紅景天苷抗糖尿病及其并發(fā)癥作用研究進(jìn)展*

鄔玫竹，項(xiàng) 云，鮑翠玉，劉 濤

(1.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院)

近年來(lái)，糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率急劇升高，嚴(yán)重危害人類身體健康，而且給家庭和國(guó)家?guī)?lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，間接造成社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失。DM是慢性進(jìn)展性疾病，長(zhǎng)期高血糖水平會(huì)引起機(jī)體各種組織，特別是腎臟、心臟、眼睛及神經(jīng)等慢性損害和功能障礙，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥。有研究統(tǒng)計(jì)[1]，2017年全球18歲以上成年人的DM患病率為8.4%，保守預(yù)計(jì)到2045年將增加到9.9%。我國(guó)DM患病率也逐年升高，2015—2017年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲及以上人群DM患病率為11.2%，DM的知曉率、治療率和控制率低下[2]。目前，臨床上對(duì)DM的藥物治療以口服降糖化學(xué)藥為主，種類豐富卻各有利弊，長(zhǎng)期使用安全性有待進(jìn)一步考察。中藥有效成分在輔助治療DM及其并發(fā)癥方面已取得顯著效果[3-4]，具有價(jià)廉易得、毒副作用小、多靶點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)，可為DM及其并發(fā)癥藥物的開發(fā)提供新思路。

紅景天苷(salidroside，SAL)是景天科(Crassulaceae)紅景天屬(Rhodiola L.)植物中提取的一種苯乙醇苷類化合物，是紅景天的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病等多種作用[5-6]。越來(lái)越多研究證實(shí)SAL對(duì)DM及其并發(fā)癥均具有良好的治療潛力。本文將SAL對(duì)DM及并發(fā)癥的治療作用做以下綜述，有助于未來(lái)為SAL的深入研究提供方向。

1 紅景天苷與糖尿病

SAL的降糖作用已被多次報(bào)道。SAL處理的db/db小鼠中觀察到其可降低血糖水平，通過(guò)激活A(yù)MPK，下調(diào)PEPCK和G6Pase，抑制肝臟糖異生。SAL還可增加骨骼肌中GLUT4的表達(dá)，表現(xiàn)出更多的葡萄糖耐量，改善胰島素抵抗(IR)，作用機(jī)制與活化AMPK以及依賴AMPK引起PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路有關(guān)[7]。此外，SAL可改善血脂異常，抑制肝臟脂質(zhì)沉積。SAL降低了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠TC、TG、LDL-C和NEFA水平，升高HDL-C水平，抑制脂肪酸合成酶(FAS)的表達(dá)；體外發(fā)現(xiàn)SAL增加肝細(xì)胞中AMPK和ACC的磷酸化，以劑量依賴性方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)積累[8]。Zhang[9]等在高脂飲食和鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的小鼠中發(fā)現(xiàn)，SAL能抑制miR370水平，間接調(diào)節(jié)脂肪生成相關(guān)基因SREBP-1、FAS和CPT-1α水平，改善脂質(zhì)代謝。SAL對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠IR和NAFLD具有保護(hù)作用，主要是通過(guò)下調(diào)miR-21并激活A(yù)MPK和上調(diào)PPARa有關(guān)[10]。

IR在DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。You等[11]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的IR小鼠模型中，SAL與模型組相比血糖和胰島素水平明顯降低，逆轉(zhuǎn)了小鼠或PA誘導(dǎo)的C2C12成肌細(xì)胞中IRS1和AKT的磷酸化水平降低，表明SAL對(duì)葡萄糖代謝的影響與調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SAL對(duì)IR的作用與調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1信號(hào)介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制和線粒體ROS產(chǎn)生有關(guān)。還有報(bào)道稱SAL在2型糖尿病中具有保護(hù)β細(xì)胞的作用。SAL能顯著增加DM小鼠β細(xì)胞數(shù)量，通過(guò)激活A(yù)MPK，降低NADPH氧化酶2(NOX2)的表達(dá)，抑制JNK-caspase 3凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而保護(hù)β細(xì)胞的生存。SAL激活A(yù)MPK-AKT抑制FOXO1，恢復(fù)PDX1功能，改善β細(xì)胞功能[12]。

2 紅景天苷與糖尿病并發(fā)癥

2.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是DM的主要并發(fā)癥，以持續(xù)蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降為特征，是導(dǎo)致終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一[13]，其發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、炎癥、AGEs等多種因素。

