中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞最低值與老年宮頸癌同步放化療療效及預(yù)后的關(guān)系

康婉英，王瑜，張琳琳，劉玉平，牛蕾蕾

阜陽市腫瘤醫(yī)院放療科，安徽阜陽 236000

宮頸癌是我國老年人群常見的生殖系統(tǒng)腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，對老年人的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅［1］。國內(nèi)外指南［2?3］均認(rèn)為，同步放化療是治療進(jìn)展期宮頸癌的首選方式，有助于提高患者的預(yù)后和改善其生活質(zhì)量。然而，目前宮頸癌患者的預(yù)后仍較差，尤其是老年患者，Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率僅約為17%［4］。明確影響患者預(yù)后的因素，有助于指導(dǎo)和調(diào)整治療方案?；颊呙庖郀顟B(tài)在腫瘤放化療的療效及其預(yù)后中發(fā)揮重要的作用。中性粒細(xì)胞（neutro?phil，N）和淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L）是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮舉足輕重的作用。既往研究［5?6］表明，N／L 值越大，宮頸癌同步放化療療效越差，患者預(yù)后不良。然而，在同步放化療療程中N 和L 均會出現(xiàn)不同程度的降低，其最低值與患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。故而，本研究擬探討老年宮頸癌同步放化療期間N 和L 最低值對患者預(yù)后的影響，以期為后續(xù)利用這些參數(shù)評估患者的預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年12月于阜陽市腫瘤醫(yī)院醫(yī)院放療科行同步放化療的116 例老年宮頸癌患者為研究對象，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡≥60 歲； （2）經(jīng)病理證實(shí)為宮頸上皮來源惡性腫瘤； （3）存在行同步放化療的指針，即國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠB1?ⅣA 期［7］； （4）既往無盆腔放療史。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）宮頸癌診斷無病理學(xué)證實(shí)； （2）一般狀態(tài)較差，即東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥3 分［8］；（3）存在行同步放化療禁忌癥，如惡液質(zhì)、急性感染和嚴(yán)重的肝腎功能不全等。滿足排除標(biāo)準(zhǔn)中任意1 項(xiàng)即予以排除。

1.2 方法

已納入患者于治療前行常規(guī)血常規(guī)、肝腎功能以及盆腔MRI／CT 檢查。根據(jù)對應(yīng)CT 圖像勾畫大體腫瘤靶區(qū)。外照射大體腫瘤體積（GTV）50.4 ～56 Gy；對于距離宮頸比較遠(yuǎn)的受浸宮旁組織：臨床靶體積56～60 Gy；全盆腔淋巴引流區(qū)劑量50.4 Gy。外照射每周5 次，單次劑量1.8～2.0 Gy。同步化療方案：順鉑30 mg／m2，每周1 次。每周放化療前常規(guī)復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，必要時予以粒細(xì)胞集落刺激因子提升白細(xì)胞、昂丹司瓊止吐等處理。

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。臨床資料包括年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分級、ECOG 評分、 FIGO 分期和化療療程，以及放化療期間白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板最低值、N 和L 最低值等。

對所有納入的患者每3 ～6 個月門診規(guī)律隨訪，最后隨訪日期為2022年1月31日。隨訪患者的總生存時間（OS）。OS 為從同步放化療至死亡或隨訪截止日期的時間間隔。若患者失訪或至隨訪截止日期仍未達(dá)隨訪終點(diǎn)，則以末次隨訪狀態(tài)為刪失數(shù)據(jù)處理。

同步放化療療效由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行評定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）和進(jìn)展（PD）。CR 和PR 分別表示腫塊完全消失和腫塊體積縮小超過50%以上，SD 表示腫塊體積縮小或增大程度不超過25%，PD 表示腫塊體積增大超25%。一般認(rèn)為CR 和PR 表示治療有效，而SD 和PD 表示治療無效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。使用受試者工作特征（ROC）曲線明確N 和L 的最佳切割值；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示；呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；使用Kaplan?Meier 生存分析計算患者的OS 并使用Log?rank 進(jìn)行組間檢驗(yàn)；使用單因素和多因素Cox 回歸分析明確N和L 最低值對患者OS 的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料特征

納入的116 例接受同步放化療的老年宮頸癌患者，患者年齡60 ～79 歲，平均年齡為（66.7 ±4.3）歲；其中37.93%的患者為FIGO Ⅲ?ⅣA 期，82.76%為鱗癌，84.48%患者化療療程為5 ～6 個周期。見表1。

表1 患者一般資料特征

2.2 N 和L 最低值最佳臨界值

以患者OS 結(jié)局為因變量，患者N 和L 絕對值為自變量繪制ROC 曲線，以“敏感性＋ 特異性”之和最大值為最佳臨界值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)測患者總生存期的N 最低值的最佳臨界值為1.69 ×109／L，L 最低值的最佳切臨界為0.52 ×109／L。116 例老年宮頸癌患者接受同步放化療期間中性粒細(xì)胞（A）和淋巴細(xì)胞（B）絕對數(shù)最低值鑒別患者預(yù)后的ROC 曲線。

