構(gòu)建個(gè)體化預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染的Nomogram模型

謝新美，吳斯敏，黃道安，閉月瓊

(欽州市第一人民醫(yī)院乳腺外科，廣西 欽州 535099)

乳腺癌是婦科最常見的腫瘤疾病，由于病情隱匿，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)確診時(shí)已處于中晚期。近年來我國乳腺癌發(fā)病率不斷上升，且病死率已居?jì)D科癌癥前三位，對女性身心健康帶來了巨大傷害[1]。臨床上乳腺癌治療以手術(shù)切除和放化療為主，其中手術(shù)切除效果佳、見效快、預(yù)后較好，是乳腺癌治療的首選[2-3]。然而，部分患者由于免疫功能紊亂、抵抗力差等原因術(shù)后傷口出現(xiàn)紅腫、發(fā)熱等癥狀，導(dǎo)致發(fā)生醫(yī)院感染[4-5]。臨床上對乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的原因分析已有許多報(bào)道[4]，但圍繞乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染構(gòu)建個(gè)體化Nomogram模型進(jìn)行預(yù)測評估鮮有研究。Nomogram模型可用于多指標(biāo)聯(lián)合診斷或預(yù)測疾病的發(fā)生、發(fā)展或預(yù)后情況[6]，本文通過回顧性分析乳腺癌患者臨床資料，分析術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染相關(guān)危險(xiǎn)因素，構(gòu)建個(gè)體化Nomogram模型，探討其診斷價(jià)值，為乳腺癌術(shù)后醫(yī)院感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取我院婦科2017年1月至2020年10月收治的136例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①經(jīng)影像學(xué)及病理組織活檢確診為乳腺癌，且腫瘤無轉(zhuǎn)移；②乳腺癌切除術(shù)者；③肝、腎功能正常，且可耐受放化療者；③體能狀態(tài)較好，KPS評分>70分者；④預(yù)計(jì)生存期>2年者；⑤近3個(gè)月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤疾病者；②合并免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或其他器官有實(shí)質(zhì)性病變者；③體能較差，不能耐受手術(shù)治療；④臨床資料缺失，精神異常，不配合治療者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

(1)采集患者術(shù)前及術(shù)后一般資料和疾病情況：年齡、生育史、家族史、合并基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病、心臟病等)、是否發(fā)熱、手術(shù)類型、化療周期、住院時(shí)間。

(2)回顧性分析患者疾病情況：病理腫瘤類型、臨床TNM分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、抗菌藥物使用情況、血常規(guī)、血紅蛋白、白蛋白、抗菌藥物使用情況、術(shù)后APACHE Ⅱ評分。

(3)所有患者均行實(shí)驗(yàn)室生化檢查(術(shù)后24h內(nèi))，包括肝腎功能、血生化、血肌酐、血尿素氮，血常規(guī)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白，血清白蛋白、血糖相關(guān)指標(biāo)等。

(4)根據(jù)衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》(2010年版)診斷患者是否發(fā)生醫(yī)院感染，記錄患者術(shù)后感染率并評估病原菌分布情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染部位及病原菌分布構(gòu)成情況

共有24例患者術(shù)后發(fā)生感染，感染發(fā)生率為17.65%，其中呼吸系統(tǒng)感染13例、泌尿系統(tǒng)感染4例、皮膚軟組織感染3例、手術(shù)部位感染2例、其他感染2例(見表1)；分離出22株病原菌，以金黃色葡萄球菌(27.27%)和銅綠假單胞菌(22.73%)為主。

表1 乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染部位及病原菌分布構(gòu)成情況[n(%)]

2.2 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：感染組患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、病理類型、手術(shù)時(shí)間、使用抗菌藥物、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血糖水平、APACHE Ⅱ評分、化療、住院時(shí)間與未感染組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析

2.3 患者術(shù)后出血的Logistic多因素分析

本研究以乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染作為因變量(未感染組Y=1，感染組Y=0)，以單因素分析的P<0.05因素為自變量(篩選條件為Forward：LR，變量入選標(biāo)準(zhǔn)：α=0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)：α=0.1；自變量賦值標(biāo)準(zhǔn)見表3)進(jìn)行多因素 Logistic回歸分析，結(jié)果如表4所示，患者年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療均是患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表3 腦出血患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的自變量賦值表

