酒石酸布托啡諾鎮(zhèn)痛應(yīng)用進(jìn)展

張明杰 李悅嫻 孫德峰

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（遼寧大連 116000）

隨著目前醫(yī)療水平的提升，患者對圍術(shù)期舒適化醫(yī)療服務(wù)提出了更高的要求，良好的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果越來越受到患者和臨床醫(yī)師的重視。酒石酸布托啡諾注射液（以下簡稱布托啡諾）作為一種較新的阿片類受體激動-拮抗劑，已被廣泛用于圍術(shù)期的多模式疼痛管理當(dāng)中，由于其良好的效果、較少的副作用以及可減少其他并發(fā)癥，在臨床麻醉管理中得到了一致認(rèn)可。

1 布托啡諾藥理學(xué)特性

布托啡諾是混合型的阿片受體激動拮抗劑，主要作用于κ 受體，其消除半衰期為2.5～3.5 h，該藥靜脈注射后3～5 min 達(dá)濃度峰值。在未使用阿片μ 受體激動劑時，主要表現(xiàn)為劑量依賴性和有天花板效應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用。在已使用μ 受體激動劑時，可減輕或消除μ 受體呼吸抑制等副作用以及激動κ 受體的鎮(zhèn)痛作用［1］。

2 布托啡諾在臨床麻醉中的應(yīng)用

2.1 超前鎮(zhèn)痛美國疼痛協(xié)會建議，通過超前鎮(zhèn)痛可預(yù)防或者減輕術(shù)后疼痛［2］。YANG 等［3］研究結(jié)果顯示，術(shù)前10 min 經(jīng)鼻或靜脈注射布托啡諾2 mg，可明顯減少術(shù)中的舒芬太尼用量，術(shù)后24 h內(nèi)疼痛程度減輕，術(shù)后認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率降低。同時，相比于靜脈注射組，經(jīng)鼻途徑組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量及術(shù)后36、48 h 疼痛程度均明顯降低。李曉青等［4］的研究顯示，對接受胸腔鏡手術(shù)的肺癌患者，術(shù)前使用20 μg/kg 布托啡諾超前鎮(zhèn)痛，可有效降低患者應(yīng)激反應(yīng)，增加術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定性，同時可在不延長患者蘇醒時間的情況下，有效緩解術(shù)后疼痛程度。有一項(xiàng)納入了80 例行脛腓骨切開復(fù)位內(nèi)固定患者的研究顯示［5］，術(shù)前將2 mg 布托啡諾稀釋至10 mL 并泵注10 min，能夠維持患者穩(wěn)定的血流動力學(xué)水平，同時還有良好的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。

2.2 麻醉誘導(dǎo)期中的運(yùn)用

2.2.1 減輕羅庫溴銨注射痛羅庫溴銨是一種中等時效的非去極化甾體類肌松藥，其具有起效快、可抑制體內(nèi)組胺釋放以及不升高顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓等優(yōu)勢［6］，因而在麻醉誘導(dǎo)中得到廣泛使用。但在靜脈注射羅庫溴銨時，患者常會感到注射部位燒灼樣疼痛，甚至引起肢體回縮反應(yīng)，其產(chǎn)生的注射痛是當(dāng)前麻醉誘導(dǎo)中最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率在人群中可達(dá)50%～94%，其嚴(yán)重的肢體回縮可導(dǎo)致患者針管拔出、藥物外滲，甚至心血管意外等不良事件［7］。陳程哲等［8］研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)時預(yù)先靜脈注射20 μg/kg 或30 μg/kg 布托啡諾，患者注射痛發(fā)生率明顯降低，可從90.00%降低到50.00%或23.33%；且在術(shù)后24 h 隨訪期間，未觀察到有患者注射部位出現(xiàn)疼痛、紅腫等不良事件。而毛珊珊等［9］的研究顯示，術(shù)前使用20 μg/kg 布托啡諾可有效緩解羅庫溴銨的注射痛，且相比使用30 μg/kg 布托啡諾不良反應(yīng)發(fā)生率更低，是預(yù)防羅庫溴銨注射痛較理想的劑量。

2.2.2 減輕丙泊酚注射痛丙泊酚是目前臨床上最有效的靜脈麻醉藥物之一，其具有起效快、作用持續(xù)時間短、易于滴定且副作用小等優(yōu)勢［10］，但有大約28%～90%的患者注射時經(jīng)歷注射痛［11］。丙泊酚的注射痛機(jī)制尚不清楚，可能是由于直接刺激靜脈內(nèi)皮細(xì)胞引起的疼痛感或通過釋放緩激肽等介質(zhì)的間接作用導(dǎo)致的延遲發(fā)作［12］。SINGH等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，在麻醉誘導(dǎo)前2 min，靜脈注射曲馬多50 mg 或布托啡諾1 mg，可有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率，且減少了副作用（瘙癢和紅斑）的發(fā)生率，與生理鹽水組相比，可降低注射痛發(fā)生率至20%。韋忠良等［14］的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，在麻醉誘導(dǎo)前分別給予患者布托啡諾1 mg、曲馬多50 mg、地佐辛10 mg、生理鹽水3 mL，之后再給予丙泊酚靜脈誘導(dǎo)，結(jié)果顯示布托啡諾預(yù)防丙泊酚注射痛效果僅次于地佐辛，且具有更少的副作用。

