調(diào)強(qiáng)適形聯(lián)合紫杉醇或多西他賽和順鉑方案同步放化療治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者的臨床觀察

周后龍，楊青梅，周玉鳳，張闖，韋淑貞

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)放療科,江蘇淮安 223001

食管癌在我國(guó)發(fā)病率和死亡率分居第六和第四位，確診時(shí)約有70%的患者已發(fā)展至局部中晚期，臨床多采取以放化療為主的基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合治療地位尤顯重要[1-3]。而目前對(duì)于不愿手術(shù)或失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期食管癌患者，同步放化療成為這類(lèi)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，但其在最佳放療劑量、化療藥物匹配及毒副反應(yīng)等問(wèn)題上仍有爭(zhēng)議。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)放療科近年來(lái)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)（IMRT）和紫杉類(lèi)藥物與順鉑（TP）方案同步治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者進(jìn)行了一些嘗試，本研究回顧性分析了此類(lèi)病例的近、遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)比較，以期為臨床對(duì)該類(lèi)食管癌的綜合治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)收治的77例Ⅱb～Ⅲ期食管癌放化療患者作為研究對(duì)象，按治療方案不同分為觀察組45例與對(duì)照組32例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料特征情況

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)提示上消化道造影有病灶或CT提示有食管壁≥6 mm。（2）經(jīng)胃鏡活檢細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷為癌。（3）全部病例按UICC食管癌國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱb～Ⅲ期，無(wú)手術(shù)指征或無(wú)手術(shù)意愿。（4）均為初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、腦、腎等基礎(chǔ)疾病及相應(yīng)的放化療禁忌證。（2）食管出血穿孔征象（穿透潰瘍、扭曲成角、龕影等）。（3）由于意外死亡或其他非治療因素未如期完成治療計(jì)劃。

1.3 治療方案

1.3.1 放療計(jì)劃患者均取仰臥位，雙肘交叉置前額部，頸胸或胸腹部熱塑膜固定體位，保持平穩(wěn)呼吸，Philips模擬CT增強(qiáng)掃描，層厚為5 mm，掃描范圍為下頜緣上1 cm部至肺底下3 cm，圖像重建以DICOM格式通過(guò)局域網(wǎng)傳輸至Elekta XIO治療計(jì)劃系統(tǒng)工作站，加速器設(shè)備為Elekta synergy 6 MV能量。

1.3.2 靶區(qū)勾畫(huà)原則結(jié)合影像學(xué)及胃鏡結(jié)果，在模擬定位CT圖像上確定食管病灶GTV，前后左右外放6～8 cm，源近遠(yuǎn)端各外放2.5～4.0 cm，區(qū)域淋巴結(jié)GTVnd外放5 mm，與GTV合并形成CTV，后側(cè)近脊髓處適當(dāng)修飾，CTV基礎(chǔ)上各側(cè)外放3～4 mm外放形成PTV。放療處方量：95%PTV，2 Gy/f，5 f/w，總劑量60～66 Gy。常規(guī)勾畫(huà)雙肺、心肺、脊髓，危及器官限量：雙肺V20≤25%，平均劑量13～16 Gy，脊髓＜45 Gy，V50≤10%，心臟V30≤40%，V40≤30%。

1.3.3 化療方案放療始第1 d開(kāi)始給予TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2或多西他賽60～70 mg/m2，d 1，順鉑25 mg/m2，d 2～4，第29 d第2周期，放療完成后按上述方案序貫2～4個(gè)周期。對(duì)照組應(yīng)用單純調(diào)強(qiáng)適形放療，應(yīng)用紫杉類(lèi)藥物按常規(guī)預(yù)處理。

1.4 療效評(píng)價(jià)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)1.1版本，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），有效率=（CR+PR）/病例數(shù)×100%，控制率=（CR+PR+SD）/病例數(shù)×100%。

治療期間常規(guī)檢查血、肝腎功能及腫瘤標(biāo)記物等生化指標(biāo)。放射反應(yīng)按照放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，藥物不良反應(yīng)及處理按照WHO規(guī)定的分級(jí)準(zhǔn)則執(zhí)行。