Qi等[14]發(fā)現(xiàn)SAL可降低DN大鼠的血肌酐、尿素氮(BUN)及尿白蛋白等含量，提高SOD、CAT等酶的活性，顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)水平；同時(shí)，腎臟中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3等纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)水平明顯下降，提示SAL是通過(guò)抑制TGF-β1/Smad2/3通路減緩腎臟組織的病理改變，改善DN大鼠腎臟硬化及纖維化。殷白丁等[15]在DN的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，SAL和MET均可以減輕腎的病理結(jié)構(gòu)異常，降低db/db鼠的尿白蛋白、TG、TCH、BUN、CR、β2-MG及AGEs的水平，下調(diào)TGF-β1和CollagenⅠ的表達(dá)。同時(shí)，SAL能通過(guò)激活Nrf2途徑逆轉(zhuǎn)AGEs處理的人腎近端小管(HK-2)細(xì)胞的凋亡，減輕對(duì)腎臟細(xì)胞的損傷。

線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)異常引起線粒體功能障礙，造成有氧呼吸中斷、細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞死亡，進(jìn)而可能參與急性腎損傷和慢性腎臟疾病的發(fā)生[16]。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK/Sirt1/PGC-1α途徑是調(diào)控線粒體代謝的重要機(jī)制之一，同時(shí)也參與DN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[17]。Xue等[18]發(fā)現(xiàn)SAL可降低DM小鼠尿白蛋白、BUN、血清肌酐以及腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，減輕腎小球纖維化病變和間質(zhì)間隙擴(kuò)大。SAL對(duì)DN的保護(hù)作用機(jī)制可能與上調(diào)Sirt1/PGC-1α的表達(dá)，介導(dǎo)線粒體生物發(fā)生有關(guān)。

腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷是DN發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的主要原因，會(huì)導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生[19]。VE-cadherin能維持血管內(nèi)皮完整性及穩(wěn)定性，與DN、急性腎損傷等腎臟病發(fā)病過(guò)程有關(guān)聯(lián)[20]。研究發(fā)現(xiàn)SAL能上調(diào)VE-cadherin和HIF-1α表達(dá)，改善高糖誘導(dǎo)大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(rRGECs)損傷[21]。

2.2 紅景天苷與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是由DM引發(fā)的獨(dú)立于高血壓、冠狀動(dòng)脈等病變，會(huì)引起心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生特異性改變[22]，表現(xiàn)為左心室功能障礙、心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞肥大。DCM作為DM的主要并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制涉及糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞、炎癥反應(yīng)等多種因素。

有研究采用SAL干預(yù)DCM大鼠發(fā)現(xiàn)大鼠左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)升高，B型鈉尿肽(BNP)水平明顯下降,大鼠心功能得到改善。光鏡下發(fā)現(xiàn)SAL可減輕給藥組大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)紊亂，減少中性粒細(xì)胞聚集。由此推測(cè)，SAL可改善心肌重構(gòu)，增強(qiáng)心肌的收縮功能。此外，SAL還能明顯降低血清中IL-6和血管緊張素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平，抑制心衰大鼠的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過(guò)度激活，其療效接近卡托普利組[23-24]。

Li等[25]報(bào)道了SAL預(yù)處理能顯著改善DM小鼠心臟纖維化，減少脂質(zhì)沉積，減輕心肌收縮功能障礙，恢復(fù)線粒體超微結(jié)構(gòu)。SAL通過(guò)激活A(yù)MPK和Akt的磷酸化，提高心臟中PGC-1α和TFAM的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體生物發(fā)生。SAL還逆轉(zhuǎn)了DM小鼠心臟中線粒體去乙?；窼IRT3表達(dá)減少，并誘導(dǎo)MnSOD的活化從而保護(hù)心肌組織。Ni等[26]發(fā)現(xiàn)SAL能改善db/db小鼠的心肌肥厚和纖維化，改善心功能，抑制心肌組織中NOX2、NOX4、SOD1 mRNA水平的表達(dá)。此外，SAL還可以減輕AGEs誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞損傷，與激活A(yù)KT/NRF-2/HO-1信號(hào)通路的抗氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)。

SAL還可減輕DM大鼠心肌細(xì)胞腫脹、心肌膠原纖維異常沉積等病變，以劑量依賴性方式下調(diào)心肌組織中p-JNK、p-c-Jun、p-c-Fos和TGF-β1 mRNA的表達(dá)[27]。

2.3 紅景天苷與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)病過(guò)程緩慢難以及時(shí)察覺，最終造成視力嚴(yán)重受損，甚至失明。DR發(fā)病機(jī)制暫不明確，已證實(shí)與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，如DM病程、高血糖、高血脂、細(xì)胞因子等[28]。目前臨床上對(duì)DR治療以預(yù)防為主，通過(guò)及時(shí)控制危險(xiǎn)因素，延緩DR的發(fā)生發(fā)展。