2.3 不同N 和L 最低值與放化療療效的關(guān)系

根據(jù)療效評估結(jié)果，將CR 和PR 歸為治療有效組，而SD 和PD 歸為無效組。結(jié)果顯示，N 最低值＞1.69 × 109／L 組治療有效率顯著低于N 最低值≤1.69 ×109／L 組（χ2＝4.17，P＝0.04）； L 最低值＞0.52 ×109／L 組治療有效率趨向于高于L 最低值≤0.52 ×109／L 組（χ2＝3.74，P＝0.05）。見表2。

表2 不同中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對值最低值與放化療療效的關(guān)系

2.4 Kaplan?Meier 生存曲線

對116 例患者中位進(jìn)行了隨訪43 個月（四分位數(shù)30～49 個月），48 例（41.37%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)。N 最低值＞1.69×109／L 組3年生存率顯著低于N 最低值≤1.69×109／L 組（66.8%vs89.2%，P＜0.001）； L最低值≤0.52×109／L 組3年生存率存顯著低于L 最低值＞0.52×109／L 組（62.0%vs87.7%，P＜0.001）。見圖2。

圖2 患者Kaplan?Meier 生存曲線

2.5 影響患者OS 的單因素和多因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，年齡＞75 歲、 FIGO分期Ⅲ?ⅣA 期、化療療程＜5 個周期、 N 最低值＞1.69 ×109／L 和L 最低值≤0.52 ×109／L 與患者OS短有關(guān)；將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量帶入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果表明，F(xiàn)IGO 分期Ⅲ?ⅣA 期（HR ＝3.21）、化療療程＜5 個周期（HR ＝1.99）、 N 最低值＞1.69 ×109／L（HR ＝1.90）和L 最低值≤0.52 ×109／L（HR ＝2.21）是患者OS 的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 影響接受同步放化療的老年宮頸癌患者總生存時間的單因素和多因素分析

圖1 ROC 曲線

3 討論

本研究著重探討了同步放化療期間N 和L 最低值的對患者預(yù)后的意義，發(fā)現(xiàn)N 最低值＞1.69 ×109／L 或L 最低值≤0.52 ×109／L 的宮頸癌患者其總生存時間更短。

本研究結(jié)果表明，同步放化療期間N 最低值較高的宮頸癌患者預(yù)后不良，這可能與N 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的放射抵抗性有關(guān)。Glicksman 等［9］對287 例FIGOⅠB?ⅢB期宮頸癌患者的研究表明，在矯正了其他干擾因素后N 最低值越高的患者其總生存時間越短，可能與中性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致局部組織缺氧、組織間隙液壓增高等因素有關(guān)。楊利等［10］發(fā)現(xiàn)N 最低值≤2.14×109／L 組患者OS 是N 最低值＞2.14 ×109／L 組明顯延長，提示化療期間外周血N 降低可能有助于增強(qiáng)腫瘤的放療敏感性。本研究中，N 最低值＞2.14 ×109／L 組的治療有效率較N 最低值≤2.14 ×109／L 組低，再次證實(shí)外周血N 水平可能對治療療效具有一定的評估作用。Schernberg 等［11］對1 233 例宮頸癌放療患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，外周血N 計數(shù)與患者的OS顯著負(fù)相關(guān)。目前N 促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞放療抵抗的具體機(jī)制不清，Wisdom 等［12］在軟組織肉瘤動物模型里的初步研究表明，在治療前清除中性粒細(xì)胞能夠增加腫瘤細(xì)胞放療敏感性。

淋巴細(xì)胞是外周血中另1 種重要的免疫細(xì)胞，是殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞。本研究結(jié)果提示，L越高患者的OS 越長。一般來說，L 對放療極為敏感，單純盆腔放療能夠使外周血L 下降超過70%［13］。既往文獻(xiàn)［14?17］報道，在食管鱗癌、直腸癌和鼻咽癌等惡性腫瘤放療或同步放化療中亦發(fā)現(xiàn)L 減少的患者與放療療效降低和預(yù)后變差的現(xiàn)象。這結(jié)果也與既往文獻(xiàn)［18?19］報道的中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值降低與多種惡性腫瘤患者預(yù)后不良的趨勢相一致。這提示醫(yī)護(hù)人員可能在行放療時應(yīng)通過調(diào)整放療方案和使用粒細(xì)胞集落刺激因子等方法盡量減少L 降低程度，改善患者的預(yù)后。

本研究為回顧性分析，存在以下缺陷與不足：首先，不同患者間血常規(guī)檢查時機(jī)可能存在差異，且不同的醫(yī)師對骨髓抑制的界值和干預(yù)時機(jī)把握也可能存在一定的區(qū)別；其次，本研究聚焦于老年人群，研究結(jié)果是否可外推至中青年患者仍不明確；再次，本研究隨訪時間較短，部分患者未達(dá)隨訪終點(diǎn)，有可能降低本研究的統(tǒng)計效能；最后，本研究為單中心分析，N和L 受影響因素較多，未來需增加檢測頻率以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，所得結(jié)論尚需多中心和大樣本的研究驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，老年宮頸癌同步放化療期間N 和L 最低值具有相反的預(yù)后意義。因此，本研究結(jié)果表明動態(tài)監(jiān)測N 和L 水平可能對治療和患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價值，每周1 次動態(tài)監(jiān)測有助于評估預(yù)后，具有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。