，又能選擇性地快速耗盡腫瘤細(xì)胞的能量，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.研究表明：NO可以通過多種機制實現(xiàn)腫瘤治療.已有一些NO供體藥物表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，精確控制NO在腫瘤部位的釋放，可殺死腫瘤細(xì)胞.因此，NO氣體療法作為一種腫瘤治療策略具有一定的應(yīng)用前景.文章簡述了NO的生理學(xué)特性和幾種典型的NO供體，以及釋放NO的生物材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進展.

一氧化氮（NO）； NO供體； 腫瘤； 氣體治療； 生物材料

0 引 言

一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用產(chǎn)生的半衰期僅為3-5 s的分子.NO分子中有一個未成對電子，可形成自由基，對多種生物分子具有很高的反應(yīng)性.NO具有脂溶性，可以快速透過生物膜擴散，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，能迅速被血紅蛋白、氧自由基或氫醌等滅活.NO可以對血管生成和舒張、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程進行調(diào)節(jié)，從而影響細(xì)胞功能.NO還能與二氧化氮（NO2）反應(yīng)生成三氧化二氮（N2O3），并能與超氧化物反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽（ONOO-）.N2O3和ONOO-這2種分子均可通過亞硝化或氧化應(yīng)激引起DNA損傷：N2O3可以通過胺的亞硝化作用導(dǎo)致N?亞硝胺的形成，進而損傷DNA；過氧亞硝酸鹽可以氧化和硝化DNA，并導(dǎo)致單鏈DNA斷裂［1］.NO的生物效應(yīng)通常取決于分子的形成、代謝、NOS的類型和NO的濃度等.

在過去的幾十年中，人們一直在努力研究NO對癌生物學(xué)的影響.多年來，NO在致癌和抗腫瘤進展中有著較大的誤解和爭議，因為它同時具有促進腫瘤細(xì)胞生長和殺死腫瘤細(xì)胞的能力.然而，確定哪種作用占優(yōu)勢是很復(fù)雜的，包括但不限于NO存在的時間、位置、濃度和腫瘤微環(huán)境［2］.NO生成過多或者生成不足都會引起基因突變、腫瘤等.近年來，許多氣體納米發(fā)生器已經(jīng)能夠通過被動或主動靶向聚集在腫瘤部位，在內(nèi)源性或外源性刺激下有效控制氣體分子的釋放.因此，無論是單獨使用NO還是與其他治療方式聯(lián)合使用，這些發(fā)現(xiàn)都使NO廣泛應(yīng)用于抗癌劑［3］.目前，氣體治療已成為一種新興的、安全有效的抗癌治療策略.

1 NO的生理學(xué)特性

1.1　NO的生物合成

細(xì)胞合成NO的主要途徑是通過NOS的酶促作用將L?精氨酸轉(zhuǎn)化為L?瓜氨酸，并釋放出NO，如圖1所示［4］.NOS是一種同工酶，選擇性分布在不同腦區(qū)的神經(jīng)元中，其同工酶有3種亞型，即神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在細(xì)胞處于生理狀態(tài)下即可組成性表達(dá)，并可因細(xì)胞內(nèi)鈣增加而被鈣調(diào)蛋白激活；iNOS是非鈣依賴型的，當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)源性或外源性刺激時，可在較短的時間內(nèi)產(chǎn)生高濃度的NO［4］.

圖1　NO的生物合成和代謝示意圖

此外，還可以通過硝酸鹽→亞硝酸鹽→NO途徑合成NO.體內(nèi)的硝酸鹽主要來自膳食和自身合成.在生物體內(nèi)，循環(huán)的硝酸鹽被唾液腺主動攝取，并被口腔中的細(xì)菌還原為亞硝酸鹽，在血液和組織中進一步代謝為NO和其他生物活性氮氧化物［5］.亞硝酸鹽是氮氧化物的氧化還原過程中的中間產(chǎn)物，在血液和組織中比較穩(wěn)定，且可被多種物質(zhì)還原成NO，包括肌紅蛋白、血紅蛋白、抗壞血酸、黃嘌呤氧化還原酶、質(zhì)子和多酚［5］.這些途徑產(chǎn)生的NO會因缺氧和酸中毒條件而增加，因而可以保證NO的產(chǎn)量.