2.3 麻醉蘇醒期運(yùn)用瑞芬太尼是一種合成的阿片類藥物，可作為激動劑激活μ 阿片受體，從而表現(xiàn)出強(qiáng)效且持續(xù)時間短的麻醉作用。由于其快速代謝，在外科手術(shù)中被廣泛使用。然而，大量動物和臨床研究表明，術(shù)中輸注大劑量瑞芬太尼可誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏，即患者接受阿片類藥物控制術(shù)中疼痛可能會增加術(shù)后對疼痛刺激的敏感性，這影響了患者術(shù)后的療效［15-18］。有研究顯示，超低劑量的μ 受體拮抗劑可抑制瑞芬太尼引起的痛覺過敏并防止對藥物產(chǎn)生耐受性［19］。KONG 等［20］的一項(xiàng)研究，納入了75 例行腹腔鏡下膽囊切除的患者，術(shù)中使用布托啡諾組（0.2 μg/kg）術(shù)后疼痛視覺模擬評分明顯降低，術(shù)后5～8 h 內(nèi)芬太尼的累積消耗量顯著減少，有效減輕了術(shù)后痛覺過敏。ZHU 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用布托啡諾靜脈注射，可有效降低術(shù)后疼痛評分，減少術(shù)后舒芬太尼用量，提高痛覺過敏閾值。

2.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛術(shù)后疼痛是術(shù)后患者常見主訴。研究顯示［22］，約80%的患者存在術(shù)后疼痛，其中86%的患者經(jīng)歷了中至重度的疼痛。ZHU 等［23］的一項(xiàng)薈萃分析顯示，術(shù)后使用布托啡諾進(jìn)行患者自控鎮(zhèn)痛（PCA），與對照組相比，鎮(zhèn)痛效果較好，且惡心、嘔吐、瘙癢和頭暈的發(fā)生率均較低。ZHU等［24］通過對120 例擬行腹腔鏡手術(shù)的婦科患者的研究顯示，使用布托啡諾對患者進(jìn)行自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）聯(lián)合腰方肌阻滯，可明顯提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減輕炎癥程度，減少PCIA 按壓次數(shù)。孫婷等［25］的研究表明，布托啡諾聯(lián)合右美托咪啶可有效降低甲狀腺切除術(shù)患者術(shù)后VAS 評分，且可減少術(shù)后補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛藥物用量。

2.5 分娩鎮(zhèn)痛及剖宮產(chǎn)中的運(yùn)用女性分娩期間所經(jīng)歷的疼痛被認(rèn)為是人類一生中所能承受的最嚴(yán)重的身體痛苦［26］，它的恐懼是女性不愿自然分娩的原因之一。分娩鎮(zhèn)痛對產(chǎn)婦的疼痛管理有很大幫助。布托啡諾肌注可能是緩解分娩疼痛的一個很好的選擇。在HALDER 等［27］納入了100 例孕婦的研究當(dāng)中，在分娩活躍期肌注布托啡諾1 mg，每2 小時重復(fù)1 次，患者疼痛程度評分采用1～10級視覺模擬評估量表評估。產(chǎn)婦疼痛在給藥后15 min 內(nèi)開始顯著減輕，并在2 h 時達(dá)到最低點(diǎn)。直到6 h 結(jié)束，疼痛評分仍然低于4，并且在8 h 后仍然明顯較低，不良結(jié)局的發(fā)生率也較低。

剖腹產(chǎn)是當(dāng)今最常見的女性外科手術(shù)之一。根據(jù)來自150 個國家的數(shù)據(jù)，目前18.6%的新生兒是由剖宮產(chǎn)出生的［28］，其術(shù)后疼痛主要來自于切口痛和子宮收縮［29］，至少10.9%的人在術(shù)后24 h 內(nèi)經(jīng)歷了劇烈的疼痛［30］，靜脈鎮(zhèn)痛成為當(dāng)前國內(nèi)剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用方式。目前，盡管已經(jīng)制定了許多措施來治療剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛，但鎮(zhèn)痛不足仍然很常見，發(fā)生率接近50%［31-33］。余超等［34］的一項(xiàng)剖宮產(chǎn)PCIA 的研究顯示，與曲馬多組相比，布托啡諾組各個時間點(diǎn)靜息痛及運(yùn)動痛的VAS 評分都明顯降低，且后者鎮(zhèn)痛后4 h 惡心、嘔吐、頭暈及24 h 嗜睡的發(fā)生率明顯降低，48 h 內(nèi)總哺乳次數(shù)多，48 h 內(nèi)焦慮抑郁評分較低，患者的滿意度明顯提高。CAI 等［35］通過對重復(fù)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后子宮痙攣性疼痛的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用曲馬多聯(lián)合布托啡諾PCIA 鎮(zhèn)痛較聯(lián)合舒芬太尼，術(shù)后6、12、24 h 子宮痙攣性疼痛VAS 評分顯著降低，鎮(zhèn)痛效果更好。

