青春期子宮內(nèi)膜異位癥89例

孫璐 范曉東 李雯 楊瀟瀟 朱穎軍

1天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科（天津 300100）；2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津市人類發(fā)育與調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津 300100）；3合肥工業(yè)大學(xué)，合肥工業(yè)大學(xué)重大疾病代謝及營(yíng)養(yǎng)調(diào)控安徽普通高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（合肥 230601）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是生育年齡婦女的常見病，其發(fā)病與遺傳、免疫、雌激素暴露及腸道菌群失調(diào)有關(guān)［1］。青春期EMs 是其特殊類型，指年齡≤21 歲的EMs 患者（美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)，American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）［2］。青春期EMs 發(fā)病早，可出現(xiàn)曠課、社交障礙，嚴(yán)重影響青少年身心健康［3-4］。早期報(bào)道中，青春期EMs 臨床分期多為輕度，病理類型多為腹膜型［5］，近來(lái)報(bào)道青春期EMs 重度分期逐漸增多，國(guó)內(nèi)報(bào)道更是以卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥（OE）多見［6］。OE 在所有EMs 患者中的發(fā)病率約為17%～44%，在青春期EMs 患者中發(fā)病率報(bào)道不一。DUN等［5］報(bào)道的25 例青春期EMs 患者中沒有卵巢型EMs 患者，而在YANG 等［7］的報(bào)道中OE 的發(fā)病率為87.3%（55/63）。指南對(duì)于藥物治療無(wú)效的盆腔痛以及形成盆腔包塊＞4 cm 的EMs 建議手術(shù)治療［8］。手術(shù)可能造成卵巢儲(chǔ)備功能的損傷，而持續(xù)存在的OE可能發(fā)生感染、破裂甚至惡變，是否應(yīng)該積極手術(shù)治療存在爭(zhēng)議［9］。目前青春期OE 患者的治療現(xiàn)狀及治療后復(fù)發(fā)情況報(bào)道較少見。本文回顧分析青春期OE 患者的臨床病例資料，總結(jié)青春期OE 患者的臨床病理特點(diǎn)、治療方式及效果，為青春期OE 患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2011年6月至2018年8月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院收住院，手術(shù)病理證實(shí)為青春期EMs 的患者共89 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮內(nèi)膜異位癥患者；（2）因EMs 初次行保守性手術(shù)治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）行全子宮切除或附件切除的半根治手術(shù)患者；（2）盆腹腔急性感染、慢性感染患者；（3）卵巢惡性或交界性腫瘤患者。89 例青春期EMs 患者中86 例患者為OE，隨訪至少3年的患者53例。為比較青春期患者發(fā)病特點(diǎn)，選取同期收治的病理證實(shí)為OE 的非青春期患者（年齡＞21 歲）共6 185 例，隨機(jī)抽非青春期內(nèi)異癥患者89 例，其中隨訪至少3年患者68 例。

1.2 研究方法詳細(xì)記錄患者一般資料：年齡、孕產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、月經(jīng)史和既往史等；病史、盆腔超聲檢查結(jié)果、血清CA-125及CA 19-9水平等入院檢查結(jié)果；手術(shù)方式、EMs 分期（American Societyfor Reproductive Medicine，ASRM）、手術(shù)后治療情況、復(fù)發(fā)情況等。術(shù)后復(fù)發(fā)定義為超聲檢查卵巢出現(xiàn)直徑＞2 cm 囊性腫物，腫物內(nèi)為點(diǎn)狀顆粒樣無(wú)回聲區(qū)（術(shù)后每半年復(fù)查盆腔超聲）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。定量資料正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組OE 患者一般情況與非青春期比較，青春期組患者有性生活史者更少，痛經(jīng)發(fā)生率更高，初潮年齡更小，出現(xiàn)痛經(jīng)距初潮時(shí)間更短（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Baseline characteristics of adolescent and adult OE groups M（P25，P75）

