D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者嚴(yán)重程度的相關(guān)性及其對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

劉 月，陳偉偉，高蒙蒙,徐 婧，朱鳳媛，李 菲，范美茹，何永清

滄州市人民醫(yī)院呼吸老年醫(yī)學(xué)科，河北滄州 061000

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常見的死亡原因，AECOPD的病因非常復(fù)雜，最常見的是呼吸道感染、吸煙等[1]。盡管近年來臨床上對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制有了更深入的了解，但對(duì)AECOPD嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估仍然基于臨床癥狀和血?dú)夥治鼋Y(jié)果，并且仍然缺乏準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者常并發(fā)缺氧、嚴(yán)重感染、凝血功能和纖溶系統(tǒng)異常[3]。D-二聚體(D-D)是高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要分子，對(duì)判斷AECOPD患者機(jī)體的高凝狀態(tài)起著非常重要的作用[4]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是由肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，其水平與患者的炎癥程度有關(guān)；發(fā)生急性呼吸道感染時(shí)，氣道上皮細(xì)胞CRP分泌增多，并起到抗菌作用[5]。有研究證實(shí)，COPD患者血液CRP水平升高，且CRP水平與AECOPD患者氣道炎癥存在緊密的關(guān)系[6]。胱抑素-C(Cys-C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解和蛋白質(zhì)分解，影響中性粒細(xì)胞遷移[7]。有研究發(fā)現(xiàn)Cys-C可能通過影響蛋白酶-抗蛋白酶平衡參與COPD的發(fā)病過程[8]。本研究主要探討了不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者D-D、CRP、Cys-C水平差異，并分析了上述指標(biāo)對(duì)AECOPD患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，旨在為臨床診斷和治療此病提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2019年1月1日至2020年1月1日收治的122例AECOPD患者作為研究對(duì)象,根據(jù)肺功能指標(biāo)第1秒用力呼氣容積(FEV1%)和血?dú)夥治鼋Y(jié)果分為兩組,非重度組(n=81)FEV1%≥30%且非吸氧狀態(tài)下動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)<50 mm Hg,重度組(n=41)FEV1%<30%或非吸氧狀態(tài)下PaCO2≥50 mm Hg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～80歲；(2)所有患者均已知情同意參與本研究；(3)一般資料完整；(4)符合AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(5)無其他重要器官和系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并支氣管哮喘、肺炎、肺間質(zhì)纖維化、肝腎功能不全、膿毒癥等其他慢性疾??；(2)心功能≥Ⅲ級(jí)；(3)合并惡性腫瘤；(4)嚴(yán)重智力障礙；(5)不配合研究。

1.2檢測方法 所有患者入組后均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，待血液凝固后，4 000 r/min，離心10 min，分離血清，將血清于-20 ℃低溫保存。采用免疫比濁法測定血清Cys-C水平，試劑盒購自上海邦景實(shí)業(yè)有限公司。采用激光散射比濁法測定CRP水平，QR-1000 全自動(dòng)全血CRP檢測儀購自深圳市匯松科技發(fā)展有限公司。采用乳膠免疫比濁法測定D-D水平，試劑盒購自基蛋生物科技股份有限公司。上述指標(biāo)測定均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.3治療方法 所有患者均接受常規(guī)抗感染、祛痰和支氣管擴(kuò)張治療，重癥患者采用美國偉康BiPAP Focus無創(chuàng)呼吸機(jī)(儀器購自上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)S/T模式進(jìn)行治療。兩組均隨訪1年，了解預(yù)后情況；隨訪截止日期為2021年1月1日，主要隨訪方式為復(fù)查或電話隨訪。根據(jù)預(yù)后分為存活組和死亡組,根據(jù)D-D、CRP、Cys-C水平平均值分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2非重度組和重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平比較 重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較

2.3兩組患者的Kaplan-Meier生存分析 隨訪后1年，D-D低表達(dá)組(35例)的平均生存時(shí)間為(8.16±0.11)個(gè)月，D-D高表達(dá)組(87例)的平均生存時(shí)間為(5.26±0.21)個(gè)月，Kaplan-Meier生存曲線見圖1，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.828，P=0.005)；CRP低表達(dá)組(32例)的平均生存時(shí)間為(8.09±0.13)個(gè)月，CRP高表達(dá)組(90例)的平均生存時(shí)間為(5.17±0.24)個(gè)月，Kaplan-Meier生存曲線見圖2，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.571，P=0.001)；Cys-C低表達(dá)組(30例)的平均生存時(shí)間為(7.14±0.22)個(gè)月，Cys-C高表達(dá)組(92例)的平均生存時(shí)間為(4.06±0.17)個(gè)月，Kaplan-Meier生存曲線見圖3，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.348，P=0.012)。

圖1 D-D低表達(dá)組與高表達(dá)組的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 CRP低表達(dá)組與高表達(dá)組的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 Cys-C低表達(dá)組與高表達(dá)組的Kaplan-Meier生存曲線