表4 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的logistic多因素回歸分析

2.4 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram預(yù)測模型建立及效能評估

將多因素Logistic 回歸分析篩選得到的危險(xiǎn)因素包括年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療建立發(fā)生醫(yī)院感染的列線圖模型(如圖1)。判斷每個(gè)變量在列線圖線軸上對應(yīng)的點(diǎn)，獲取該點(diǎn)在對應(yīng)評分標(biāo)尺上的得分，計(jì)算各個(gè)變量點(diǎn)相應(yīng)的分值，然后求和得到一個(gè)總分，總分所對應(yīng)在醫(yī)院感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)軸上的點(diǎn)，即為相對應(yīng)的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對于乳腺癌患者，可根據(jù)列線圖獲得各預(yù)測因子相應(yīng)分值的總和，讀取相應(yīng)的系數(shù)即可得到疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，能有效進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。采用重復(fù)Bootsrap法(重復(fù)1 000次)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，該列線圖模型預(yù)測患者發(fā)生醫(yī)院感染的C-index為0.901，表明分區(qū)度良好，觀測值與預(yù)測值一致。列線圖模型預(yù)測患者發(fā)生醫(yī)院感染的ROC曲線AUC為0.869(95%CI：0.794～0.903)，靈敏度為0.867，特異度為0.833，且準(zhǔn)確性高達(dá)81.2%。

圖1 預(yù)測發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型

3 討 論

乳腺癌患者由于惡體質(zhì)行乳腺癌切除術(shù)后會伴有昏迷、機(jī)體消能量過多、體能下降、電解質(zhì)失衡、免疫功能紊亂等癥狀[8-9]，術(shù)后一旦發(fā)生感染將嚴(yán)重影響預(yù)后。本研究回顧分析發(fā)現(xiàn)我院2017年1月至2020年10月136例乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染發(fā)生率為17.65%(24/136)，且以呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染為主，病原菌以以金黃色葡萄球菌(27.27%)和銅綠假單胞菌(22.72%)居多，這和周毅等人的報(bào)道結(jié)果較為接近[7]。因此，本研究圍繞乳腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討，多因素Logistic 回歸分析法篩選得到年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療均是患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以此建立了Nomogram模型，綜合分析了其預(yù)測效能。

(1)年齡對發(fā)生醫(yī)院感染的影響。既往研究報(bào)道[9-10]，老年乳腺癌患者術(shù)后并發(fā)癥較多，因而預(yù)后常常不盡人意，本文得到了類似的結(jié)果。老年患者更容易發(fā)生醫(yī)院感染，包括呼吸道、泌尿系統(tǒng)甚至是皮膚組織等。這是因?yàn)殡S著年紀(jì)的增長，體力逐漸下降，長期臥床也更容易產(chǎn)生壓瘡；若基礎(chǔ)疾病較多(如患有糖尿病)，一旦呼吸道和泌尿道菌群失調(diào)，細(xì)菌在高糖環(huán)境下大量繁殖，機(jī)體體液/免疫調(diào)節(jié)失衡，病原菌會隨血液循環(huán)播散至全身，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[11]，炎癥激活損傷免疫系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)。

(2)使用抗菌藥物?？咕幬锸褂貌缓侠砣缍喾N抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，還會導(dǎo)致其他病原菌滋生，甚至發(fā)生二重感染[10-11]。本研究中發(fā)生醫(yī)院感染患者存在使用抗菌藥物不合理情況，正常菌群失衡，有害病原菌侵入內(nèi)環(huán)境增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

(3)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)是評估炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，白細(xì)胞水平降低表明機(jī)體免疫功能降低，骨髓造血功能下降。如皮膚損傷、手術(shù)切口等均會有病原微生物附著，在外界刺激下，病原菌入血激活全身炎癥反應(yīng)，但免疫保護(hù)屏障系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞侵襲下被破壞[14]，血常規(guī)異常，白細(xì)胞數(shù)隨之下降。

