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    血清sFlt-1和PlGF聯(lián)合檢測對妊娠期急性脂肪肝病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后的評估價值

    2022-09-13 10:01:00張文婷徐曉英盧蓉
    肝臟 2022年8期
    關(guān)鍵詞:血清水平檢測

    張文婷 徐曉英 盧蓉

    妊娠期急性脂肪肝(AFLP)是妊娠晚期特有的并發(fā)癥之一,是一種少見的代謝功能障礙性疾病,嚴(yán)重威脅圍生期母嬰健康[1]。AFLP如能得到及時有效的救治,大多可治愈,從而改善妊娠結(jié)局,早期診斷和病情評估對臨床救治和疾病預(yù)后至關(guān)重要[2]??扇苄詅ms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)抗血管生成因子,能阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)發(fā)揮生物學(xué)功能效應(yīng),其血清水平于子癇前期顯著升高。同時,胎盤生長因子(PlGF)是VEGF家族中的一種糖蛋白,能調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能,促進新生血管生成,其血清水平于子癇前期顯著降低[3-4]。國外有多篇關(guān)于sFlt-1和PlGF在AFLP中的研究[5],但鮮有國內(nèi)的研究報道。本研究探討血清sFlt-1和PlGF水平聯(lián)合檢測對AFLP患者的診斷效能,報道如下。

    資料與方法

    一、一般資料

    選擇南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院產(chǎn)科2018年1月—2021年7月收治的AFLP患者35例,列入觀察組,患者年齡22~37(27.46 ± 3.15)歲,孕周32~39(35.85 ± 1.24)周,其中初產(chǎn)婦24例,經(jīng)產(chǎn)婦11例,所生男胎22例,女胎13例。選擇同期在本院產(chǎn)科住院分娩的健康孕產(chǎn)婦35例,列入對照組,其年齡為22~38(27.51 ± 3.19)歲,孕周32~40(35.92 ± 1.27)周,其中初產(chǎn)婦23例,經(jīng)產(chǎn)婦12例,所生男胎20例,女胎15例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具可比性。

    二、病例選擇

    (一)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病史、體格檢查和實驗室檢查,結(jié)合Swansea標(biāo)準(zhǔn)中的嘔吐、腹痛、多飲/多尿、肝性腦病、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)>11×109/L、空腹血糖(FBG)<4 mmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>42 U/L、總膽紅素(TBil)>14 μmol/L、肌酐(Cr)>150 μmol/L、尿酸(UA)>340 μmol/L、血氨(NH3)>47 μmol/L、凝血酶原時間(PT)>14 s/活化部分凝血活酶時間(APTT)>34 s,超聲提示“亮肝證”/腹水,或肝穿刺活檢等,滿足其中6項者,符合AFLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

    (二)納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡20~40歲;②孕周32~40周,單胎;③救治成功;④醫(yī)學(xué)倫理審批,患方知情同意。

    (三)排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他肝膽疾病;②合并其他妊娠并發(fā)癥;③合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿??;④精神和神志異常。

    (四)脫落標(biāo)準(zhǔn) 圍術(shù)期母嬰死亡,中途退出研究等。

    三、研究方法

    (一)血清學(xué)指標(biāo)檢測 采集清晨空腹上肢靜脈血,采用血球計數(shù)儀檢測WBC和血小板(PLT)計數(shù)水平;采用生化分析儀檢測PBG、ALT、AST、白蛋白(Alb)、TBil、總膽固醇(TC)、Cr、UA和NH3等生化水平;采用血凝儀檢測PT、和APTT、纖維蛋白原(FIB)和凝血酶原活動度(PTA)水平;采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清sFlt-1和PlGF水平。

    (二)臨床分組 根據(jù)PTA水平,將觀察組患者分為輕型組(PTA≥40.0%,n=21)和重型組(PTA<40.0%,n=14)[7];根據(jù)治愈時間分為易治愈組(治愈時間≤14 d,n=19)和難治愈組(治愈時間>14 d,n=16)[2]。

    (三)分析方法 ①比較觀察組和對照組的血清sFlt-1和PlGF水平,以及PBG、Alb、TBil、PT和Cr等生化指標(biāo)水平。②比較觀察組中不同病情程度和不同治愈時間亞組的血清sFlt-1和PlGF水平。③比較觀察組血清sFlt-1和PlGF水平與PBG、Alb、TBil、PT和Cr水平的相關(guān)性。④回歸分析sFlt-1和PlGF水平單獨檢測和聯(lián)合檢測的診斷效能。