1.2　NO的生物學(xué)作用

NO可以自由地通過生物膜并參與一系列生理和病理過程，如神經(jīng)信號傳遞、血管擴張、血小板黏附和聚集等，在生物體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用.NO的生物學(xué)作用是通過直接或間接的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的.例如，NO直接與不同蛋白質(zhì)的金屬配合物結(jié)合形成金屬亞硝?；浜衔飦碚{(diào)節(jié)靶蛋白的生物學(xué)活性.NO還可以與多種內(nèi)源性自由基反應(yīng)，產(chǎn)生活性氮氧化合物，這些強毒性的活性氮氧化合物將導(dǎo)致線粒體損傷，進而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.

NO在生物體內(nèi)像一把雙刃劍，因為它既具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用，又具有促進腫瘤細(xì)胞生長的作用.在低生理水平下，NO可作為抗氧化劑，減少芬頓反應(yīng)，終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，并抑制過氧化物酶和氧化酶的活性.較高濃度的NO能夠舒張血管，改善組織缺氧狀態(tài)，有利于化療藥物的滲透，對腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用［6］.但是，持續(xù)過量的NO將產(chǎn)生神經(jīng)毒性，影響體內(nèi)平衡和改變蛋白質(zhì)功能，從而導(dǎo)致基因突變，最終使正常黏膜癌變［7］.

不同組織中的生理過程對NO的需求量各不相同，濃度過高或者過低都會對組織造成一定的損傷，引起疾病的發(fā)生［8］.只要將適當(dāng)濃度的NO遞送至腫瘤部位，NO的靶向釋放也可能增強化學(xué)療法和放射療法的療效.因此，如何將適當(dāng)濃度的NO靶向釋放至腫瘤，已成為近年來生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點.

2 NO供體

直接使用外源性或內(nèi)源性NO的缺點是其半衰期極短，且易受各種谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血紅蛋白等物質(zhì)的影響.因此，將NO供體載入納米平臺中，直接和精確地控制NO的靶向釋放，有很好的應(yīng)用前景.NO供體是指在體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)釋放NO的一類化合物，如有機硝酸鹽、有機亞硝酸鹽、S?亞硝基硫醇（RSNO）、金屬配合物等多種化學(xué)物質(zhì)已被用作NO供體，用于各種生物或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［9］，如圖2所示.

圖2　常用的NO供體的化學(xué)結(jié)構(gòu)

（a） 偶氮二醇烯鎓鹽；（b） S?亞硝基硫醇；（c） 硝化甘油；（d） 硝普鈉；（e） 陸森黑鹽

2.1　有機硝酸酯（RONO2）及有機亞硝酸酯類

RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供體.它們可以通過相應(yīng)醇的酯化反應(yīng)或烷基鹵化物與AgNO3的反應(yīng)來合成，如圖3所示［10］.這類供體的優(yōu)點是給藥途徑比較廣，但容易產(chǎn)生耐藥性.硝酸甘油（GTN）和單硝酸異山梨酯（ISMN）是臨床研究中使用最廣泛的NO供體類藥物.它們有幾個既定的臨床應(yīng)用：GTN是一種廉價又有效的、能快速逆轉(zhuǎn)與急性心絞痛有關(guān)疼痛的藥物；ISMN是RONO2中釋放NO較慢的一種，已被用于治療慢性心絞痛［11］.

與RONO2類似，有機亞硝酸酯是醇類和亞硝酸酯化形成的酯.它們主要通過醇與亞硝酰氯（NOCl）反應(yīng)或醇與NO和氧氣（O2）經(jīng)過酯化反應(yīng)來合成，如圖3所示［12］.有機亞硝酸酯的主要作用是舒張靜脈和降低血壓，例如，亞硝酸丁酯（BN）、亞硝酸異丁酯（ISBN）和亞硝酸叔丁酯（TBN）已在臨床上用作血管擴張劑［13］.與GTN等RONO2相比，它們對酶的依賴性更低、作用效力更高，且不易引起耐藥性.但是，它們?nèi)狈x擇性和生物利用度，以及細(xì)胞毒性和致癌性較高，因此不如RONO2常用［14］.