(4)血清白蛋白。血清白蛋白水平是反映疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)，一旦患者出現(xiàn)低蛋白血癥會誘發(fā)各種并發(fā)癥，免疫功能下降進(jìn)而導(dǎo)致多器官衰竭。尤其是乳腺癌患者在惡體質(zhì)情況下，免疫系統(tǒng)遭受腫瘤細(xì)胞攻擊，活性氧釋放增加，加劇氧化應(yīng)激和炎癥損傷，炎性介質(zhì)釋放進(jìn)入血液循環(huán)會導(dǎo)致患者免疫力和抵抗力都下降，進(jìn)而出現(xiàn)貧血、低白蛋血癥等[14-15]，這進(jìn)一步增加患者醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，患者術(shù)后治療應(yīng)適量補(bǔ)充白蛋白，提高機(jī)體免疫力，可預(yù)防感染的發(fā)生。

(5)血糖水平。血糖>6.1mmol/L也是患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖水平較高的患者體內(nèi)細(xì)菌更容易繁殖，釋放毒性因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，同時(shí)細(xì)菌在高糖環(huán)境下對抗生素類藥物的耐藥性增強(qiáng)，更容易發(fā)生醫(yī)院感染[16]。

(6)APCHE Ⅱ評分對發(fā)生醫(yī)院感染的影響。APCHE Ⅱ評分可以反映患者急性生理和慢性健康的變化，其評分越高表示疾病越嚴(yán)重，預(yù)后也就越差。乳腺癌患者由于癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，浸潤乳腺周邊正常組織，腫瘤刺激導(dǎo)致機(jī)體各項(xiàng)功能低下，如血常規(guī)、免疫功能異常等[15]。本研究中APCHE Ⅱ評分高的患者更容易發(fā)生醫(yī)院感染，這是因?yàn)榘┘?xì)胞殺死正常細(xì)胞導(dǎo)致患者惡體質(zhì)、電解質(zhì)紊亂，機(jī)體處于極度敏感狀態(tài)，此時(shí)手術(shù)治療仍會造成一定的創(chuàng)傷，負(fù)性刺激下患者發(fā)生感染的機(jī)率更高。

(7)化療?；熢跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時(shí)還會殺傷正常細(xì)胞，因此，大多數(shù)患者化療后會出現(xiàn)惡心、嘔吐、脫發(fā)、弱體質(zhì)等情況?；颊邫C(jī)體免疫力降低，同時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，說明骨髓造血能力也下降，因此，在化療中乳腺癌患者術(shù)后較正常人群發(fā)生醫(yī)院感染的概率大大增加。此外，抗腫瘤藥物對機(jī)體也會產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，隨著化療療程的增加，感染的概率也逐漸升高。

Nomogram是基于多因素回歸分析的一種可視化的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，可直接明了地評估各個(gè)變量對預(yù)后結(jié)局的影響[17-18]，與其他預(yù)測模型相比具有可讀性、易理解等優(yōu)勢，在臨床上常常用來對患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估?；诤Y選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文建立了預(yù)測患者發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram模型，該列線圖模型預(yù)測患者發(fā)生醫(yī)院感染的C-index為0.901，表明分區(qū)度良好，觀測值與預(yù)測值一致性表明本研究的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力；且列線圖ROC曲線AUC為0.869(95% CI：0.794～0.903)，靈敏度為0.867，特異度為0.833，且準(zhǔn)確性高達(dá)81.2%。根據(jù)列線圖模型，患者年齡≥60歲得分7.52分、使用抗菌藥物不合理得分30.00分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L得分47.68分、血清白蛋白<30g/L得分61.84分、血糖水平>6.1mmol/L得分39.45分、APACHE Ⅱ評分≥20分得分52.67分及化療得分28.14分。臨床上可根據(jù)上述因素對患者進(jìn)行早期預(yù)測，評估乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)，然后對應(yīng)干預(yù)治療。

綜上所述，乳腺癌患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ 評分≥20分及化療。根據(jù)上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素可構(gòu)建列線圖，能準(zhǔn)確預(yù)測患者發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)，幫助臨床制定個(gè)體化治療方案，促進(jìn)預(yù)后康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。