中藥復(fù)方治療非糜爛性胃食管反流病的隨機對照試驗系統(tǒng)評價與Meta分析

劉 凡 李雙翼 郭 潔 時昭紅,

(1 湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢,430065; 2 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,武漢,430030)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是胃內(nèi)容物反流入食管引起的反流相關(guān)癥狀的消化系統(tǒng)常見疾病[1]。非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD)是GERD的一種重要分型,臨床表現(xiàn)為長期反流、燒心以及復(fù)雜的不典型癥狀和食管外癥狀,也被稱為內(nèi)鏡陰性反流病或癥狀性GERD[2]。目前GERD全球發(fā)病率為2.5%～51.2%[3],我國發(fā)病率為5%～10%,并呈逐年升高趨勢[4],而NERD約占GERD的70%[5],消耗大量醫(yī)療資源。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NERD以藥物治療為主要方式,常用藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor,PPI)、H2受體拮抗劑、抗酸劑、促動力劑等[6-7]。其中PPI作為首選藥物,在臨床使用中尚存在部分患者療效不佳、治療后易復(fù)發(fā)、長期服用不良反應(yīng)等難題[8-10]。因此,尋找更有效、安全的治療方法是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。而中醫(yī)藥以多途徑、多靶點作用為特色,多項研究表明中醫(yī)藥治療NERD具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[11-14]。因此,本研究運用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評價了中藥復(fù)方治療NERD的臨床有效性、安全性和穩(wěn)定性,在既往研究的基礎(chǔ)上,文獻有所更新,更注重客觀指標的改善,以期獲得較高水平的證據(jù),為臨床用藥提供一定依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedicine,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、PubMed、EMbase、Cochrane數(shù)據(jù)庫,以“非糜爛性胃食管反流病”“非糜爛性胃食管反流病”“中藥”“中草藥”“復(fù)方”“方劑”“湯劑”“隨機對照”“隨機”“隨機對照試驗”“RCT”“NERD”“non-erosive reflux disease”“non-erosive esophageal reflux disease”“negative gastroesophageal reflux disease”“nonerosive reflux diseases”“nonerosive reflux disease”“nonerosive esophageal reflux disease”“Randomized Controlled Trial”“randomized”“randomized controlled clinical trial”“randomized clinical trial”“randomized-controlled trial”“random allocation”“Medicine,Chinese Traditional”“Traditional Chinese Medicine”“TCM”“Chinese herb”“Chinese crude drug”“granule”“decoction”等為關(guān)鍵詞、主題詞或自由詞進行檢索,檢索時間范圍為建庫至2022年4月。由2名研究者獨立檢索并合議,若有異議者,與第三方討論解決。

1.2 納入標準 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的國際循證醫(yī)學(xué)工作手冊標準,制定中藥復(fù)方治療NERD的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials,RCT)的納入排除標準。1)研究類型:有具體隨機方法的RCT,不論是否使用盲法;2)研究對象:年齡在18～70歲之間的符合明確診斷標準的NERD患者,研究總例數(shù)大于30例,且2組治療前的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義;3)干預(yù)措施:觀察組采用中藥復(fù)方治療,對照組采用安慰劑、抑酸藥、促動力藥等單獨使用或聯(lián)用;4)結(jié)局指標:以總有效率為作為主要療效指標;5)可獲取全文及數(shù)據(jù)的研究;6)如同一作者有2篇及以上研究的研究資料和干預(yù)方案相同,只納入1篇研究。

1.3 排除標準 1)無具體隨機化方法的研究;2)觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合治療或中藥結(jié)合中醫(yī)外治療法;3)對照組接受中藥、外治等中醫(yī)治療;4)未報道總有效率的研究;5)未提供治療前的基線資料或數(shù)據(jù)不完整;6)動物實驗、系統(tǒng)評價、綜述、病例報道、理論探討、經(jīng)驗總結(jié)等類型的文獻;7)合并有嚴重消化系統(tǒng)疾病及可致胃腸道癥狀的其他全身性疾病患者、精神疾病患者的研究;8)非中藥的研究,如蒙醫(yī)、藏醫(yī)、苗醫(yī)等少數(shù)民族醫(yī)藥。

