三陰性乳腺癌與Luminal A型乳腺癌的MRI背景實質(zhì)強化差異比較

羅紅兵，楊定彬，王春華，劉圓圓，周鵬，任靜*

1.電子科技大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院，四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所放射科，四川 成都 610041；2.樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山614000；*通信作者 任靜 renjennycd@163.com

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，根據(jù)不同免疫組化表型分為Luminal A、Luminal B、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）過表達及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）[1]。不同分子分型乳腺癌的臨床治療策略與預后均存在巨大差異，其中TNBC的侵襲性最強、預后最差、治療方法最少，Luminal A型預后相對最好[1-4]。乳腺背景實質(zhì)強化（ background parenchymal enhancement，BPE）是正常乳腺腺體組織在注射造影劑后的磁共振成像增強。在MRI檢查中，乳腺癌的BPE特征對其檢測和診斷均具有重要意義，而BPE受乳腺血供分布、激素變化水平、內(nèi)分泌治療和放射治療等影響[5-6]。近年BPE與乳腺癌發(fā)生以及分子分型的關系逐漸成為研究熱點[7-11]。如果能通過手術前MRI特征分析，對TNBC和Luminal A型進行更精準的診斷和預測，將有利于臨床醫(yī)師進行更準確的術前評估和選擇個性化的治療策略。本研究擬比較TNBC和Luminal A型乳腺癌術前MRI雙側(cè)乳腺BPE的差異，探討依據(jù)乳腺BPE鑒別兩種不同類型乳腺癌分子分型的可行性，以期為臨床提供更精準的影像診斷信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年9月—2019年6月四川省腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌病例，納入標準：①經(jīng)手術后病理確診為浸潤性乳腺癌，且分子分型為TNBC和Luminal A型；②術前1周內(nèi)在本院接受MRI檢查并具有完整的MRI資料。排除術前同側(cè)乳腺病灶已接受手術、放射治療、化學治療、激素及靶向等治療者。最終納入114例乳腺癌患者，免疫組化診斷：TNBC 67例，Luminal A型47例，所有患者均為女性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過（審批號SCCHEC 2015029），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 MRI 檢查 使用3.0T MR 掃描儀（Skyra，Siemens），專用16通道雙側(cè)乳房相控線圈?；颊呷「┡P位，頭先進，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。掃描范圍包括雙側(cè)乳腺組織及腋窩，掃描序列，①平掃軸位和矢狀位T2WI掃描：使用TIRM序列，掃描參數(shù)：TR 3 570 ms，TE 70 ms，層厚4.0 mm，層間隔1.5 mm，視野340 mm×340 mm，采集矩陣358×448，總采集時間3 min 29 s。②軸位擴散掃描：使用Resolve-DWI，掃描參數(shù)：TR 5 700 ms，TE 66 ms，b值取0、800 s/mm2。③動態(tài)增強多期MRI掃描：采用超快速并行采集技術、水脂分離壓脂技術和時間分辨交叉隨機軌跡成像技術的容積插入法屏氣掃描檢查（VIBE），即CDT-VIBE序列，掃描參數(shù)[12]：TR 5.64 ms，TE 2.46/3.69 ms，視野360 mm×360 mm，矩陣224×179，采用無間隔掃描，翻轉(zhuǎn)角10°，共采集圖像26期，總采集時間6 min。④軸位薄層高分辨增強延遲期掃描：采用軸位VIBE序列，掃描參數(shù)：TR 4.1 ms，TE 1.6 ms，視野320 mm×320 mm，矩陣448×358，翻轉(zhuǎn)角10°。按0.1 mmol/kg注射對比劑釓雙胺注射液，流速2.5 ml/s，然后以相同流速注射生理鹽水15 ml。

1.3 MRI特征分析及雙側(cè)BPE評價 由2名從事乳腺影像診斷的高年資醫(yī)師采用盲法對所有病例的動態(tài)增強最后一期薄層高分辨圖像[13]進行病灶同側(cè)和對側(cè)BPE評價，意見不統(tǒng)一時協(xié)商達成一致。依據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)標準，結(jié)合乳腺MR檢查及診斷規(guī)范專家共識[14]，將BPE類型分為幾乎不強化（增強腺體約占所有腺體<25%）、輕微強化（增強腺體約占所有腺體25%~50%）、中度強化（增強腺體約占所有腺體51%~75%）和顯著強化（增強腺體約占所有腺體76%~100%）。在納入病例中，2例患者既往已接受對側(cè)乳房全切術，故未評價其病灶對側(cè)BPE情況。同時評價病灶類型（腫塊和非腫塊樣強化區(qū)域）和病灶乳腺纖維腺體組織構(gòu)成分類（幾乎全脂肪類、散在纖維腺體類、不均質(zhì)纖維腺體類和絕大部分纖維腺體類），并在MRI圖像上測量病灶長徑和短徑。

