圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變與剖宮產(chǎn)術(shù)后急性疼痛的關(guān)系及相關(guān)因素

陳聲杰 張海燕 梁惠燕 盧梓穎 雷洪伊

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510280）；2廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院）麻醉手術(shù)科（廣東佛山 528300）；3南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院麻醉科（廣州 520280）

2015年全球范圍內(nèi)共實(shí)施了近3 000 萬(wàn)例的剖宮產(chǎn)分娩［1］。雖然采用術(shù)后鎮(zhèn)痛的治療，但仍有高達(dá)21%～40%的患者在剖宮產(chǎn)術(shù)后經(jīng)歷了嚴(yán)重的急性疼痛［2］，研究表明［3-6］嚴(yán)重的術(shù)后急性疼痛與更高的產(chǎn)后抑郁、慢性疼痛發(fā)生率、更慢的活動(dòng)恢復(fù)以及更差的新生兒照料有關(guān)。剖宮產(chǎn)的術(shù)式基本一致，對(duì)機(jī)體傷害性刺激的強(qiáng)度相類(lèi)似，但剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的程度以及其持續(xù)影響卻存在較大的個(gè)體差異［7-8］，差異可能來(lái)源于妊娠、分娩、母乳喂養(yǎng)乃至社會(huì)等多種因素的交互作用，這增加了對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛程度的預(yù)測(cè)和鎮(zhèn)痛管理的難度。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)睡眠以及晝夜節(jié)律帶來(lái)的體液因子以及疼痛敏感性的變化會(huì)影響疼痛的感知，相關(guān)的研究認(rèn)為其可能影響術(shù)后疼痛［9-10］，但對(duì)于剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的影響和相關(guān)性仍有待研究。深入研究圍術(shù)期晝夜節(jié)律的變化與術(shù)后疼痛的關(guān)系，以期改善剖宮產(chǎn)患者的預(yù)后以及減低社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)。本研究探索圍術(shù)期晝夜節(jié)律的改變與剖宮產(chǎn)術(shù)后急性疼痛以及圍術(shù)期相關(guān)因素的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為雙向性隊(duì)列研究，經(jīng)廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院）醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批文號(hào)：2021072）并于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTRans2100050803）。收集并分析了2020年11月至2021年09月期間在廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院行剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）擬行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，年齡18～45 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5～30 kg/m2；（2）ASA分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腹腔手術(shù)史者；（2）術(shù)前有慢性疼痛及神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者；（3）有失眠病史或術(shù)前服用鎮(zhèn)靜藥物的患者；（4）合并有精神疾病的患者；（5）有濫用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的患者；（6）行椎管內(nèi)麻醉以外麻醉方式的患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)過(guò)程中并行了除剖宮產(chǎn)外其他術(shù)式的患者；（2）術(shù)后并發(fā)嚴(yán)重感染者；（3）術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行二次手術(shù)者；（4）試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生必須立即終止試驗(yàn)的不良事件；（5）患者自控鎮(zhèn)痛裝置脫落或意外污染導(dǎo)致術(shù)后鎮(zhèn)痛失效的。

共394 例患者符合入組條件，因各種原因排除及退出后，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的148 例患者中，暴露組為21 例，對(duì)照組為127 例。對(duì)照組的體質(zhì)量、BMI 較暴露組高，年齡、產(chǎn)次、身高未見(jiàn)明顯差異（表1）。

表1 暴露組與對(duì)照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

表1 暴露組與對(duì)照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

指標(biāo)年齡身高體質(zhì)量BMI（kg/m2）產(chǎn)次暴露組（n=21）31.14±6.04 160.17±4.62 67.42±7.15 26.12±2.10對(duì)照組（n=127）31.03±4.88 160.49±4.17 71.16±6.07 27.53±2.52 t/Z 值0.153-0.524-2.541-2.853 0.455 P 值0.879 0.600 0.012 0.005 0.841 1 2 3 14 7 0 81 40 6