2.2 青春期組患者臨床癥狀青春期EMs 組患者就診首位原因是發(fā)現(xiàn)盆腔包塊33 例（37.1%），其次為突發(fā)腹痛25 例（28.09%），痛經(jīng)加重22 例（24.72%），慢性腹痛9 例（10.11%）。在突發(fā)腹痛患者中2 例因可疑卵巢畸胎瘤就診，1 例可疑生殖道畸形就診。而非青春期OE 組就診原因?yàn)橥唇?jīng)加重42 例（47.19%）、發(fā)現(xiàn)盆腔包塊38 例（42.70%）、突發(fā)腹痛7 例（7.87%）和不孕2 例（2.25%）。

2.3 血清學(xué)檢查及影像學(xué)檢查超聲檢查提示96.63%（86/89）的青春期EMs患者為卵巢受累。青春期OE 患者卵巢腫物總直徑為7.0（6.0，10.0）cm，非青春期組患者卵巢腫物總直徑為7.0（5.0，9.0）cm，青春期組卵巢腫物總直徑更大（Z=-2.259，P=0.024）。青春期組患者CA-125水平為73.32（47.62，132.45）U/mL，非青春期組患者CA125 水平為46.49（28.92，72.45）U/mL，青春期組CA125 水平更高（Z=-3.949，P＜0.001），兩組患者CA19-9 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。青春期組中1 例為陰道斜隔綜合征，非青春期組1 例為雙子宮合并陰道斜隔及單側(cè)腎缺如，1 例為單側(cè)腎缺如。

2.4 手術(shù)情況及術(shù)后治療OE 行卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)，同時(shí)松解盆腔粘連，深部子宮內(nèi)膜異位癥行病灶切除術(shù)，表淺盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶行燒灼術(shù)，合并陰道斜隔綜合征患者同時(shí)行陰道斜隔切除。青春期及非青春期組腹腔鏡手術(shù)率分別為91.01%（81/89）及86.52%（77/89），其他患者經(jīng)開腹手術(shù)治療，所有患者手術(shù)過程均順利，沒有出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。青春期組80 例患者為OE，6 例患者為OE 合并深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位病灶（deepinfiltrating endometriosis，DIE），3 例為腹膜型EMs 病灶。非青春期組18 例患者OE 合并DIE。青春期組9 例發(fā)現(xiàn)OE 破裂，非青春期組3例發(fā)現(xiàn)OE破裂。青春期ASRMⅠ/Ⅱ期患者38例，Ⅲ/Ⅳ期患者48 例，非青春期ASRMⅠ/Ⅱ期患者18 例，Ⅲ/Ⅳ期患者71 例，兩組患者DIE 發(fā)生率、臨床分期構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OE 破裂發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.44，P=0.063）。

2.5 術(shù)后隨訪情況所有患者術(shù)后隨訪至少3年（3～10年），青春期OE 組患者隨訪到53 例，非青春期OE 組隨訪到68 例。青春期組患者術(shù)后痛經(jīng)緩解率為68.29%（28/41），非青春期組患者痛經(jīng)緩解率為87.80%（36/41）。青春期組術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為18.87%（10/53），非青春期組術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為8.82%（6/68）。青春期OE 患者術(shù)后痛經(jīng)緩解率更低（P=0.033）。兩組手術(shù)后3年復(fù)發(fā)率無(wú)差異（P=0.106），青春期患者術(shù)后復(fù)發(fā)可能與子宮直腸窩封閉有關(guān)（χ2=10.906，P=0.001），與術(shù)前痛經(jīng)發(fā)生率、卵巢腫物側(cè)別、卵巢腫物直徑、CA-125、CA-19-9 水平、r-AFS 分期、術(shù)后用藥周期無(wú)關(guān)（表2）。

表2 青春期OE 患者手術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素Tab.2 Risk factors of post-surgicalrecurrence in adolescent OE group 例