1.4 病理及免疫組化檢查 提取每例患者的基本病理及免疫組化資料，并根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2表達情況和Ki-67水平，將乳腺癌分為TNBC組（ER陰性、PR陰性、HER2陰性）和Luminal A組（ER陽性、PR陽性、HER2陰性且Ki-67<14%）[1]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kappa檢驗比較乳腺癌病灶同側(cè)和對側(cè)BPE的一致性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本臨床資料及病理資料比較 67例TNBC患者年齡35~76歲，47例Luminal A型乳腺癌患者年齡35~78歲。兩組腫瘤細胞分級差異有統(tǒng)計學意義（χ2=37.521，P=0.000），其余各項臨床及病理特征差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組乳腺癌患者基本臨床及病理特征比較

2.2 病灶同側(cè)和對側(cè)BPE一致性 Luminal A型乳腺癌對側(cè)BPE和同側(cè)BPE的一致性較好（Kappa=0.799，P=0.000）。TNBC對側(cè)和同側(cè)BPE的一致性一般（Kappa=0.474，P=0.000）。

2.3 TNBC組與Luminal A組病灶對側(cè)、同側(cè)BPE比較兩組病灶對側(cè)不同類型BPE分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.730，P=0.694），但兩組病灶同側(cè)不同類型BPE分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.951，P=0.031），見圖1、2。TNBC組病灶MRI測量病灶長徑和短徑均顯著大于Luminal A組（t=5.652、6.336，P=0.000）；兩組病灶類型和乳腺纖維腺體組織不同類型分布差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組乳腺癌患者基本MRI特征及雙側(cè)BPE比較

圖1 女，64歲，已絕經(jīng)，右乳非特殊類型浸潤性癌II級。腫瘤細胞免疫表型：ER（>90%++），PR（90%++），CerbB-2（++），Ki-67（10%）。FISH基因未擴增。分子分型為Luminal A型。A為增強掃描后病灶層面MRI圖像；B為增強掃描后相同序列MRI圖像，顯示同側(cè)BPE和對側(cè)BPE類型一致且均為輕微強化

圖2 女，54歲，已絕經(jīng)，右乳非特殊類型浸潤性癌III級伴壞死。腫瘤細胞免疫表型：ER（-），PR（-），CerbB-2（0），Ki-67（55%+）。分子分型為TNBC。A為增強掃描后病灶層面MRI圖像；B為增強掃描后相同序列MRI圖像，顯示同側(cè)BPE為顯著強化，對側(cè)BPE為輕微強化

2.4 不同月經(jīng)狀態(tài)時病灶對側(cè)及同側(cè)BPE比較 未絕經(jīng)組和絕經(jīng)組乳腺癌患者病灶對側(cè)不同類型BPE分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=17.284，P=0.000），未絕經(jīng)組顯著強化BPE類型占65.7%（44/67），絕經(jīng)組占26.7%（12/45）。未絕經(jīng)組和絕經(jīng)組患者病灶同側(cè)BPE類型分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.951，P=0.031），其中未絕經(jīng)組患者顯著強化BPE類型占比70.1%（47/67），絕經(jīng)組占比53.2%（25/47），見表3。

表3 114例乳腺癌患者絕經(jīng)前后雙側(cè)BPE比較

3 討論

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[15-16]，也是一種高度異質(zhì)性腫瘤，不同分子分型的乳腺癌影像特征、臨床治療策略及預后等均存在很大差異[17-18]。TNBC是ER和PR陰性且HER2無擴增的一種乳腺癌分子類型，其侵襲性強且有效治療方法較少，是乳腺癌預后最差的分子類型。Luminal A型是ER和PR均為陽性且Ki-67低表達及HER2無擴增的一種乳腺癌分子類型，臨床預后相對最好[19]。在乳腺癌的影像評價方法中，MRI是一種形態(tài)與功能結(jié)合的檢查方法[20]，其臨床應用越來越廣泛。本研究結(jié)果顯示，TNBC和Luminal A型乳腺癌病灶同側(cè)不同類型BPE分布存在顯著差異，其中TNBC同側(cè)顯著強化BPE類型占比高于Luminal A型，但兩組病灶對側(cè)不同類型BPE分布無顯著差異。