1.5 隨訪

所有病例隨訪以入院診斷時(shí)間為始，至死亡或末次隨訪時(shí)間為止，失訪病例按死亡計(jì)。近期療效于放療結(jié)束后2～3個(gè)月予原條件影像學(xué)評(píng)價(jià)，遠(yuǎn)期療效以年單位評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用Chi-square檢驗(yàn)或Fisher exact probability檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效情況

觀察組近期療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效情況例（%）

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效情況

治療1年，兩組患者生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組局控率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療2年，兩組患者局控率、生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者遠(yuǎn)期療效情況例（%）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良毒副反應(yīng)主要為放射性食管炎、肺炎、骨髓抑制反應(yīng)、放射性皮膚炎發(fā)生。觀察組骨髓抑制反應(yīng)、放射性食管炎毒副反應(yīng)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況例（%）

3 討論

由于食管癌的多原發(fā)性、解剖部位等特殊的生物學(xué)特性原因，治療效果較差，5年生存率約為15%～25%[3]。雖然手術(shù)是食管癌的根治性手段，但在我國(guó)約有70%的病例確診時(shí)已是局部中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。而單純放療的5年生存率約為20%，局部腫瘤未控或復(fù)發(fā)可達(dá)60%～80%，單純應(yīng)用系統(tǒng)化療治療食管癌緩解期短，很難達(dá)到病情完全緩解，所以，臨床上放化療組合同步或序貫等綜合手段就成為治療非手術(shù)局部晚期食管癌的主要策略[4]。目前，臨床廣泛應(yīng)用的調(diào)強(qiáng)適形放療相比常規(guī)放療具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，獲得更高的局部控制率，多個(gè)研究認(rèn)為同步放化療優(yōu)于單純放療[5]。美國(guó)國(guó)立綜合癌網(wǎng)（NCCN）指南建議把同步放化療作為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但這種模式的劑量設(shè)定、藥物選擇等何為最佳匹配，目前仍沒(méi)有定論[5]。

在腫瘤診療強(qiáng)調(diào)以多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合規(guī)范治療模式為基礎(chǔ)的當(dāng)下，單一治療手段尤其放療是以解決局部病灶為主的治療，有其本身局限性，而與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用提高療效一直是腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)關(guān)注的熱點(diǎn)之一。同步放化療聯(lián)合作用是基于腫瘤的空間和細(xì)胞毒作用相互協(xié)同作用理論?？臻g作用是盡可能達(dá)到提高放療劑量控制局部病灶目的，而全身應(yīng)用抗腫瘤藥物化療作用全身系統(tǒng)，特別是放療區(qū)域外潛在轉(zhuǎn)移灶作用，達(dá)到空間協(xié)同作用；放射生物學(xué)發(fā)現(xiàn)放射線作用于DNA，而細(xì)胞毒藥物恰是作用于細(xì)胞周期殺傷腫瘤細(xì)胞，改變DNA的修復(fù)機(jī)制，可能具有協(xié)同迭加抗腫瘤作用，大部分細(xì)胞毒藥物具有放射增敏作用。放化療同時(shí)應(yīng)用時(shí)可提高致細(xì)胞毒作用，達(dá)到協(xié)同增效目的。近幾十年來(lái)放射治療的物理技術(shù)進(jìn)步明顯，在食管癌的放射治療設(shè)計(jì)劃時(shí)基本上可拋棄原來(lái)的相對(duì)形成較大毒副反應(yīng)的二維計(jì)劃，各單位以IMRT技術(shù)為主流，該技術(shù)通過(guò)計(jì)算機(jī)強(qiáng)大算法進(jìn)行靶區(qū)形狀與劑量強(qiáng)度依據(jù)需要進(jìn)行人為調(diào)節(jié)，肺、心臟及雙肺等正常器官的所受劑量從而大大降低，可最大限度實(shí)現(xiàn)在腫瘤靶區(qū)與限量器官的劑量任意優(yōu)化，提高放射治療的增益比，成為食管腫瘤精確治療的主要組織形式。