1.2 研究方法依據(jù)患者分娩前及分娩3 d后清晨型和夜晚型問(wèn)卷自評(píng)表（Morningness-Eveningness Questionnaire Self-Assessment Version，MEQ-SA）的結(jié)果分組，兩次問(wèn)卷結(jié)果類(lèi)別不同的患者歸為圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變組（暴露組），相同的為圍術(shù)期晝夜節(jié)律不變組（對(duì)照組）。MEQ-SA［11］為一份包含19 條單選題目的量表，每題包含0～6 分不等的分?jǐn)?shù)，被測(cè)對(duì)象回答完問(wèn)題后，將每題分?jǐn)?shù)相加，總分在16～86 分之間，根據(jù)得分不同，可以將被測(cè)對(duì)象歸類(lèi)到絕對(duì)夜晚型、中度夜晚型、中間型、中度清晨型及絕對(duì)清晨型5 種晝夜節(jié)律類(lèi)型中。

術(shù)式均為子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，麻醉方式均采用硬膜外腔蛛網(wǎng)膜下腔聯(lián)合阻滯技術(shù)?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖及血氧飽和度，于L3-4 椎間隙穿刺，在蛛網(wǎng)膜下腔注入以腦脊液等比重稀釋至0.5%的羅哌卡因18～20 mg，并留置硬膜外管，麻醉后如收縮壓下降超過(guò)麻醉前基線20%，間斷給予50～100 μg 去氧腎上腺素，術(shù)畢硬膜外給予嗎啡1～2 mg，術(shù)后采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），PCIA配方為：布托啡諾8～10 mg+昂丹司瓊8 mg，用0.9%生理鹽水稀釋至200 mL，背景劑量4 mL/hr，自控劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者的年齡、身高、體質(zhì)量及產(chǎn)次等作為基本信息。所有患者于術(shù)后1 d 及3 d的靜息狀態(tài)使用數(shù)字評(píng)定量表（numerical rating scale，NRS）評(píng)分記錄疼痛程度，術(shù)后當(dāng)晚的醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)（定義為22 時(shí)至翌日6 時(shí)期間護(hù)理記錄中記載的因醫(yī)療或護(hù)理原因?qū)颊哌M(jìn)行操作的次數(shù)）。

1.4 樣本量計(jì)算依據(jù)預(yù)試驗(yàn)中術(shù)后第3 天的急性疼痛NRS 評(píng)分的情況計(jì)算樣本量，其中μ1=1.81，μ2=1.25，σ=0.632，以雙側(cè)α=0.05，1-β=0.8，n1：n2=4∶1，估算樣本量n1=52，n2=13，總樣本數(shù)至少為65 例。

1.5 偏倚及控制主要指標(biāo)偏倚及控制措施：（1）疼痛評(píng)估由對(duì)本研究不知情的麻醉護(hù)士進(jìn)行并收集數(shù)據(jù)，減少信息偏倚；（2）雙人錄入數(shù)據(jù)，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；（3）睡眠中斷次數(shù)于術(shù)后由護(hù)理文書(shū)系統(tǒng)中提取，減少主觀誤差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，多組資料事后兩兩比較使用Bonferroni 法修正P值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MEQ-SA 及NRS 評(píng)分兩組患者的術(shù)后3 d疼痛NRS 評(píng)分、術(shù)前及術(shù)后MEQ-SA 評(píng)分沒(méi)有顯著差異，暴露組術(shù)后當(dāng)晚醫(yī)源性睡中斷次數(shù)及術(shù)后1 d疼痛NRS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組間MEQ-SA 及NRS 評(píng)分的比較Tab.2 Comparison of MEQ-SA and NRS scores between two groups M（Q）

2.2 分層分析以病例是否為經(jīng)產(chǎn)婦進(jìn)行分層，在經(jīng)產(chǎn)婦亞組中，暴露組的體質(zhì)量、BMI 及術(shù)后1 d疼痛NRS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），其他結(jié)果組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在初產(chǎn)婦亞組中，暴露組術(shù)后當(dāng)晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），其他結(jié)果兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 經(jīng)產(chǎn)婦與初產(chǎn)婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

表3 經(jīng)產(chǎn)婦與初產(chǎn)婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

