新輔助化療對ⅢA-N2期非小細胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及預(yù)后的影響

魏玉磊，劉騰飛，韓媛媛，袁 偉，王宇琛，鄭茂東，董躍華，張振明

（1.河北北方學院附屬第一醫(yī)院胸心外科，張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院急診科，張家口 075000；3.河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥劑科，張家口 075000）

ⅢA-N2期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是局部晚期肺癌的一種特殊類型[1]，其治療方案目前存在較大爭議，傳統(tǒng)治療效果并不理想，5年存活率僅為15%～23%[2]。近年來，腫瘤新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）越來越受到研究者重視，逐漸被引入晚期肺癌的治療，被認為在多個方面有助于患者治療。尋找合適的指標預(yù)測NCT預(yù)后，是肺癌研究領(lǐng)域的熱點。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node ratio，LNR）是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量與清掃淋巴結(jié)總數(shù)的比值，多種腫瘤研究[3-5]證實其與預(yù)后關(guān)系密切。本文通過研究LNR和NCT療效與預(yù)后的關(guān)系，探討LNR能否作為評估NCT預(yù)后的指標。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集河北北方學院附屬第一醫(yī)院2014年1月至2018年12月確診為NSCLC，臨床分期cT1-3N2M0（即ⅢA-N2期NSCLC）的患者60例。納入標準：1）術(shù)前經(jīng)病理學或細胞學確診；2）初治患者；3）可手術(shù)切除；4）系統(tǒng)檢查排除轉(zhuǎn)移；5）預(yù)計生存時間超過6個月；6）重要器官功能無嚴重異常；7）體力狀況（ECOG）評分為0～2分；8）隨訪資料完整；9）簽署知情同意書。排除標準：1）入院前接受過任何抗腫瘤相關(guān)治療；2）有N3病變和遠處轉(zhuǎn)移者；3）合并嚴重的全身疾病。60例患者中男性34例，女性26例；平均年齡（61.7±6.9）歲；鱗癌23例，腺癌31例，其他類型6例；有吸煙史39例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方案

患者進行NCT+手術(shù)治療。NCT使用紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療（TP）方案（紫杉醇175 mg·m-2+順鉑75 mg·m-2）或吉西他濱和順鉑聯(lián)合化療（GP）方案（吉西他濱500 mg·m-2，第8天聯(lián)合順鉑75 mg·m-2）或培美曲塞和順鉑聯(lián)合化療（PP）方案（培美曲塞500 mg·m-2+順鉑75 mg·m-2）等化療方案，共化療2個周期。化療結(jié)束后3~5周，根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）[4]進行化療效果評估，若病情無明顯進展，行手術(shù)治療。若有進展，改為其他治療。所有患者術(shù)后給予輔助化療4個周期，具體根據(jù)患者身體情況調(diào)整，對切緣陽性的患者同時輔以放療。手術(shù)要求：手術(shù)方式均為開放手術(shù)（后外側(cè)入路），肺葉或全肺切除或姑息手術(shù)，加淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃要求：縱隔肺門淋巴結(jié)清掃站數(shù)≥3站；肺內(nèi)淋巴結(jié)清掃站數(shù)≥1站；右側(cè)清除淋巴結(jié)2、3、4、7、8、9、10、11組，左側(cè)清除淋巴結(jié)4、5、6、7、8、9、10、11組。亞組分組方法：計算每一位患者LNR，由低到高排序，以其中位數(shù)為界，分成低LNR組（29例）和高LNR組（28例）。由于進行手術(shù)治療患者為57例，3例PD患者未進行手術(shù)治療，因此，以下手術(shù)切除分析時給予剔除。淋巴結(jié)陽性患者率=淋巴結(jié)陽性患者數(shù)/患者總數(shù)×100%；LNR=轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)/清掃淋巴結(jié)總數(shù)×100%。

1.3 化療療效的評價及標準[4]

根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）評價：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和病情進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪

術(shù)后通過門診復(fù)查或電話隨訪。前兩年每3個月隨訪1次，第3年開始每6個月隨訪1次?？偵嫫冢╫verall survival，OS）和無進展生存期（progression free survival，PFS）作為研究終點。OS指從術(shù)后開始日期至患者死亡或最后隨訪時間。PFS指從術(shù)后開始到腫瘤發(fā)生進展或死亡之間。截止時間為2019年6月30日。

1.5 觀察指標

觀察NCT臨床療效和LNR情況，分析臨床療效和LNR的關(guān)系。針對患者預(yù)后情況、LNR和預(yù)后的關(guān)系及影響因素分析。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank進行顯著性檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效和LNR情況

NCT療效：CR 4例，PR 28例，SD 25例，PD 3例，ORR為53.3%，DCR為95.0%，R0切除率為87.7%。淋巴結(jié)情況：獲得淋巴結(jié)總數(shù)為1 135枚，平均（19.9±5.4）枚；獲得轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總數(shù)為219枚，平均（3.8±2.1）枚；淋巴結(jié)陽性患者率為91.2%（52/57），LNR為19.3%（219/1135）。

2.2 臨床療效和LNR的關(guān)系

根據(jù)LNR中位數(shù)分為低LNR組和高LNR組，低LNR組29例，高LNR組28例。臨床療效為客觀緩解（CR+PR）組低LNR比率為62.5%（20/32），SD組低LNR比率為36.0%（9/25），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.944，P=0.047）。

2.3 生存分析

57例患者獲術(shù)后隨訪，平均隨訪時間24個月（3~57個月）。術(shù)后1、2、3年的總存活率分別為86%、67%、45%，中位OS為35.0個月；術(shù)后1、2、3年無進展存活率分別為63%、40%、21%，中位PFS為24.0個月。