Ilson等[6]最先報(bào)道顯示紫杉醇（PTX）對(duì)食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用，由此紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的同步放化療方案在食管癌的治療應(yīng)用中受到特別關(guān)注。研究顯示，PTX一方面可與β-微球管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合，誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂阻滯于G2/M期；另一方面影響分子信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在放射增敏機(jī)制中表現(xiàn)出阻斷對(duì)放射敏感的增強(qiáng)射線的殺滅作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少瘤體對(duì)氧的消耗，縮短乏氧細(xì)胞與供養(yǎng)血管之間的距離，增強(qiáng)局部供氧量，提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。同時(shí)順鉑是一種廣譜的抗腫瘤藥物，干擾DNA的復(fù)制，抑制RNA及蛋白合成，損傷胞膜結(jié)構(gòu)。紫杉醇類(lèi)藥物與順鉑的聯(lián)合與放射線有協(xié)同增效作用。由此，近年來(lái)該類(lèi)藥物在食管癌同步聯(lián)合放化療方案上的應(yīng)用成為關(guān)注點(diǎn)之一。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的近期局控率方面較對(duì)照組顯示出一定優(yōu)勢(shì)，考慮原因?yàn)橥椒呕熖岣吡酥委煆?qiáng)度，即調(diào)強(qiáng)適形放療能最大限度降低限量器官劑量同時(shí)提高腫瘤靶區(qū)劑量，增加腫瘤致死率；局部腫瘤負(fù)荷減小，血運(yùn)加快，有利于提高藥物濃度，細(xì)胞毒藥物的提早介入勢(shì)必降低或延緩向區(qū)域淋巴或遠(yuǎn)地器官的轉(zhuǎn)移演進(jìn)；還有短時(shí)間的高強(qiáng)度治療沒(méi)有對(duì)局部及遠(yuǎn)端的亞臨床病灶造成延遲治療，相應(yīng)提高了局控率，從而顯示出現(xiàn)同步放化療優(yōu)于單一放療。但在遠(yuǎn)期療效方面顯示，局控率在1年時(shí)觀察組好于對(duì)照組，2年時(shí)未見(jiàn)差異，1、2年的生存率也未見(jiàn)有差異，提示目前的同步放化療組限于局部病灶的控制，并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)，與經(jīng)典的RTOG8501試驗(yàn)結(jié)果及Yamoah報(bào)道結(jié)果在生存率上有優(yōu)勢(shì)相悖[7-8]，本研究數(shù)據(jù)放療總劑量相對(duì)RTOG8501試驗(yàn)（60～64 Gy/50.4 Gy）較高，提示食管癌的同步放化療的最佳放化療模式還需探究。

關(guān)于放化療的毒副反應(yīng)Gilles等[9]對(duì)比了同步高劑量與低劑量（66 Gy/50 Gy），發(fā)現(xiàn)采用調(diào)強(qiáng)矩形放療技術(shù)增加療效同時(shí)并未增加毒性反應(yīng)發(fā)生或是降低患者生活質(zhì)量。而本研究觀察結(jié)果提示，同步放化療較單純的食管炎、骨髓抑制及皮膚炎癥方面毒副反應(yīng)發(fā)生率高，同步放化療未見(jiàn)有增加放射性肺炎的發(fā)生，與任雪姣等[10]的報(bào)道基本一致。兩組患者治療期間幾乎都會(huì)發(fā)生放射性皮膚反應(yīng)，但未觀察Ⅲ級(jí)以上反應(yīng)，同步放化療過(guò)程也并未增加皮膚反應(yīng)。兩組患者間未觀察到明顯的放射性肺炎差異，考慮本研究的納入病例年齡非全老年患者，肺功能貯備相對(duì)較好，同時(shí)IMRT對(duì)肺V20、V30控制相對(duì)苛刻等原因有關(guān)。同步放化療增加了放射性食管炎與骨髓抑制的發(fā)生，經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、減輕局部黏膜反應(yīng)、粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥處理后，并未影響整體放化療計(jì)劃的進(jìn)行，提示經(jīng)合理的計(jì)劃安排，該同步放化療安全可行，毒副反應(yīng)可控，未見(jiàn)有致死性毒副反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，IMRT聯(lián)合TP方案同步放化療治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者的近期臨床療效有優(yōu)勢(shì)，急性食管炎、骨髓抑制不良反應(yīng)增加，但安全性可控，毒副不良反應(yīng)不影響治療計(jì)劃執(zhí)行。