富馬酸丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝的療效及安全性

盧嘉惠 張叢楠 何鵬園 歐夢黨 黃明星

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有3.5億慢性乙型肝炎患者[1]，以我國及其他亞太地區(qū)、拉丁美洲和非洲分布居多。雖然現(xiàn)在有高效抗病毒藥物，如恩替卡韋(entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)及富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)，但尚不能消滅乙肝病毒。隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病率逐年升高，已超越CHB成為我國第一大慢性肝病。有研究發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD的全球年發(fā)病率在6%～35%之間[2]，不容忽視。目前，TAF治療CHB合并NAFLD的療效及對血脂的影響尚無定論。本研究對TAF治療CHB合并NAFLD的療效及安全性進(jìn)行分析。

資料與方法

一、研究對象

入組2019年6月至2020年9月期間中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院診治的患者共86例，分為TAF初治慢性乙型肝炎合并脂肪肝組(簡稱初治組)22例，TAF經(jīng)治慢性乙型肝炎合并脂肪肝組64例(簡稱經(jīng)治組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥18歲；②HBsAg陽性超過6個月；③HBV DNA定量≥20 IU/mL；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)大于正常上限，或ALT正常，肝臟病理G2S2及以上；⑤使用TAF抗病毒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等其他嗜肝病毒感染；②合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳性肝病等其他肝病；③肝硬化失代償期；④合并肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤；⑤合并嚴(yán)重慢性疾??；⑥男性乙醇攝入量>210 g/周,女性>140 g/周。

二、研究方法

入組患者均接受TAF 25 mg/d治療(生產(chǎn)企業(yè)為Patheon Inc., 生產(chǎn)批號H20180060)。收集基線資料，包括性別、年齡、肝硬度及脂肪衰減、合并疾病。收集基線及治療48周的病毒學(xué)指標(biāo)，包括HBsAg定量、HBV DNA定量、HBeAg情況，生化指標(biāo)包括ALT、血肌酐(serum creatinine, SCr)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、血磷、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)，收集血脂指標(biāo)，包括總膽固醇(total cholesterin, TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(IQR)]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)(百分率)表示，兩組比較采用檢驗或精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者基線資料比較

初治組患者合并血脂異常比例(18.2%比1.6%，P=0.014)、肝硬度(12.89±5.32 kPa比8.07±2.23 kPa,P<0.001)、ALT(中位數(shù)50.5 U/L比29.55 U/L,P=0.001)、AFP(中位數(shù)70.14 ng/mL比2.00 ng/mL,P<0.001)、血磷(中位數(shù)1.11 mmol/L比0.98 mmol/L, ，P=0.012)和TC(中位數(shù)4.99 mmol/L比4.00 mmol/L,P<0.001)均高于經(jīng)治組，經(jīng)治組基線HBV DNA未檢出率、<20 IU/mL比例(39.1%比0.0%, 25%比0.0%,P<0.001)及空腹血糖(中位數(shù)6.00 mmol/L比5.41 mmol/L，P=0.001)高于初治組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。兩組患者的性別、年齡、脂肪衰減、HBsAg、HBeAg陽性率、Scr、β2-MG、TG、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

二、兩組患者治療48周后實驗室結(jié)果比較

初治組患者治療48周后AFP高于經(jīng)治組(中位數(shù)3.86 ng/mL比2.69 ng/mL，P=0.025)，空腹血糖低于經(jīng)治組(中位數(shù)5.11 mmol/L比5.60 mmol/L，P<0.001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。兩組患者的HBsAg、HBV DNA定量、HBeAg陽性率、ALT、Scr、β2-MG、血磷、TC、TG、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療48周后實驗室結(jié)果比較

三、初治組患者基線與治療48周后實驗室結(jié)果比較

初治組患者治療48周后，HBV DNA未檢出率(50.0%比0.0%)及<20 IU/mL比例(22.7%比0.0%)高于基線(P<0.001)，ALT(中位數(shù)29.55比50.5 U/L，P<0.01)、AFP(中位數(shù)3.86比70.14，P<0.01)β2-MG(中位數(shù)1.82 mg/L比2.02 mg/L,P<0.001)及空腹血糖(中位數(shù)5.11 mmol/L比5.41 mmol/L,P<0.001)低于基線，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。初治組患者治療48周后的HBsAg、HBeAg陽性率、Scr、血磷、TC、TG、LDL-C和HDL-C與基線相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 初治組患者基線與治療48周后實驗室結(jié)果比較