    四、統(tǒng)計學(xué)方法

    結(jié) 果

    一、兩組血清sFlt-1和PlGF水平的比較

    觀察組的血清sFlt-1水平顯著高于對照組,PlGF水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組血清sFlt-1和PlGF水平的比較(±s)

    二、兩組生化指標(biāo)水平的比較

    觀察組的TBil、Cr和PT水平顯著高于對照組,PBG和Alb水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

    表2 兩組生化指標(biāo)水平的比較(±s)

    三、AFLP不同病情嚴(yán)重程度亞組血清sFlt-1和PlGF水平的比較

    AFLP患者重癥亞組的血清sFlt-1水平顯著高于輕癥亞組,PlGF水平顯著低于輕癥亞組(P<0.05)。見表3。

    表3 AFLP不同病情嚴(yán)重程度亞組血清sFlt-1和PlGF水平的比較(±s)

    四、AFLP不同治愈時間亞組血清sFlt-1和PlGF水平的比較

    AFLP患者難治愈亞組的血清sFlt-1水平顯著高于易治愈組,PlGF水平顯著低于易治愈組(P<0.05)。見表4。

    表4 AFLP不同病情治愈時間亞組血清sFlt-1和PlGF水平的比較(±s)

    五、AFLP患者血清sFlt-1和PlGF水平與生化指標(biāo)水平的相關(guān)性

    Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AFLP患者的血清sFlt-1水平與PBG和Alb水平呈負(fù)相關(guān),與TBil、Cr和PT水平呈正相關(guān)(P<0.05);血清PlGF水平與PBG和Alb水平呈正相關(guān),與TBil、Cr和PT水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表5。

    表5 AFLP患者血清sFlt-1和PlGF水平與生化指標(biāo)水平的相關(guān)性

    六、sFlt-1和PlGF水平單獨檢測和聯(lián)合檢測的診斷效能比較

    ROC曲線顯示,sFlt-1和PlGF水平單獨和聯(lián)合檢測診斷AFLP的曲線下面積(AUC)分別為0.925、0.903和0.976;2項指標(biāo)聯(lián)合檢測AFLP的效能高于任一單項指標(biāo)(P<0.05)。見表6。

    表6 sFlt-1和PlGF水平單獨檢測和聯(lián)合檢測的診斷效能比較

    討 論

    AFLP是產(chǎn)科臨床的急危重癥之一,明顯增加孕產(chǎn)婦肝性腦病、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫和新生兒重度窒息的發(fā)生率[8]。目前臨床上對AFLP的檢測方法較多,但缺乏特異性,肝穿刺活檢是診斷AFLP的金標(biāo)準(zhǔn),但屬于有創(chuàng)檢查,受到條件限制不能常規(guī)開展[9]。AFLP常與妊娠期高血壓病、先兆子癇和HELLP綜合征等疾病疊加和混淆,互為影響[10]。AFLP的病因至今尚未完全明確,血管生成因子在發(fā)病機制中起重要作用,已成為臨床研究熱點[11]。生物分子學(xué)研究表明[12-13],胎兒或胎盤編碼線粒體對長鏈3-羥基?;o酶A-脫氫酶(LCHAD)缺陷引起脂肪酸氧化紊亂,誘導(dǎo)過氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子大量釋放,從而損害內(nèi)皮功能,是導(dǎo)致AFLP發(fā)生引起肝功能障礙的重要因素。