經(jīng)產(chǎn)婦初產(chǎn)婦指標(biāo)年齡身高體重BMI術(shù)前MEQ-SA 評(píng)分［M（Q）］術(shù)后MEQ-SA 評(píng)分［M（Q）］夜間干預(yù)次數(shù)［M（Q）］術(shù)后1 d NRS 評(píng)分［M（Q）］術(shù)后3 d NRS 評(píng)分［M（Q）］暴露組（n=7）32.72±6.63 160.13±5.00 65.15±6.47 25.40±2.34 41（20）47（15）3（1）3.0（1.0）1.5（1.0）對(duì)照組（n=46）32.91±5.11 160.44±5.00 71.56±5.08 27.92±2.31 46（16）46（14）3（1）3.0（1.0）2.0（1.0）t/Z 值-0.082-0.133-2.988-2.637-0.381-0.986-1.795-2.242-1.051 P 值0.935 0.897 0.004 0.011 0.703 0.324 0.073 0.025 0.293暴露組（n=14）30.49±5.83 160.68±4.55 68.55±7.44 26.51±1.97 55（21）50（14）4（2）3.5（1.0）2.0（1.5）對(duì)照組（n=81）29.90±4.41 160.07±4.42 70.91±6.59 27.75±2.63 51（10）52（11）2（1）3.0（0.5）1.5（1.0）t/Z 值0.368 0.519-1.224-1.674-0.515-0.373-2.460-0.985-1.591 P 值0.714 0.605 0.224 0.098 0.606 0.709 0.014 0.325 0.112

以手術(shù)開(kāi)始時(shí)間（8-12 時(shí)、12-17 時(shí)及17 時(shí)-翌日8 時(shí)）進(jìn)行分層，在經(jīng)產(chǎn)婦中，兩組患者的手術(shù)開(kāi)始時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在初產(chǎn)婦中，對(duì)照組病例手術(shù)開(kāi)始時(shí)間分布于早上及下午時(shí)間段的更多，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 不同手術(shù)開(kāi)始時(shí)間的分層比較Tab.4 Stratified comparison of different operation start times 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析納入年齡、身高及夜間干預(yù)次數(shù)等構(gòu)建多因素logistic 回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：體重越低，圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變的風(fēng)險(xiǎn)越高（OR=0.93，95%CI：0.89～0.97，P＜0.001）；術(shù)后當(dāng)晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)越多，圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變的風(fēng)險(xiǎn)越高（OR=1.89，95%CI：1.09～3.27，P=0.024）；術(shù)后1 d 疼痛NRS 評(píng)分越高，圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變的風(fēng)險(xiǎn)越高（OR=2.25，95%CI：1.10～4.61，P=0.026）；相對(duì)于其他術(shù)前晝夜節(jié)律類(lèi)型，術(shù)前晝夜節(jié)律為中間型的患者，圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變的風(fēng)險(xiǎn)更低（OR=0.12，95%CI：0.02～0.58，P=0.009，表5）。

表5 圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of risk factors for circadian rhythm changes in the perioperative period

3 討論

術(shù)后急性疼痛包括軀體痛和內(nèi)臟痛，通常持續(xù)不超過(guò)3～7 d，損傷部位的刺激性神經(jīng)末梢沖動(dòng)傳入（外周機(jī)制）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的閾值改變（中樞機(jī)制）共同決定了疼痛的程度。術(shù)后的醫(yī)療及護(hù)理操作可能會(huì)導(dǎo)致意外的醫(yī)源性的睡眠中斷，從而導(dǎo)致圍術(shù)期的晝夜節(jié)律紊亂加重術(shù)后疼痛的程度。在本研究中，有14.2%的患者在經(jīng)歷剖宮產(chǎn)手術(shù)后出現(xiàn)了晝夜節(jié)律類(lèi)型的改變而被歸入暴露組中，其體質(zhì)量及BMI 值較低，術(shù)后第1 天疼痛NRS 評(píng)分及術(shù)后當(dāng)晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)顯著也高于對(duì)照組患者，提示圍剖宮產(chǎn)手術(shù)期間晝夜節(jié)律改變與體質(zhì)量、睡眠中斷及術(shù)后急性疼痛程度存在相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)與既往研究［12-13］中睡眠剝奪會(huì)增加疼痛的敏感性的現(xiàn)象以及晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因MTNR1B 變異相關(guān)的脂肪代謝異常導(dǎo)致的BMI 差異相吻合。