四、經(jīng)治組患者基線與治療48周后實驗室結(jié)果比較

經(jīng)治組患者治療48周后，HBV DNA未檢出率高于基線(64.1%比39.1%)，>20 IU/mL比例(12.5%比35.9%)低于基線，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003, 表4)。經(jīng)治組患者治療48周后，TC(中位數(shù)4.71 mmol/L比4.00 mmol/L,P<0.001)、TG(中位數(shù)2.19 mmol/L比2.00 mmol/L,P<0.001)、HDL-C(中位數(shù)1.16 mmol/L比1.00 mmol/L,P<0.001)高于基線，LDL-C(中位數(shù)2.61 mmol/L比3.00 mmol/L,P<0.001)及空腹血糖(中位數(shù)5.60 mmol/L比6.00 mmol/L,P<0.001)低于基線，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)治組患者治療48周后與基線的ALT、AFP、HBsAg、HBeAg陽性率、Scr、β2-MG、血磷相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 經(jīng)治組患者基線與治療48周后實驗室結(jié)果比較

討 論

CHB和NAFLD均是我國常見的慢性肝病，可進(jìn)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌，CHB合并NAFLD 問題值得我們關(guān)注。

Jin等[3]研究顯示，與單純CHB患者相比，使用ETV治療CHB合并脂肪肝患者的HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率以及ALT復(fù)常率較低。而Ceylan[4]及Li等[5]發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD不影響核苷(酸)類似物抗病毒治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答和生化反應(yīng)。Zhu等[6]也報道，ETV治療CHB合并脂肪肝的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較單純CHB無顯著差異，但合并NAFLD可能影響患者生化學(xué)應(yīng)答。本研究發(fā)現(xiàn)，初治組患者治療48周后ALT及AFP顯著低于基線，HBV DNA未檢出率及<20 IU/mL比例顯著高于基線，這與上述研究結(jié)果均不一致，可能是由于上述研究使用的藥物為ETV和TDF，而本研究使用藥物為TAF。TAF能被靶向遞送至肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞，一項犬實驗研究證實，肝臟對TAF攝取率約65%[7]，因此TAF比ETV、TDF能更有效地減輕肝臟炎癥。我們還發(fā)現(xiàn)，初治組和經(jīng)治組患者治療48周后HBsAg及HBeAg陰轉(zhuǎn)率與基線相比無顯著變化，這與上述研究結(jié)果相似。但經(jīng)治組患者治療48周后ALT及AFP較基線無顯著變化，可能是由于經(jīng)治組換用TAF前已使用過其他抗病毒藥物，肝臟炎癥已得到不同程度的改善，基線ALT及AFP均不高，因此換用TAF并不能使ALT、AFP顯著下降。

TAF和TDF均為替諾福韋的前體藥，兩者的作用機制大致相同。既往研究表明，TDF在HIV感染者治療過程中可降低TC和LDL-C[8-9]，但尚未確定這種降脂作用的臨床相關(guān)性及血脂變化的確切機制，也不明確TAF是否具有類似的降脂效果。有研究顯示，TAF治療48周時LDL-C較TDF治療時明顯更高[10-11]。Agarwal等[12]也報道了在使用TAF治療的CHB患者中，治療96周時TC及LDL-C異常人數(shù)多于TDF組。Kauppinen 等[13]研究同樣發(fā)現(xiàn)在HIV感染者中，與換用前相比，換用TAF治療后TC上升23.2(0-38.7)mg/dL，LDL-C上升15.5(0-30.9)mg/dL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究與上述研究結(jié)果部分相似，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)治組患者治療48周后TC、TG高于同組基線，但LDL-C低于基線，另外發(fā)現(xiàn)經(jīng)治組患者治療48周后HDL-C高于基線，空腹血糖則低于基線。本研究表明，TAF可能有使TC 、TG和HDL-C升高及空腹血糖降低的潛在作用。然而在初治組沒有觀察到治療48周后血脂與基線存在顯著差異，可能與初治組患者數(shù)量較少相關(guān)，未來需進(jìn)一步擴(kuò)大兩組患者樣本量，且TAF對血脂的影響需更長時間的隨訪觀察。

TAF因其高效抗病毒、對腎臟及骨骼安全性高而備受青睞。Agarwal等[12]證實，TAF治療CHB 48周與96周eGFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究與其結(jié)果基本一致，無論是初治組還是經(jīng)治組，使用TAF治療48周后血肌酐、血磷與β2-MG均無明顯上升，且初治組患者治療48周后β2-MG顯著低于基線。

綜上所述，TAF無論在初治還是經(jīng)治的CHB合并NAFLD患者中，均可獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答，且對腎功能影響小，但有存在使TC、TG及HDL-C升高和空腹血糖降低的潛在作用。