2.6 區(qū)域麻醉上肢遠(yuǎn)端手術(shù)的區(qū)域麻醉通常使用鎖骨上、鎖骨下或腋下臂叢神經(jīng)阻滯，鎖骨上神經(jīng)阻滯是日常麻醉管理的首選方法，因?yàn)樗钠骄鹦r間＜10 min［36］。現(xiàn)已研究了多種局麻藥用于臂叢神經(jīng)阻滯。局麻藥中添加不同佐劑可提高阻滯質(zhì)量，減少局麻藥、術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛藥物用量。KUMARI 等［37］的一項(xiàng)研究顯示，使用布托啡諾（2 mg）輔助左布比卡因鎖骨上阻滯比加用100 mg曲馬多阻滯起效更快，可延長阻滯持續(xù)時間，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更佳。在一項(xiàng)擬行腰叢坐骨神經(jīng)阻滯下單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)［38］，使用布托啡諾作為腰叢坐骨神經(jīng)阻滯的輔助藥物，可減輕患者止血帶反應(yīng)、有效抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，且鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果均較好，患者舒適度與依從性較高。

3 舒適化醫(yī)療中的運(yùn)用

胃癌和腸癌的發(fā)病率分別在中國癌癥中排名第2 位和第5 位［39］。胃腸鏡檢查已被用作診斷食管、胃十二指腸和結(jié)腸直腸疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法。但在消化道內(nèi)窺鏡檢查過程中，內(nèi)臟的擴(kuò)張和牽拉可引起難以忍受的腹痛，最終導(dǎo)致觀察條件變差和嚴(yán)重的心律失常［40］。目前無痛胃腸鏡最常用的麻醉方法是靜脈注射丙泊酚聯(lián)合少量阿片類藥物［41］。韋凱斌等［42］的研究，納入了210 例行無痛胃腸鏡下腸息肉黏膜切除術(shù)患者，對比丙泊酚復(fù)合布托啡諾和復(fù)合芬太尼的麻醉效果，結(jié)果顯示布托啡諾組丙泊酚總用量少于對照組，患者清醒時間、返回病房時間、術(shù)后2 h VAS 評分均較短，術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定。LV 等［43］一項(xiàng)納入了480 例接受胃腸鏡檢查的患者的研究顯示，靜脈注射7.5 μg/kg 的布托啡諾聯(lián)合丙泊酚麻醉，可明顯減少丙泊酚用量，減少患者體動、頭暈、術(shù)后嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者舒適度。ZHU 等［44］的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，使用布托啡諾和舒芬太尼，對無痛胃腸鏡均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但布托啡諾組恢復(fù)時間明顯縮短。

無痛人流是一種較為常見的流產(chǎn)手術(shù)治療方式，常采用丙泊酚復(fù)合阿片類藥物麻醉，可有效緩解患者術(shù)中疼痛，減輕其應(yīng)激反應(yīng)，提高患者依從性，避免術(shù)中因患者的躁動、掙扎而出現(xiàn)子宮穿孔、吸宮不全等并發(fā)癥，有效提升整體的人流療效［45］。一項(xiàng)選取了160 例擬行人工流產(chǎn)的患者的研究顯示［46］，使用布托啡諾經(jīng)鼻1 mg 復(fù)合丙泊酚麻醉，術(shù)中血流動力學(xué)更平穩(wěn)，術(shù)后VAS 評分、丙泊酚總用量、術(shù)中心動過緩和呼吸抑制發(fā)生率均更低，更適合于門診手術(shù)。

纖維支氣管鏡是呼吸系統(tǒng)疾病診療的重要手段，在氣道新生物、氣道狹窄及氣道內(nèi)異物等方面優(yōu)勢明顯［47］。張賀銘等［48］對擬行無痛纖維支氣管鏡的108 例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，布托啡諾組患者睫毛反射消失時間更短，術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)病率更低，不影響患者術(shù)后復(fù)蘇。楊子文等［49］的研究顯示，使用布托啡諾15 μg/kg 復(fù)合右美托嘧啶進(jìn)行超聲支氣管鏡檢查麻醉，相比于使用咪達(dá)唑侖和芬太尼，可減少患者鏡檢時間和利多卡因用量，降低患者警覺/鎮(zhèn)靜（OAA/S）評分，提高鏡檢醫(yī)師滿意度和患者舒適度。

4 小結(jié)

布托啡諾作為阿片類受體激動拮抗劑，在預(yù)防藥物注射不適、減輕患者術(shù)中疼痛、緩解術(shù)后疼痛中發(fā)揮了重要作用。在臨床麻醉中，可有效緩解丙泊酚、羅庫溴銨的注射痛，也可減輕術(shù)中使用瑞芬太尼后的痛覺過敏；有效降低產(chǎn)婦分娩期和剖宮產(chǎn)后疼痛。在手術(shù)室外的無痛診療中，與傳統(tǒng)阿片類藥物相比，術(shù)后不良事件發(fā)生減少，患者舒適度增加。