在以是否經(jīng)產(chǎn)對(duì)患者進(jìn)行分層的亞組分析中，結(jié)果出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，在初產(chǎn)婦人群中，體質(zhì)量、BMI 及術(shù)后1 d 疼痛評(píng)分在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅術(shù)后當(dāng)天醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)與晝夜節(jié)律改變的發(fā)生存在顯著關(guān)系，而經(jīng)產(chǎn)婦人群中，則出現(xiàn)完全相反的相關(guān)性結(jié)論，這提示了在睡眠中斷-晝夜節(jié)律改變-急性疼痛加重這一關(guān)系鏈上，其內(nèi)在關(guān)系可能存在受到年齡、是否經(jīng)歷分娩或生活習(xí)慣等因素的額外影響。這在一些針對(duì)年齡與視交叉上核（suprachiasmatic Nucleus，SCN）的晝夜節(jié)律輸出的關(guān)聯(lián)性的動(dòng)物研究［14］中也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，但其內(nèi)在機(jī)制能否適用于人類(lèi)上，目前仍言之尚早。為進(jìn)一步探索與晝夜節(jié)律改變的圍術(shù)期相關(guān)因素，本研究以手術(shù)開(kāi)始時(shí)間進(jìn)一步作分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)產(chǎn)婦人群中，手術(shù)開(kāi)始時(shí)間處于不同時(shí)間段的人數(shù)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在初產(chǎn)婦人群中，對(duì)照組病例手術(shù)開(kāi)始時(shí)間分布于早上及下午時(shí)間段的更多，結(jié)合該組人群中晝夜節(jié)律改變僅與醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)有關(guān)，考慮有可能是在夜間手術(shù)后存在頻繁的臨床及護(hù)理操作，對(duì)患者的睡眠產(chǎn)生了反復(fù)的干擾，導(dǎo)致其出現(xiàn)了圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變。

通過(guò)對(duì)圍術(shù)期相關(guān)因素的logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前患者M(jìn)EQ-SA評(píng)分的類(lèi)型屬于中間型以及體重較質(zhì)量的患者發(fā)生圍術(shù)期晝夜節(jié)律改變的風(fēng)險(xiǎn)比較低，這與既往關(guān)于肥胖女性Cry1rs2287161 基因多態(tài)性相關(guān)的瘦素水平及晝夜節(jié)律類(lèi)型的研究［15-16］中發(fā)現(xiàn)極端晝夜節(jié)律患者較少出現(xiàn)肥胖及瘦素抵抗情況相吻合。

晝夜節(jié)律作為人類(lèi)病理生理過(guò)程中重要的一環(huán)，盡管已有相當(dāng)多研究證明其與代謝［17］、心血管疾病［18］及骨代謝［19］等的發(fā)病及疾病進(jìn)展有關(guān)。但遺憾的是，在目前的臨床管理中，尚未得到廣泛重視，本研究通過(guò)對(duì)臨床剖宮產(chǎn)病例的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律的圍術(shù)期改變是真實(shí)存在的，而且與術(shù)后急性疼痛及醫(yī)源性的睡眠中斷均有一定的關(guān)聯(lián)，其內(nèi)在機(jī)理及信號(hào)通路等仍需進(jìn)一步研究去明確。圍術(shù)期團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該更多關(guān)注晝夜節(jié)律差異或變化可能導(dǎo)致術(shù)后疼痛變化，探索如通過(guò)光照治療調(diào)整術(shù)前晝夜節(jié)律類(lèi)型或根據(jù)手術(shù)時(shí)間調(diào)整術(shù)后醫(yī)囑執(zhí)行時(shí)間等措施，減少醫(yī)源性的睡眠中斷，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及改善患者的圍術(shù)期預(yù)后。