拉考沙胺治療局灶性癲癇發(fā)作患兒的效果觀察*

吉明明 溫冬香 廖瑤琪 黃娟

癲癇是一種臨床常見病，其以反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，患者表現(xiàn)為身體抽搐、痙攣、兩眼發(fā)直、聽覺異常、昏厥等癥狀，若對患者未予以及時治療，病情隨著時間延長進一步加重，患者癲癇發(fā)作次數(shù)越加頻繁，將影響患者正常生活[1-2]。全球癲癇患者約有5 000 多萬，我國患者可達數(shù)千萬，且每年新發(fā)患者有（440～600）萬，以老年人和兒童為高發(fā)人群。目前對于癲癇尚無根治手段，臨床主要通過藥物、手術(shù)治療等手段來控制患者病情發(fā)展，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，降低摔倒風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量[3-4]。目前臨床治療小兒癲癇局灶性發(fā)作仍以抗癲癇藥物治療為主，藥物種類多種多樣，如奧卡西平、卡馬西平等，但約有30%癲癇患者對常規(guī)抗癲癇藥物無反應(yīng)，無法起到良好的藥物控制效果，甚至發(fā)展為難治性癲癇，對患兒精神運動發(fā)育造成不可逆轉(zhuǎn)的損害[5-6]。拉考沙胺屬于第三代抗癲癇藥物（AEDS），是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，2017 年歐盟和美國FDA 將拉考沙胺單藥及添加治療的適用人群擴大至兒童（≥4 歲），2021 年我國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準拉考沙胺單藥治療≥4 歲的局灶性癲癇患兒，其可以通過緩慢滅活鈉通道和抑制重復(fù)的神經(jīng)元來穩(wěn)定神經(jīng)元膜，改善癲癇患者情緒和精神狀態(tài)，但臨床數(shù)據(jù)尚不充足，仍需進一步加強對拉考沙胺的臨床應(yīng)用進行評估，以為更多的癲癇患者得到更好的治療提供幫助[7-9]。本研究將以贛州市婦幼保健院收治60 例新診斷或難治性局灶性癲癇發(fā)作的患兒為例，通過分組對比治療深入分析拉考沙胺對患兒治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2021 年1 月贛州市婦幼保健院兒科門診和住院部收治60 例新診斷和難治性局灶性癲癇發(fā)作的患兒。納入標準：（1）4～16 歲；（2）經(jīng)臨床診斷和檢查確診為新診斷或難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒[10]。排除標準：（1）對拉考沙胺過敏或嚴重不耐受；（2）存在Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；（3）伴有嚴重肝、腎功能不全；（4）臨床資料部分缺失。依據(jù)治療方法的不同將患兒分為對照組和治療組，每組30 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患兒家屬對研究目的、意義知情，自愿配合開展治療隨訪工作，簽署書面同意書。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)治療?？诜W卡西平（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz A G，批準文號：注冊證號H20130015，規(guī)格：0.15 g），起始用藥劑量為10 mg/（kg·d），每兩周增加5 mg/（kg·d），加量至20 mg/（kg·d）維持。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予拉考沙胺。服用拉考沙胺（生產(chǎn)廠家：Aesica Pharmaceuticals GmbH，批準文號：注冊證號H20180063，規(guī)格：100 mg/片×14 片）治療，對于11 kg≤體重≤30 kg，起始用藥劑量為2 mg/（kg·d），每周增加2 mg/（kg·d），維持量4～8 mg/（kg·d）；30 kg<體重≤50 kg，起始服藥劑量為2 mg/（kg·d），每周增加2 mg/（kg·d），維持量6～12 mg/（kg·d）。兩組患兒均持續(xù)用藥12 個月，在此期間加強對患兒家屬健康宣教，普及局灶性癲癇發(fā)作病因、治療方案、預(yù)期效果及日常生活注意事項，強調(diào)藥物治療重要性和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，獲取家屬對治療理解和配合。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組癲癇發(fā)作頻率。根據(jù)家長的患兒發(fā)作筆記記錄患兒治療前和治療6、12 個月的癲癇發(fā)作頻率。（2）比較兩組療效。根據(jù)癲癇發(fā)作頻率的百分比改善來定義臨床療效，用藥6 個月后定期隨診，用藥12 個月時結(jié)束隨診工作，期間無發(fā)作的患者，記為無發(fā)作，癲癇發(fā)作頻率減少≥50%為有效，癲癇發(fā)作頻率減少<50%視為無效。總有效=無發(fā)作+有效。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括服藥期間的頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、視物不清/復(fù)視等。（4）比較兩組治療前后智商（IQ）水平。對年齡在4～6 歲兒童采用韋氏學(xué)齡前及初小兒童智力測驗量表，對7～16歲兒童應(yīng)用韋氏兒童智力量表，IQ 均數(shù)為100，標準差為15，相對有效范圍55～145，換算方式：IQ=100+（X-M）/SD×15。（5）比較兩組治療前后生活質(zhì)量評分?？剖易灾苾和钯|(zhì)量調(diào)查表，讓家屬對患兒治療前后生活質(zhì)量變化情況進行評估，其涵蓋四個維度：生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能，各維度0～100 分，評分越高則生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男16例，女14例；年齡4～15歲，平均（9.92±2.38）歲；年齡分布：4～6歲17例，>6歲13例；病程8個月～7年，平均（4.09±1.02）年；體重12～50 kg，平均（30.89±8.96）kg；新診斷局灶性癲癇發(fā)作患兒20例，難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒10 例。治療組男18 例，女12 例；年齡4～16 歲，平均（10.03±2.65）歲；年齡分布：4～6 歲18 例，>6 歲12 例；病程6 個月～8 年，平均（4.17±1.05）年；體重11～48 kg，平均（29.69±8.75）kg；新診斷局灶性癲癇發(fā)作患兒17 例，難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒13 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組癲癇發(fā)作頻率比較 治療前，兩組癲癇發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療6、12 個月，治療組癲癇發(fā)作頻率均少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較[次/月，（）]