圖3　RONO2和有機亞硝酸酯的合成機理

2.2　RSNO類

RSNO是貯存、運輸和釋放NO的重要載體，在生物體內(nèi)具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物體的血液和組織中，只需要一個電子就能引發(fā)NO的釋放，因此，可通過光、熱、堿性pH值、過渡金屬離子、抗壞血酸和酶等促使RSNO自發(fā)均裂反應(yīng)產(chǎn)生NO［15］.人工合成的RSNO是新型的NO供體類藥物，通過靜脈等途徑進入體內(nèi)后，可以參與呼吸、心血管、消化等多個系統(tǒng)疾病的診斷和治療［16］.

2.3　金屬-一氧化氮配合物

NO是金屬配合物中的強配體，它的結(jié)合常數(shù)比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多種氧化態(tài)，氧化價態(tài)的高低決定了配合物中NO的反應(yīng)性.NO調(diào)節(jié)信號通路的主要機制是與金屬中心原子（如鐵（Fe）、釕（Ru）等）結(jié)合，如圖4所示［12］，如血紅素基團或蛋白質(zhì)的鐵硫簇.硝普鈉（SNP）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性降壓藥物和動靜脈血管擴張劑，其血管舒張作用是由NO的產(chǎn)生而造成的［17］.SNP晶體在避光且干燥的條件下可以長時間保存，光和O2會促使其水溶液分解，并釋放出NO和氰化物，從而導(dǎo)致“氰化物毒性”，對機體造成傷害［18］.

圖4?。╝） 釋放NO的金屬配合物的結(jié)構(gòu)示例以及（b） SNP合成的機理示意圖

除了Fe之外，Ru對NO也有很高的親和力，且Ru對NO的親和力可以隨著其他配體的改變而變化，以便調(diào)節(jié)NO的釋放.光活性Ru配合物熱穩(wěn)定性好，且能在紫外光照射下釋放NO.然而，NO的有效釋放需要使用對組織有害的高功率紫外線，這一缺陷阻礙了該類NO供體的臨床應(yīng)用［19］.

2.4　其他供體

1956年MAGEE等［20］發(fā)現(xiàn)了二甲基亞硝胺和亞硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亞硝基化合物會導(dǎo)致蛋白質(zhì)和核酸的烷基化.但是，N-亞硝胺卻是一種能舒張血管的NO供體.鏈脲霉素（STZ）含有N-亞硝胺基團，具有抗腫瘤、致糖尿病和致癌作用［21］.胰腺β細(xì)胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，對NO和ROS比較敏感，STZ能在胰島β細(xì)胞中釋放NO，使細(xì)胞的DNA受到損害［22］.因此，可將此類NO供體作為抗癌藥物進行研究.

偶氮二醇烯鎓鹽（NONOates）釋放NO的機制遵循動力學(xué)且不受細(xì)胞代謝產(chǎn)物或酶的催化.它們以固體形態(tài)穩(wěn)定存在，但在生理條件下會自發(fā)分解生成NO，分解速率會因結(jié)構(gòu)、溫度和pH值而改變［23］.因此，可以通過它們在體外的分解速率直接預(yù)測藥物的持續(xù)作用時間.研究證明：NONOates能夠降低多種腫瘤細(xì)胞的增長速率，抑制腫瘤細(xì)胞的生長［24］.

3 應(yīng) 用

3.1　NO與癌癥治療

3.1.1乳腺癌

乳腺癌組織及細(xì)胞系中NOS的活性明顯高于正常乳腺組織和良性乳腺疾病，乳腺癌組織級別越高，NOS的活性越強，NOS陽性表達(dá)的患者預(yù)后極差［25］.研究表明：NO在乳腺癌治療中的作用具有濃度依賴性.低生理濃度的NO可以促進腫瘤的生長；超生理濃度的NO可激活p53的表達(dá)，并終止DNA修復(fù)酶的功能，從而抑制腫瘤生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［26］.因此，可以利用NO供體藥物使NO的濃度達(dá)到細(xì)胞毒性水平來實現(xiàn)癌癥治療.此外，NO還能降低腫瘤細(xì)胞P-gp轉(zhuǎn)運蛋白的活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性.