3 討論

3.1 青春期EMs患者以卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥為主要表現(xiàn)形式，臨床分期晚。既往文獻(xiàn)表明，高加索人種青春期EMs 的主要表現(xiàn)形式為慢性盆腔痛或藥物治療無(wú)效的痛經(jīng)，臨床分期以ASRM Ⅰ、Ⅱ期為主［10］。而我國(guó)報(bào)道青春期EMs 患者以Ⅲ、Ⅳ期為主。范素鴻等［6］報(bào)道的195 例青春期EMs患者中，36.9%（72/195）的患者因發(fā)現(xiàn)盆腔包塊就診，62.6%（122/195）患者為ASRM Ⅲ、Ⅳ期，術(shù)后病理均證實(shí)為OE。本研究96.63%（86/89）的患者存在盆腔包塊，53.93%（48/89）患者臨床分期為ASRM Ⅲ、Ⅳ期與非青春期患者相似，可見OE 是我國(guó)青春期EMs 患者主要臨床病理類型。青春期EMs 患者臨床分期晚考慮與就診延遲及誤診有關(guān)。據(jù)報(bào)道，青春期EMs 患者平均就診延遲時(shí)間為25 個(gè)月～12年［11］，確診前平均看過3 名醫(yī)生，多于育齡期EMs 患者。

3.2 為避免急腹癥的發(fā)生以及保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，青春期OE 患者應(yīng)盡早手術(shù)治療青春期OE患者容易出現(xiàn)直徑較大的子宮內(nèi)膜異位囊腫。EMs 是反復(fù)發(fā)生組織損傷和修復(fù)的過程，病灶一旦形成會(huì)不斷經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（FMT）-平滑肌化生（SMM）及最終纖維化的過程。隨著年齡的增加，EMs 病灶中纖維化程度逐漸增高［12］。對(duì)比青春期及非青春期OE 患者的卵巢腫物囊壁發(fā)現(xiàn)，青少年組卵巢上皮成分的E-鈣粘蛋白（代表EMT 水平）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（代表FMT 水平）、結(jié)蛋白和神經(jīng)激肽受體1 的表達(dá)水平顯著升高［13］。說明青春期患者OE 囊壁纖維成分少，子宮內(nèi)膜異位囊腫與正常卵巢組織間屏障薄弱，容易發(fā)展為直徑較大的子宮內(nèi)膜異位囊腫［12］。

青春期OE 患者囊腫破裂可增加急診手術(shù)，影響生育功能。青春期組9 例患者經(jīng)手術(shù)證實(shí)發(fā)生OE 破裂。OE 破裂可產(chǎn)生嚴(yán)重的腹膜刺激癥狀，部分囊腫破裂可繼發(fā)盆腔膿腫形成，波散到盆腔的囊液如不能及時(shí)清除可能造成盆腔粘連，影響患者生育功能。雖然OE 破裂發(fā)生率在青春期及非青春期患者患者無(wú)差異，但青春期患者OE 總直徑較非青春期組更大，且患者較年輕，OE 破裂后對(duì)生育力損傷影響更大。

OE 形成早期即可發(fā)生卵巢儲(chǔ)備功能的降低。在OE 形成的早期就有卵巢皮質(zhì)的損傷，卵巢儲(chǔ)備功能的降低［12］。DING 等［14］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，直徑＜4 cm 的OE 已經(jīng)存在卵巢皮質(zhì)纖維化和卵泡密度的下降。此外，EMs 病灶本身就會(huì)造成卵巢炎癥浸潤(rùn)，卵泡計(jì)數(shù)下降，最終導(dǎo)致卵巢功能的降低及患者的受孕率降低［15］。