    sFlt-1主要由胎盤組織生成,是VEGF跨膜受體的剪接變體[14]。sFlt-1能與內(nèi)皮細(xì)胞表面的相關(guān)抗體競爭性抑制VEGF的生物學(xué)活性,損傷血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致新生血管生成障礙,影響血管的完整性和通透性,導(dǎo)致新生血管生成和滋養(yǎng)細(xì)胞合成減少,引發(fā)血壓升高和子癇前期等病理性改變[3]。動物實驗表明[15],對孕鼠體內(nèi)導(dǎo)入大量sFlt-1后,sFlt-1及相關(guān)血管生成和抑制因子協(xié)同參與生理病理過程,引發(fā)蛋白尿和高血壓等類似子癇前期的癥狀。本研究顯示,AFLP患者的血清sFlt-1水平顯著高于健康孕婦,同時,AFLP患者重癥亞組和難治愈亞組的血清sFlt-1水平顯著高于輕癥亞組和易治愈亞組,提示AFLP患者的血清sFlt-1水平與疾病的發(fā)生相關(guān),且與疾病嚴(yán)重程度和臨床救治難度呈正相關(guān)。童婷婷等[16]報道,子癇前期孕婦血清sFlt-1水平顯著高于健康孕婦,早發(fā)型和重度子癇前期組孕婦的血清sFlt-1水平顯著高于晚發(fā)型和輕癥子癇前期組,提示血清sFlt-1水平作為血管內(nèi)皮因子,可影響新生血管重塑,與子癇前期的發(fā)病時期和病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān),與本研究相符。Trottmann等[17]研究報道,AFLP的發(fā)病機制為機體炎癥、缺氧和血管新生障礙等,妊娠期高sFlt-1血清水平可阻斷內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達,加重炎癥細(xì)胞對肝組織細(xì)胞的浸潤,引起圍生期肝功能損害,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,因此sFlt-1血清水平反映了肝腎功能、凝血功能障礙和妊娠并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。本研究Pearson分析顯示,AFLP患者的血清sFlt-1水平與PBG和Alb水平呈負(fù)相關(guān),與TBil、Cr和PT水平呈正相關(guān),提示血清sFlt-1水平檢測可以作為AFLP患者的生物學(xué)標(biāo)志物。

    PIGF是由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的肝素結(jié)合酸性蛋白,能促進滋養(yǎng)細(xì)胞增殖活化和新生血管的形成并改善血管的舒張功能,從而提高胎盤的血液灌注水平,有利于胎兒發(fā)育[4]。在孕婦體內(nèi),PIGF作為一種重要血管生成因子,與sFlt-1互相拮抗,維持胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長,以及新生血管形成的動態(tài)平衡[5]。AFLP患者由于肝功能障礙導(dǎo)致血管生成和釋放因子水平紊亂,出現(xiàn)促血管生成與抗血管生成失衡,表現(xiàn)為胎盤血液循環(huán)障礙和滋養(yǎng)細(xì)胞合成減少,導(dǎo)致PIGF生成大幅降低,影響新生血管形成[18]。本研究結(jié)果顯示,AFLP患者的血清PlGF水平顯著低于健康孕婦,AFLP患者重癥亞組和難治愈亞組的血清sFlt-1水平顯著低于輕癥亞組和易治愈亞組,提示AFLP患者的血清PlGF水平與疾病的發(fā)生相關(guān),且與疾病嚴(yán)重程度和臨床救治難度呈負(fù)相關(guān)。李巖等[19]報道,子癇前期孕婦血清PIGF水平顯著低于健康孕婦,重度子癇前期組孕婦的血清PIGF水平顯著低于輕度子癇前期組,PIGF水平下降使其抑制高sFlt-1水平對胎盤血管損傷的能力減弱,加重了疾病嚴(yán)重程度,并增加了胎兒和新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,與本研究相符。Suzuki等[20]研究報道,妊娠期sFlt-1水平的異常升高導(dǎo)致PlGF下降,sFlt-1水平和sFlt-1/PlGF比值顯著高于HELLP綜合征患者,與內(nèi)皮功能障礙的嚴(yán)重性正相關(guān),加重了肝腎功能不全、AT活性降低和血小板減少風(fēng)險,并且影響相關(guān)指標(biāo)改善效果。本研究結(jié)果顯示,AFLP患者的血清PlGF水平與PBG和Alb水平呈正相關(guān),與TBil、Cr和PT水平呈負(fù)相關(guān),提示血清PlGF水平檢測可以作為AFLP患者的生物學(xué)標(biāo)志物。

    本研究進一步行ROC曲線分析顯示,對AFLP患者采用sFlt-1和PlGF水平單獨和聯(lián)合檢測的AUC分別為0.925、0.903和0.976,Youden指數(shù)分別為0.904、0.913和0.968,敏感度分別為95.72%、92.58%和98.06%,特異度分別為94.18%、90.76%和97.43%,提示sFlt-1和PlGF水平兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測的效能顯著高于任一單項檢測,對AFLP患者病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后的預(yù)測價值較高,這與李朝曦[21]和Neuman等[11]的研究結(jié)果相一致。

    綜上所述,AFLP患者的血清sFlt-1和PlGF水平與與血糖、肝腎和凝血功能密切相關(guān),聯(lián)合檢測對AFLP的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后評估的價值較高。當(dāng)然,本研究的樣本量相對較小、未能進行多中心分組研究、對相關(guān)指標(biāo)未能動態(tài)監(jiān)測等,以期在今后的臨床工作和研究中進一步完善。

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