2.3.1 LNR與OS的關(guān)系 低LNR組患者中位OS為42.3個月，高LNR組患者中位OS為27.0個月，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.344，P=0.012），低LNR組患者獲得較長的OS，見圖1。

圖1 低LNR組與高LNR組OS比較

2.3.2 LNR與PFS的關(guān)系 低LNR組患者中位PFS為27.1個月，高LNR組患者中位PFS為12.2個月，兩組采用Kaplan-Meier法進行生存分析，低LNR組患者PFS更長（χ2=9.048，P=0.003），見圖2。

圖2 低LNR組與高LNR組PFS比較

2.4 單因素分析

單因素分析顯示，低LNR和R0切除患者2年OS更長（P均＜0.05），見表1。

表1 NCT后ⅢA～N2期NSCLC患者預(yù)后單因素分析

2.5 多因素分析

采用COX風險比例模型進行多因素分析，低LNR和R0切除是影響患者預(yù)后的獨立危險因素（P均＜0.05），見表2。

表2 NCT后對于OS和PFS的多因素分析

3 討論

ⅢA-N2期肺癌占初診NSCLC的30%～40%，是局部晚期肺癌的一種特殊類型，其治療方案與預(yù)后存在較大差異，最佳治療模式仍在探索中[6]。ⅢA-N2期NSCLC單純手術(shù)治療難以達到理想目的，術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，因此引入NCT治療ⅢA-N2期患者。NCT治療多種晚期腫瘤具有以下特點：1）NCT能夠縮小原發(fā)病灶，降低腫瘤的臨床與病理分期；2）增加腫瘤與正常組織以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和血管及周圍組織間隙，從而提高手術(shù)切除率；3）通過減少和消滅微轉(zhuǎn)移灶提高長期存活率；4）評價機體對化療藥物敏感性，為后續(xù)最佳化療藥物選擇提供幫助。本研究顯示，60例ⅢA-N2期NSCLC患者NCT后，CR 4例，PR 28例，SD 25例，PD 3例，ORR為53.3%，DCR為95%。

肺癌的預(yù)后受到多種因素的影響[7]，其中淋巴結(jié)狀態(tài)一直受到廣泛關(guān)注[8]，LNR患者有較高的復(fù)發(fā)風險。國際肺癌研究會（IASLC）推薦最新版NSCLC的TNM分期以淋巴結(jié)解剖位置為N分期的主要依據(jù)，未考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量可能對預(yù)后的影響。但在胃癌和結(jié)直腸癌等研究中證實，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量比解剖位置具有更重要的預(yù)后作用，且這些癌癥在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的N分期系統(tǒng)中包括了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量[9]。Fukui等[10]通過一系列研究證明了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量對于接受手術(shù)治療的NSCLC患者預(yù)后有重要意義。Liang等[11]研究推薦清掃16個及以上淋巴結(jié)可獲得更準確的淋巴結(jié)分期。本研究淋巴結(jié)清掃要求是縱隔肺門淋巴結(jié)清掃站數(shù)≥3站和肺內(nèi)淋巴結(jié)清掃站數(shù)≥1站，患者淋巴結(jié)清掃均數(shù)為（19.9±5.4）個，陽性淋巴結(jié)均數(shù)為（3.8±2.1）個，符合對淋巴結(jié)清掃數(shù)量的要求。

Ding等[12]報道提出，LNR可以補充甚至部分替代現(xiàn)有的N分期，更好地預(yù)測患者存活率。多項研究[3-5]表明，惡性腫瘤患者（乳腺癌、直腸癌和胃癌等）的LNR和預(yù)后密切相關(guān)，同時也證實其對腫瘤的預(yù)后價值甚至優(yōu)于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量。同樣，LNR也是決定可切除NSCLC患者預(yù)后和治療策略的最重要因素之一[11]。Tamura等[13]研究發(fā)現(xiàn)，LNR＞22%時，N2期NSCLC患者總生存風險增加1.725倍。張善淵等[14]研究顯示，LNR和NSCLC預(yù)后密切相關(guān)，高LNR組總體存活率為36.7%，低LNR組5年存活率為64.1%。以上都說明，LNR是NSCLC患者較強的預(yù)后參數(shù)。

LNR與NCT療效和預(yù)后密切相關(guān)。姜佳怡[15]研究220例NCT乳腺癌患者顯示，低LNR患者具有較高的無復(fù)發(fā)生存期（RFS），LNR可作為傳統(tǒng)ypN分期評估NCT后患者預(yù)后的重要補充或替代方法。向安玲等[16]研究顯示，晚期宮頸癌患者NCT可以降低LNR，且低LNR患者具有更好的預(yù)后。本研究顯示，臨床療效ORR組與SD組比較，前者具有更低的LNR。患者根據(jù)LNR中位數(shù)分組后，低LNR組患者中位OS和PFS分別是42.3個月和27.1個月，高LNR組患者中位OS和PFS分別是27.0個月和12.2個月，低LNR組患者比高LNR組具有更好的預(yù)后表現(xiàn)。單因素分析顯示，低LNR患者具有更長的2年OS，多因素分析提示，低LNR是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，說明LNR可影響NCT后NSCLC的預(yù)后，低LNR患者預(yù)后較好，高LNR患者有較高復(fù)發(fā)風險。

綜上所述，LNR與臨床療效和預(yù)后相關(guān)，LNR可以預(yù)測NCT的ⅢA-N2期NSCLC預(yù)后。