以上均證實(shí)，青春期OE 應(yīng)早期干預(yù)。對(duì)于直徑＜3 cm 的卵巢子宮內(nèi)膜囊腫，可以考慮口服地諾孕素治療［16］或經(jīng)陰道水鏡（transvaginal hydrolaparoscopy，THL）消融術(shù)。但是目前缺乏子宮內(nèi)膜消融術(shù)后復(fù)發(fā)率的報(bào)道，還需要進(jìn)一步研究。

3.3 腹腔鏡保守手術(shù)是治療青春期OE 的有效手段，手術(shù)結(jié)合術(shù)后長(zhǎng)期管理可降低手術(shù)后復(fù)發(fā)率對(duì)于青春期OE 患者，首選腹腔鏡卵巢腫物剝除術(shù)及盆腔異位病灶切除［8］。本研究中87.64%（78/89）青春期OE 患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療，無(wú)一例手術(shù)損傷，術(shù)后痛經(jīng)緩解率為68.29%（28/41）。青春期組手術(shù)后妊娠率30.19%（16/53）。說明腹腔鏡保守性手術(shù)治療是治療青春期OE 的有效方式。保守手術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生及患者非常關(guān)注的問題。文獻(xiàn)報(bào)道，青春期OE 患者單純行手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為5%（1年），5%～14%（2年），20%～50%（5年）［17］。手術(shù)后應(yīng)用GnRH-α 及周期性小劑量口服避孕藥治療，手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可降低至5.3%。本研究中，青春期OE 患者術(shù)后累計(jì)復(fù)發(fā)率高于既往病例報(bào)道?？紤]與以下因素有關(guān)：（1）青春期OE 患者臨床分期高。本研究中，6 例青春期OE 患者合并DIE 病灶，10 例患者存在直腸子宮陷凹封閉，病灶難以徹底清除。既往研究認(rèn)為EMs 的分期［3］、盆腔EMs 病灶的徹底清除［9］、直腸子宮陷凹封閉均是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素［18］。（2）青春期EMs 患者手術(shù)后藥物治療依從性差。指南建議OE 患者應(yīng)采取手術(shù)結(jié)合手術(shù)后藥物長(zhǎng)期管理的模式直至有生育要求［8］。本研究所有患者較年輕，對(duì)手術(shù)后藥物治療認(rèn)識(shí)不足，術(shù)后堅(jiān)持藥物治療3～6 個(gè)周期的患者僅為86.7%（46/53），無(wú)一例患者堅(jiān)持口服避孕藥物治療達(dá)12 個(gè)月。所以對(duì)于青春期內(nèi)異癥患者應(yīng)加強(qiáng)宣教，強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期規(guī)律用藥的必要性［19］，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)率。

本研究仍存在一些不足之處。（1）入組病例數(shù)較少，無(wú)法反應(yīng)青春期OE 患者的真實(shí)情況。（2）青春期患者較年輕，大多暫時(shí)無(wú)生育要求，無(wú)法真實(shí)反應(yīng)保守手術(shù)后的生育力情況。后續(xù)研究可以增加入組患者病例數(shù)，延長(zhǎng)患者術(shù)后隨訪時(shí)間以真實(shí)反應(yīng)青春期OE 患者臨床病例特征，了解保守性手術(shù)治療后患者生育力情況及手術(shù)后復(fù)發(fā)情況。

青春期內(nèi)異癥以O(shè)E 為主要臨床病理分型，存在手術(shù)分期高、手術(shù)后復(fù)發(fā)高的特點(diǎn)。部分青春期OE 患者因子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂，急腹癥就診。OE 在形成早期即發(fā)生卵巢皮質(zhì)的平滑肌細(xì)胞化生及纖維化，影響卵巢功能。建議青春期OE 直徑較大的患者積極手術(shù)治療，避免腫物破裂以降低急診手術(shù)率，增加初次手術(shù)病灶切除的徹底性。建議增強(qiáng)對(duì)患者及家屬術(shù)后用藥宣教，增加藥物治療依從性，延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間，降低手后復(fù)發(fā)率。