表1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較[次/月，（）]

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.200，P>0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.741，P>0.05），見表3?；純翰涣挤磻?yīng)較為輕微，同家屬溝通后未行特殊處理，隨著藥物服用時間延長患兒對藥物建立耐受，不良反應(yīng)癥狀逐漸減輕，于3 個月隨診時基本消失。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后IQ 水平比較 治療前，兩組IQ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IQ 均高于治療前，且治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后IQ水平比較（）

表4 兩組治療前后IQ水平比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能評分均高于治療前，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

3 討論

小兒癲癇是兒童階段較為常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前對于該病病因尚未明確，臨床研究認為其主要與頭部損傷、顱內(nèi)感染、腦部缺氧、大腦發(fā)育異常等因素有關(guān)，患者大腦神經(jīng)突發(fā)性放電將導(dǎo)致大腦功能受損，病情反復(fù)、長期存在將影響患兒生活質(zhì)量，加重家庭和社會的負擔，嚴重時還可能造成患兒大腦永久性損傷，影響兒童的身體發(fā)育和智力發(fā)育，為此早期治療對于患兒的病情控制有著至關(guān)重要作用[11-13]。

相關(guān)研究表明，多種編碼電壓門控鈉離子通道的基因突變與癲癇發(fā)生有關(guān)，鈉通道活動的異常增高可引起癲癇發(fā)作，因此可通過抑制鈉離子通道來實現(xiàn)抗癲癇目的[14]。拉考沙胺作為一種新型抗癲癇藥物，2008 年歐盟EMA 批準上市，其是一種化學(xué)合成的功能化氨基酸，以往拉莫三嗪、奧卡西平等抗癲癇藥物主要通過增強電壓門控鈉離子通道的快失活而發(fā)揮抗癲癇作用，拉考沙胺與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用機制不同，藥物可以選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活，更加有效的減少鈉離子的內(nèi)流，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制癲癇放電過程中的長時程高頻放電，對短時高頻放電和正常腦功能影響較小，可穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元細胞膜，從而有效降低局灶性癲癇發(fā)作頻率，改善患者認知和行為能力[15-16]。馮杰等[17]研究中顯示，拉考沙胺作為兒童難治性癲癇添加治療有著良好成效，可以減少患者平均發(fā)病頻率，常見的不良反應(yīng)涉及神經(jīng)和胃腸道系統(tǒng)，如視力異常、頭痛、頭暈、眩暈、疲勞、嘔吐、惡心、共濟失調(diào)、眼球震顫、視力異常等，無心血管不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)較為輕微，減少劑量不良反應(yīng)可減輕或消失。拉考沙胺具有吸收速度快、口服生物利用度高的優(yōu)點，經(jīng)口服0.5～4 h 可達血藥濃度峰值，每天用藥兩次，服藥3 d 可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，主要通過生物轉(zhuǎn)化及腎排泄從體循環(huán)中清除，血漿消除半衰期約為13 h，性別、種族等因素對拉考沙胺的主要藥動學(xué)參數(shù)影響性較小，能輕微延長P-R 間期，對Q-T 間期無影響[18-19]。本研究顯示：治療6、12 個月，治療組癲癇發(fā)作頻率均少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明拉考沙胺對于局灶性癲癇發(fā)作有著良好治療效果，相較于常規(guī)治療，更有利于降低患兒癲癇發(fā)作頻率，且藥物不良反應(yīng)較為輕微，具有良好耐受性。認知功能是指人腦加工、儲存和提取信息的能力，其涉及記憶、智力、思維、注意、推理等多個方面，在朱鳴峰[20]研究中表明難治性癲癇患者通常存在輕度認知功能障礙，且病程長、用藥種類多、癲癇發(fā)作頻率高、癲癇發(fā)作持續(xù)時間長等為認知障礙發(fā)生主要危險因素，應(yīng)選擇適宜藥物來減小癲癇患者病情發(fā)作頻率，改善患者認知功能。本研究顯示，治療組IQ 水平以及生活質(zhì)量改善效果均優(yōu)于對照組（P<0.05），表明拉考沙胺治療可改善患者認知功能，提高患者的生活質(zhì)量，對于患者病情康復(fù)有著積極促進作用。

綜上所述，拉考沙胺對局灶性癲癇發(fā)作患兒有著明顯的療效，可減輕患者臨床癥狀，減輕患兒認知功能損傷，提高患者生活質(zhì)量，但因臨床數(shù)據(jù)尚不足，仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)證實。