既往關于BPE與乳腺癌分子分型的相關性存在爭議。Kim等[21]和Ha等[22]研究顯示，對側(cè)BPE在乳腺癌不同分子分型間無相關性；但Wang等[23]研究顯示同側(cè)BPE影像組學特征對TNBC和其他分子類型乳腺具有鑒別診斷價值。Dilorenzo等[9]和Wu等[24]研究顯示同側(cè)BPE的部分特征對鑒別不同分子分型有價值。上述研究結(jié)果不一致的可能原因是不同研究者進行BPE評價時選擇的乳房側(cè)不同。因此，為了更好地揭示BPE與乳腺癌分子分型的關系，尤其是預后最差的TNBC和預后最好的Luminal A型乳腺癌間的差異，本研究在同時評價乳腺癌病灶對側(cè)和同側(cè)BPE的基礎上，分別比較病灶對側(cè)和同側(cè)BPE在TNBC和Luminal A型乳腺癌間的差異，結(jié)果顯示乳腺癌對側(cè)BPE在TNBC和Luminal A型乳腺癌間無顯著差異，與Kim等[21]和Ha等[22]的研究結(jié)果類似。但乳腺癌同側(cè)BPE在兩組間有顯著差異，即TNBC病灶同側(cè)顯著強化BPE類型占比高于Luminal A型乳腺癌，提示同側(cè)BPE顯著強化類型可以作為TNBC輔助診斷的影像特征。與Wang等[23]、Wu等[24]和Dilorenzo等[9]的結(jié)果類似，其中Wu等[24]的研究結(jié)果同樣顯示同側(cè)BPE的特征對于鑒別不同分子分型有價值，尤其有助于鑒別TNBC和Luminal A型。Dilorenzo等[9]報道TNBC的BPE常表現(xiàn)為中等強化或顯著強化。Verardi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病灶同側(cè)的非對稱性血管增加，與該側(cè)發(fā)生乳腺癌、乳腺腫瘤較大和組織分級較高存在相關性。Sung等[26]研究顯示乳腺癌同側(cè)BPE與腫瘤微血管密度增加呈顯著正相關。上述結(jié)果提示，隨著乳腺癌惡性程度增加，乳腺癌同側(cè)血管生成相應地增加，從而導致血流和血管通透性增加，MRI增強時表現(xiàn)出同側(cè)BPE程度增加，可能是同側(cè)BPE較對側(cè)BPE與乳腺癌惡性程度相關性更好的病理生理基礎。

本研究結(jié)果顯示，無論是對側(cè)還是同側(cè)BPE，未絕經(jīng)患者的顯著強化BPE類型占比均高于絕經(jīng)患者，與King等[27]的研究結(jié)果一致，均表明絕經(jīng)前乳腺癌患者的BPE水平高于絕經(jīng)后患者。此外，本研究結(jié)果還顯示，Luminal A型乳腺癌對側(cè)BPE和同側(cè)BPE的一致性較好，而TNBC病灶對側(cè)和同側(cè)BPE的一致性一般，其原因可能是由于TNBC病灶侵襲性更強，進而對同側(cè)BPE影響更大；Luminal A型乳腺癌侵襲性相對較弱，而對同側(cè)BPE影響相對小所致，與本研究中TNBC病灶同側(cè)顯著強化BPE類型占比率高于Luminal A型乳腺癌一致。

本研究的創(chuàng)新性在于同時比較了TNBC和Luminal A型乳腺癌同側(cè)和對側(cè)BPE的差異，對兩種類型乳腺癌BPE分布差異進行了更全面的研究。本研究的局限性：①對BPE的評價仍然依靠影像醫(yī)師的主觀評價，結(jié)果可能存在一定的偏倚，未來隨著人工智能自動化分割和定量化技術的應用，可能會減少這樣的主觀偏倚。②限于統(tǒng)計學處理方便，本研究僅選擇TNBC和Luminal A型乳腺癌這兩種最具代表性的分子分型進行雙側(cè)BPE分布比較，初步探討雙側(cè)BPE對乳腺癌分子分型的輔助診斷價值，以期為后續(xù)研究奠定基礎。

總之，乳腺癌病灶同側(cè)BPE顯著強化可以作為TNBC和Luminal A型乳腺癌的輔助診斷征象，有助于影像醫(yī)師對乳腺癌進行更精準的診斷。