在DM動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)SAL組大鼠視網(wǎng)膜MDA含量減少，GSH含量增加，視網(wǎng)膜GFAP空間分布范圍縮小，改善視網(wǎng)膜各層細(xì)胞數(shù)量，明顯增加厚度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示SAL干預(yù)后，DM大鼠視網(wǎng)膜中p-PI3K/PI3K比值升高，Caspase-3 表達(dá)下降。由此得出，SAL防治DR可能是參與激活PI3K信號(hào)通路，抑制氧化應(yīng)激，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)[29]。馮闖[30]報(bào)道了SAL降低DM大鼠血糖，改善大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞排列及形態(tài)，預(yù)防DM視網(wǎng)膜內(nèi)核層細(xì)胞及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell，RGC)數(shù)量的減少，維持DM大鼠視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞的功能；還可以上調(diào)GLAST、GS表達(dá)，抑制高糖誘導(dǎo)的Müller細(xì)胞凋亡，可能是由調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路介導(dǎo)的。

賈媛媛等[31]對(duì)早中期DM視網(wǎng)膜病變患者實(shí)施分組醫(yī)治，對(duì)照組采取口服羥苯磺酸鈣膠囊，治療組紅景天配合羥苯磺酸鈣膠囊服藥。臨床觀察兩組患者視力治療效果、空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。結(jié)果表明與單用羥苯磺酸鈣膠囊相比，采用紅景天配合羥苯磺酸鈣對(duì)早中期DM視網(wǎng)膜病變的治療效果更佳。

2.4 紅景天苷與糖尿病神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是DM最常見慢性并發(fā)癥之一，其癥狀表現(xiàn)為刺痛或燒灼樣疼痛，通常在夜間加重，治療比較困難，會(huì)引起嚴(yán)重的疼痛或致殘[32]。

Zheng等[33]研究發(fā)現(xiàn)，SAL通過(guò)激活A(yù)MPK，降低TXNIP水平，抑制NLRP3炎性小體的活化，從而減輕2型糖尿病大鼠的神經(jīng)性疼痛。SAL還能降低IL-1β的表達(dá)減輕炎癥反應(yīng)。此外，在高糖處理的DRG中SAL減輕了氧化應(yīng)激，恢復(fù)胰島素敏感性，并調(diào)節(jié)AMPK-NLRP3信號(hào)通路。

P2X7 受體廣泛存在于全身各組織中，在中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞也有表達(dá)，可參與神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛的發(fā)病機(jī)制[34]。Ni等[35]發(fā)現(xiàn)經(jīng)SAL治療后能逆轉(zhuǎn)DM大鼠脊髓中P2X7受體表達(dá)的上調(diào)，還可直接抑制HEK293細(xì)胞中表達(dá)的P2X7受體。同時(shí)降低了DM大鼠脊髓和坐骨神經(jīng)中炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β水平的表達(dá)，減弱DM大鼠機(jī)械和熱痛覺過(guò)敏反應(yīng)，恢復(fù)大鼠尾神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2.5 紅景天苷與糖尿病其他并發(fā)癥

宋向軍[36]發(fā)現(xiàn)SAL可以降低DM大鼠肝臟指數(shù)，顯著降低大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)和堿性磷酸酶(ALP)活性，還能顯著降低肝臟組織中MDA含量，升高SOD、CAT活性，提示SAL對(duì)DM大鼠肝臟的保護(hù)作用機(jī)制可能與其改善抗氧化酶活性、抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。楊志華等[37]在高糖刺激體外原代培養(yǎng)神經(jīng)元時(shí)發(fā)現(xiàn)SAL可增加神經(jīng)元中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF的表達(dá)及其在培養(yǎng)液中的含量，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。研究還顯示SAL可抑制cleaved caspase-3的表達(dá)，減輕高糖所致的神經(jīng)元損傷。趙珩等[38]研究SAL使糖尿病腦病大鼠血糖降低，體質(zhì)量升高，Morris水迷宮試驗(yàn)證實(shí)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有所改善。由此推測(cè)，血糖的降低可能改善神經(jīng)病變，減緩糖尿病腦病的發(fā)生發(fā)展。

3 總 結(jié)

綜上所述，SAL對(duì)DM及其并發(fā)癥的治療具有顯著功效。隨著SAL治療作用靶點(diǎn)和機(jī)制的深入研究，相信其在未來(lái)其應(yīng)用會(huì)更廣泛。然而SAL在DM及并發(fā)癥中的研究也存在著一定的局限性。首先，SAL對(duì)DM及其并發(fā)癥的作用是多靶點(diǎn)治療的結(jié)果，其作用具體分子機(jī)制無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，且對(duì)其毒副作用描述較少；其次，目前SAL對(duì)糖尿病及并發(fā)癥的研究多是小型動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn),在臨床中對(duì)照應(yīng)用研究較少；而且，SAL是否通過(guò)激活其他信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)DM及并發(fā)癥的保護(hù)作用還有待進(jìn)一步研究。