3.1.2肺 癌

肺癌的致病因素主要是吸煙.吸煙會導(dǎo)致白細(xì)胞增多，進一步導(dǎo)致NO和其他ROS代謝物積累.研究表明：蛋白的硝基化作用可能損害抗氧化蛋白質(zhì)和參與細(xì)胞代謝的蛋白質(zhì)，從而造成肺癌的發(fā)生［27］.NO供體藥物可能會將NO濃度提高到細(xì)胞毒性水平，繞過腫瘤發(fā)生的生理機制，可起到抑制腫瘤生長的作用［28］.

3.1.3胃 癌

胃癌的主要致病因素之一是長期攝入亞硝基化合物.胃酸和抗壞血酸會使亞硝酸鹽降解，并產(chǎn)生NO，損害DNA，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡.細(xì)胞凋亡的增加會導(dǎo)致萎縮性胃炎，進而促進胃黏膜細(xì)胞的增殖，最終造成胃癌的發(fā)生［29］.NO供體藥物使腫瘤微環(huán)境中NO水平升高，而NO氣體分子能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和相關(guān)基因表達(dá)實現(xiàn)抗腫瘤作用［30］.

3.1.4其他癌癥

iNOS在多數(shù)腫瘤組織中高表達(dá)，包括腦、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚、甲狀腺和頭頸部腫瘤［31］.iNOS催化產(chǎn)生高濃度的NO，NO在超氧化物的作用下產(chǎn)生強毒性的活性氮氧化合物，損傷線粒體和DNA，導(dǎo)致基因突變，致使正常細(xì)胞癌變.此外，NO還可以通過線粒體和DNA的亞硝化作用直接或間接損傷DNA或抑制DNA的修復(fù)，從而殺死癌細(xì)胞.NO的復(fù)雜性和廣泛地潛在相互作用，很容易影響到腫瘤附近或遠(yuǎn)處的正常細(xì)胞，使NO氣體治療的臨床應(yīng)用存在諸多問題，但是NO氣體治療的應(yīng)用仍有很好的前景.

3.2　供體和聯(lián)合療法

由于大多數(shù)NO供體藥物不穩(wěn)定且生物利用度低，因此，非常需要開發(fā)載有NO供體的納米遞送系統(tǒng)，精準(zhǔn)控制NO的輸送和釋放，并嚴(yán)格調(diào)節(jié)局部NO濃度，同時最大限度地減少副作用.研制的各種高生物安全性的納米平臺已經(jīng)實現(xiàn)了NO的可控釋放.

SUNG等［32］構(gòu)建了一種具有延長的半衰期和持續(xù)釋放機制的納米釋放系統(tǒng)（NanoNO）.研究者以肝細(xì)胞癌為研究模型，利用NanoNO在腫瘤微環(huán)境中建立NO梯度，增強周細(xì)胞覆蓋，增加血管灌注，減少腫瘤缺氧，從而促進腫瘤血管正?；?，進而增強小分子抗癌藥物和大分子抗癌藥物在肝細(xì)胞癌模型中的傳遞，達(dá)到抑制腫瘤的目的，如圖5所示.

圖5　NanoNO抑制小鼠肝細(xì)胞癌的機制示意圖

LI等［33］報道了一種可植入的NO釋放裝置，以實現(xiàn)對癌癥長期、遠(yuǎn)距離、遠(yuǎn)程可控的氣體治療.該裝置由一個無線供電的發(fā)光二極管（wLED）和用聚二甲基硅氧烷（PDMS）包裹的S-亞硝基谷胱甘肽組成，從而獲得一種可植入的NO釋放裝置（NO-wLED）.該研究表明：當(dāng)植入的NO-wLED通過無線充電輻照時，可以釋放濃度達(dá)到0.43×10-6mol·L-1·min-1的NO，不僅明顯抑制了原位癌的生長，還可以預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)，如圖6所示.

圖6　通過無線充電的NO-wLED遠(yuǎn)程控制NO釋放來進行癌癥治療的示意圖

JIANG等［34］通過將稀土閃爍體納米材料（NaYF4：Gd/Tb）與光響應(yīng)性NO供體（RBS）相結(jié)合，設(shè)計了一種新型的、軟X射線激活的、持續(xù)發(fā)光的納米傳感器（NaYF4：Gd/Tb-RBS），實現(xiàn)了對NO可控的、長時間釋放的和深部組織（高達(dá)3 cm）的抗癌治療.所設(shè)計的基于稀土閃爍體的NO氣體遞質(zhì)在超低劑量（45 kVp，0.18-0.85 mGy）軟X射線照射下對腫瘤生長有顯著的抑制作用，為深度非依賴性氣體敏化治療應(yīng)用提供了一種新的NO釋放策略，如圖7所示.

