西維來司他鈉治療膿毒癥伴急性呼吸窘迫綜合征的療效觀察

周 玲 張鳳香

作者單位：錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 121012

膿毒癥伴急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)病情發(fā)展迅速，發(fā)病率及病死率極高，目前臨床上尚無有效的特異性治療藥物[1]。有研究表明中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)與ARDS的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[2]。西維來司他鈉是目前唯一應(yīng)用于臨床的NE抑制劑，在日本及韓國(guó)被用于治療系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)引起的ARDS，由于其療效在不同研究中得出的結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，故此前在我國(guó)尚未被應(yīng)用于臨床，有研究表明其對(duì)治療伴有膿毒性和ARDS的病例有效[3]。烏司他丁可以抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕過度炎癥反應(yīng),在膿毒癥及ARDS的治療中得到較廣泛的應(yīng)用。本研究通過空白及陽性藥對(duì)照試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)早期使用西維來司他鈉治療膿毒癥伴ARDS的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇2020年4月至2021年11月本院收治的膿毒癥伴ARDS患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為C組、U組和S組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②符合2012年ARDS柏林定義中輕中度的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③年齡35～80歲；④膿毒癥伴ARDS發(fā)病48小時(shí)內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影響自主通氣的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾?。虎谌朐簳r(shí)即伴有≥4個(gè)的多臟器功能衰竭；③妊娠期或產(chǎn)褥期；④既往患有重度慢性肺部疾病。各組患者入組時(shí)的基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究入組的所有患者均簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：202108)。

表1 3組入組時(shí)的基線資料比較

1.2 方法 C組參照國(guó)際膿毒癥與感染性休克治療指南(2016)[4]，給予患者機(jī)械通氣、容量復(fù)蘇、強(qiáng)效抗感染、血管活性藥物、營(yíng)養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境平衡等常規(guī)治療。U組在C組基礎(chǔ)上給予注射用烏司他丁(Ulinastatin廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040505，批號(hào)：032104031)40萬U，每8小時(shí)1次靜脈滴注。S組在C組基礎(chǔ)上給予注射用西維來司他鈉(Sivelestat Sodium上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203093，批號(hào)：Z00116)0.20mg/(kg·h)24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注。三組療程均為7天。

1.3 觀察指標(biāo) ①用藥前和用藥后7天下列指標(biāo)：白細(xì)胞(WBC)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、PLT、PaO2/FiO2、SOFA和MLIS評(píng)分。②臨床結(jié)局及并發(fā)癥：VT、不良反應(yīng)情況和14天病死率。

2.結(jié)果

2.1 三組炎癥指標(biāo)比較 治療后U組和S組各炎癥指標(biāo)均低于C組(P<0.05)，S組與U組無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者炎癥指標(biāo)比較

2.2 三組PLT、PaO2/FiO2、SOFA及MLIS評(píng)分比較 治療后U組和S組各指標(biāo)均優(yōu)于C組(P<0.05)；S組PLT、PaO2/FiO2高于U組，MLIS評(píng)分低于U組(P<0.05)；兩組SOFA評(píng)分比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3 三組PLT、PaO2/FiO2、SOFA及MLIS評(píng)分比較

2.3 三組患者不良反應(yīng)、預(yù)后及臨床結(jié)局比較 三組在治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)。U組和S組VT短于C組，S組短于U組(P<0.05)；U組與S組14天病死率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，二者比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 三組患者臨床結(jié)局指標(biāo)比較

2.4 PLT、PaO2/FiO2和MLIS評(píng)分間的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示治療后PaO2/FiO2與PLT存在顯著正相關(guān)(P<0.05，r=0.893)，MLIS評(píng)分與PaO2/FiO2存在顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05，r=-0.874)，結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 PaO2/FiO2與PLT的相關(guān)性