2.4D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 以病情嚴(yán)重程度(定義“非重度組”=1，“重度組”=2)作為因變量，將兩組患者的D-D、CRP、Cys-C水平作為自變量，納入多元線性回歸模型，結(jié)果顯示，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.5死亡組和存活組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較 隨訪1年后，隨訪結(jié)果顯示，死亡組27例，存活組95例，死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 死亡組和存活組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較

2.6D-D、CRP、Cys-C評(píng)估AECOPD患者預(yù)后的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，D-D、CRP、Cys-C預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的靈敏度分別為100.00%、92.60%、74.10%，特異度分別為95.80%、98.90%、80.00%。D-D、CRP、Cys-C預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的AUC分別為0.998(95%CI：0.995～1.000)、0.997(95%CI：0.991～1.000)、0.782(95%CI：0.651～0.913)，見表5及圖4。

表5 D-D、CRP、Cys-C評(píng)估AECOPD患者預(yù)后的ROC曲線分析

圖4 D-D、CRP、Cys-C評(píng)估AECOPD患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

COPD是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，致殘率和病死率都很高。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，研究者對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了很大提高。然而，對(duì)COPD病情嚴(yán)重程度的臨床評(píng)估仍然相對(duì)落后[10]。目前對(duì)COPD的評(píng)價(jià)仍以主觀癥狀評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，如COPD評(píng)估測試、St.George問卷、肺功能指數(shù)、6 min步行試驗(yàn)等，這些評(píng)價(jià)方法具有明顯的主觀局限性[11]。因此，尋找評(píng)價(jià)COPD病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)具有重要的臨床意義。

D-D是纖溶細(xì)胞的最終產(chǎn)物。在正常情況下，身體的凝血和纖溶維持動(dòng)態(tài)平衡。一旦平衡被打破，纖維蛋白就不能及時(shí)清除，血管內(nèi)凝血傾向增加，D-D水平升高。通過檢測D-D水平可以了解機(jī)體的纖溶水平，還可以反映機(jī)體是否有血栓形成的傾向，有一定的臨床檢測價(jià)值[12]。對(duì)AECOPD患者而言，感染可加重血管內(nèi)皮損傷，刺激血小板聚集，激活凝血反應(yīng)鏈，增加纖維蛋白和免疫球蛋白應(yīng)激，增加血液黏度，使血液處于高凝狀態(tài)。感染是AECOPD最常見的原因，會(huì)引起血液CRP水平增加[13]。有研究證實(shí)，AECOPD患者血液CRP水平顯著高于穩(wěn)定期患者，且CRP水平與急性加重存在緊密的關(guān)系，對(duì)預(yù)測將來急性加重具有重要的臨床意義。血液CRP水平也是穩(wěn)定患者生存率的獨(dú)立預(yù)測因子[14]。Cys-C可調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞外基質(zhì)降解和蛋白質(zhì)分解，保護(hù)細(xì)胞免受蛋白酶水解[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C與COPD患者病情有關(guān)。COPD患者炎癥細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞能釋放大量Cys-C，使得血清Cys-C水平升高[16]。Cys-C還可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，增加血液中同型半胱氨酸水平，影響中性粒細(xì)胞遷移，參與炎癥反應(yīng)。

本文研究結(jié)果顯示，重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度均存在相關(guān)性(P<0.05)，提示重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平會(huì)升高，上述指標(biāo)可作為預(yù)估病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步ROC曲線分析結(jié)果顯示，D-D、CRP、Cys-C預(yù)測AECOPD患者預(yù)后的AUC均大于0.7，提示死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平會(huì)升高，上述指標(biāo)可作為評(píng)估AECOPD患者預(yù)后的指標(biāo)，且評(píng)估價(jià)值較高。高D-D水平可反映機(jī)體是否處于高凝狀態(tài)，長期高凝狀態(tài)可增加血栓形成的概率，提高治療難度和病死率。AECOPD是COPD患者進(jìn)展中的一個(gè)重要事件，會(huì)引發(fā)肺功能下降，影響患者的正常生活，其是COPD患者死亡的重要原因。一般來說，AECOPD患者的炎癥反應(yīng)和氣道損傷發(fā)生早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此，檢測AECOPD患者血液CRP水平可為早期治療提供參考依據(jù)。COPD是一種慢性疾病，其預(yù)后評(píng)估非常重要。肺動(dòng)脈高壓是COPD進(jìn)展過程中的常見并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，Cys-C可能是肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)潛在生物學(xué)指標(biāo)[17]。有研究也發(fā)現(xiàn)，因COPD呼吸衰竭死亡的死亡組血清Cys-C水平高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[18]。肺氣腫患者早期Cys-C水平升高也提示血清Cys-C水平與AECOPD患者的預(yù)后明顯相關(guān)。

綜上所述，重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于非重度AECOPD患者，預(yù)后較重度AECOPD患者差，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者嚴(yán)重程度均存在相關(guān)性，死亡患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于生存患者，D-D、CRP、Cys-C水平對(duì)AECOPD患者預(yù)后有較高的評(píng)估價(jià)值。