圖7　設(shè)計NaYF4：Gd/Tb-RBS納米復(fù)合材料用于超低劑量軟X射線觸發(fā)NO釋放的示意圖

ZHENG等［35］開發(fā)了一種基于氧化石墨相氮化碳（OCN）納米片的納米平臺，用于聲動力學(xué)和NO聯(lián)合治療癌癥.依次用氨基封端的六臂聚乙二醇（PEG）、二氫卟吩e6（Ce6）和釓離子（Gd3+）修飾OCN納米片，再載上NO供體（BNN6）后，即可得到OCN-PEG-（Ce6-Gd3+）/BNN6納米復(fù)合材料.該納米復(fù)合材料在超聲（US）照射下可誘導(dǎo)ROS生成，并同時釋放NO分子，有效殺死癌細(xì)胞，從而顯著抑制腫瘤生長.通過尾靜脈注射該納米復(fù)合材料后，在腫瘤部位可獲得良好的體內(nèi)縱向弛豫（1）加權(quán)磁共振成像（MRI）對比效果.因此，OCN-PEG-（Ce6-Gd3+）/BNN6可作為MRI引導(dǎo)的聲動力學(xué)-NO聯(lián)合治療的一種非常有前景的治療藥物，如圖8所示.

圖8　OCN-PEG-（Ce6-Gd3+）/BNN6在MRI引導(dǎo)的聲動力學(xué)-NO聯(lián)合療法中的應(yīng)用

4 總結(jié)和展望

NO作為一種自由基信號分子參與生物體內(nèi)各種生理和病理過程，如神經(jīng)信號傳遞、細(xì)胞凋亡、血管生成和免疫反應(yīng)等.大量的研究表明NO可能通過多種機制實現(xiàn)腫瘤治療：1） 使細(xì)胞能量代謝紊亂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡；2） 通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活，阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移；3） 通過激活p53蛋白的表達(dá)，促進腫瘤細(xì)胞凋亡；4） 與超氧化物反應(yīng)產(chǎn)生更致命的活性氮氧化合物，損害線粒體和DNA. NO氣體治療能夠與聲動力療法、放射療法、免疫療法和化學(xué)療法等相結(jié)合，增強現(xiàn)有藥物的功效.

近年來，已經(jīng)開發(fā)了多種可控釋放NO的遞送系統(tǒng)，它們可以精確調(diào)節(jié)局部NO的濃度，同時最大限度地減少對正常細(xì)胞的副作用.因而，NO氣體治療已成為一種非常有前景的癌癥治療新策略.但NO向腫瘤部位的受控遞送仍然是治療策略中的主要挑戰(zhàn)內(nèi)容.隨著生物材料的進步，NO作為抗癌藥物在臨床研究中的應(yīng)用將會越來越廣泛.

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Research progress of nitric oxide in the treatment of tumor

WANGLikai， TIANYa， WUHuixia*

（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）

Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.

nitric oxide（NO）； NO donors； tumor； gas therapy； biomaterials

10.3969/J.ISSN.1000-5137.2022.04.008

2021-07-27

上海市自然科學(xué)基金（20ZR1441400）

王麗凱（1997—）， 女， 碩士研究生， 主要從事納米生物材料方面的研究. E-mail： darkerwlk@163.com

吳惠霞（1972—）， 女， 教授， 主要從事納米生物材料方面的研究. E-mail： wuhuixia@shnu.edu.cn

王麗凱， 田婭， 吳惠霞. 一氧化氮治療腫瘤的研究進展 ［J］. 上海師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2022，51（4）：443?451.

WANG L K， TIAN Y， WU H X. Research progress of nitric oxide in the treatment of tumor ［J］. Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）， 2022，51（4）：443?451.

O 613.6

A

1000-5137（2022）04-0443-09

（責(zé)任編輯：郁慧，馮珍珍）