圖2 MLIS評(píng)分PaO2/FiO2的相關(guān)性

3.討論

膿毒癥可通過肺部或其他部位的嚴(yán)重感染直接或間接導(dǎo)致ARDS[4]。ARDS患者中有40%由膿毒癥引起，是膿毒癥最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病死率高，是目前ICU面臨的一大治療難題[6]。血管內(nèi)皮損傷和進(jìn)一步導(dǎo)致的肺泡上皮損傷被認(rèn)為是膿毒癥伴ARDS的主要發(fā)病機(jī)制，而過度炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激又是血管內(nèi)皮損傷的重要原因[7]。由于感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素會(huì)激活促炎通路，引起多種促炎細(xì)胞因子過度釋放，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞釋放大量如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞(PMN)產(chǎn)生、滯留于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞并分泌一種名為NE的絲氨酸蛋白酶，當(dāng)NE與內(nèi)源性NE抑制劑失衡的情況下，會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷、通透性增加，富含蛋白質(zhì)的液體滲出，破壞肺泡上皮細(xì)胞屏障，引發(fā)肺間質(zhì)水腫、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終導(dǎo)致頑固性低氧血癥[8,9]。

烏司他丁是一種尿液中提取的蛋白酶抑制劑，研究認(rèn)為其通過減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、PMN生成和釋放各種炎癥因子等發(fā)揮抗炎作用，對(duì)治療膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等危重病有效[10]。多項(xiàng)研究表明其在膿毒癥及ARDS的應(yīng)用中取得了較好的治療效果[11，12]。故本研究將其作為陽性藥對(duì)照組來觀察西維來司他鈉的治療效果。

西維來司他鈉與烏司他丁作用機(jī)制不同，是NE特異性抑制劑，能夠抑制PMN激活和NE發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證明小鼠肺損傷模型中出現(xiàn)肺泡炎性滲出，PMN浸潤(rùn)增多，血清和肺泡灌洗液中NE活性增強(qiáng)，證明PMN及其釋放的NE參與了肺部炎癥反應(yīng)，而應(yīng)用西維來司他鈉后肺泡灌洗液中PMN數(shù)明顯減低，NE活性減弱，肺泡間隔毛細(xì)血管充血及炎性滲出減少，肺泡結(jié)構(gòu)損傷減輕[13]。除此之外，NE抑制劑還能抑制PLT聚集，改善凝血，維持PLT計(jì)數(shù)，減輕由于凝血功能障礙導(dǎo)致的PMN和內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)活化，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)而引起的ARDS[14]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示U組患者WBC、PCT、和IL-6等炎癥指標(biāo)水平顯著降低，且PLT更穩(wěn)定，這與Kido T和Polverino E等[15，16]的研究結(jié)論一致。

本研究結(jié)果顯示西維來司他鈉在改善患者PaO2/FiO2、PLT、降低MLIS評(píng)分方面較烏司他丁組效果更顯著。統(tǒng)計(jì)結(jié)果還顯示PaO2/FiO2與PLT之間存在正相關(guān)關(guān)系，與李川等[17]研究所得結(jié)果一致，分析西維來司他鈉組PaO2/FiO2更高可能與其具有維持PLT計(jì)數(shù)的作用有關(guān)，且結(jié)果顯示MLIS評(píng)分更低、VT更短，表明西維來司他鈉能通過更好的氧合改善肺部損傷情況。Kido T[15]等人的文獻(xiàn)表明西維來司他鈉可減低膿毒癥伴ARDS患者病死率。在日本進(jìn)行的Ⅲ期和Ⅳ期研究也顯示西維來司他鈉縮短了VT、住ICU時(shí)間，延長(zhǎng)了ARDS患者的生存期[18]。本研究所得西維來司他鈉可縮短膿毒癥伴ARDS患者VT、降低早期病死率的結(jié)論與之相符。

綜上所述，早期應(yīng)用西維來司他鈉可顯著減輕膿毒癥伴ARDS患者的炎癥反應(yīng)，提高PaO2/FiO2和PLT計(jì)數(shù)，縮短VT和降低14天病死率，有助于患者度過危險(xiǎn)期。但由于樣本量較少且為單中心研究，結(jié)果尚存在一定誤差，有待未來進(jìn)一步大型研究來驗(yàn)證，以期更好的指導(dǎo)臨床治療。

利益沖突：所有作者均聲明與本研究所涉及各藥物之間不存在利益沖突。