1.4 資料提取 篩選出納入文獻后,分別從每篇文獻中提取以下信息:發(fā)表數(shù)據(jù)(作者、發(fā)表年份)、隨機方法、基線資料(性別占比、年齡、病程)、樣本量(觀察組與對照組)、干預(yù)措施(中藥復(fù)方名、西藥名)、治療療程、結(jié)局指標,并進行整理分析。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具和改良Jadad評分量表對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具包括:隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏(選擇偏倚)、對受試者和干預(yù)提供者施盲(實施偏倚)、對結(jié)果評價者施盲(測量偏倚)、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整(失訪偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)以及其他偏倚等方面;改良Jadad量表使用改良Jadad計分法,按文獻隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及有否描述研究參與者撤出或退出詳情等評分,總分4～7分為高質(zhì)量研究,1～3分為低質(zhì)量研究,可除去質(zhì)素較低的試驗文獻,以確保Meta分析的質(zhì)量。為確保篩選過程可靠性,避免主觀偏見,文獻篩選和方法學(xué)質(zhì)量評價由2名研究者獨立完成、核對,如篩選過程中出現(xiàn)分歧,通過協(xié)商解決,存在差異時由第三方?jīng)Q定。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3和Stata SE 12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計算效應(yīng)量時,計數(shù)資料采用相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI);計量資料采用標準化均方差(SMD)和95%CI。同時,采用I2檢驗各研究間的異質(zhì)性,以P<0.1為檢驗水準,即P≥0.1,I2≤50%時,提示各研究間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,認為不存在明顯異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進行合并分析;當P<0.1,I2>50%時,提示各研究間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,存在異質(zhì)性,選用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。對納入文獻進行偏倚分析并繪制漏斗圖,根據(jù)漏斗圖對稱性及偏倚檢驗以明確納入研究是否存在發(fā)表偏倚,若存在偏倚,可采用剪補法對漏斗圖進行處理,明確消除發(fā)表偏倚還需納入的研究。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索共得到中藥復(fù)方治療NERD相關(guān)文獻312篇,排除重復(fù)文獻113篇,排除系統(tǒng)評價、綜述、評論、動物實驗、理論探討等文獻20篇,初篩得到文獻179篇,按照納入和排除標準等要求瀏覽全文后最終納入17篇文獻[15-31]。未檢索到未發(fā)表的研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入17項RCT,共計1 630例NERD病例。17項研究中,單項研究樣本量最大為160例,最小為46例,平均為96例。所有研究均報告了患者的年齡與病程均數(shù)或中位數(shù);性別分布方面,共納入男796例,女834例;所有研究基線資料均具有可比性。干預(yù)方法上,觀察組均采用中藥復(fù)方治療,方劑來源上包括經(jīng)方加減(如半夏瀉心湯加減[21,26])、自擬經(jīng)驗方(如疏肝健脾方[19]),劑型包括湯劑(如半夏厚樸湯加味[25])、顆粒劑(如通降顆粒[29])等;對照組均采用西藥治療,藥物選用PPI和促動力劑2類(如雷貝拉唑鈉腸溶膠囊[25,27,30]、埃索美拉唑腸溶片[15,23]、枸櫞酸莫沙必利片[23-24,29]等)。所有研究中,對照組西藥單用的文獻有13篇[15,17-18,20-22,25-31],西藥聯(lián)用有4篇[16,19,23-24]。見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評估 選擇偏倚方面,所有納入文獻均描述了具體隨機化方法,因此認為選擇風(fēng)險較低,而隱蔽分組方面2項研究被評為低風(fēng)險,其余均為未知風(fēng)險[28-29]。除Li等[29]以外其他研究均未提及盲法,認為有較高的實施偏倚風(fēng)險。除2項研究外[28-29],其他研究均未提及對結(jié)果評價者施盲,因此測量偏倚風(fēng)險不明確。所有研究均描述了受試者退出或脫落的情況,且低于總樣本量的10%,故認為失訪偏倚風(fēng)險較低。所有研究均報告了研究方案中提及的觀察指標,因此報告偏倚風(fēng)險較低。由于信息有限,其他偏倚風(fēng)險尚不清楚。結(jié)果見表2及圖2～3。

表2 納入研究文獻的風(fēng)險偏倚評價及Jadad評分

圖2 本研究文獻方法學(xué)各項質(zhì)量評估占比

圖3 本研究文獻方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究的17項研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=48%<50%,Q檢驗P=0.01<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,故選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,同時進行亞組分析?；?7項研究中,有13篇對照組采用西藥單獨治療[15,17-18,20-22,25-31],其他4篇對照組采用西藥聯(lián)合治療[16,19,23-24],因此,根據(jù)對照組采用西藥單獨治療或聯(lián)合治療進行亞組分析。結(jié)果顯示,與西藥單用比較,觀察組中藥復(fù)方的總有效率高于對照組(RR=1.15,95%CI為1.08～1.22,Z=4.22,P<0.000 1);與西藥聯(lián)用比較,觀察組中藥復(fù)方的總有效率高于對照組(RR=1.23,95%CI為1.07～1.40,Z=3.04,P=0.002),2個亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.38>0.05)。無論與PPI和促動力藥單用或聯(lián)用比較,中藥復(fù)方治療NERD的療效均優(yōu)于西藥。見圖4。

圖4 中藥復(fù)方與西藥治療NERD總有效率的亞組分析

2.4.2 反流性疾病問卷積分 本研究有6項研究報道了反流性疾病問卷積分結(jié)果[15-16,20,23,26,29]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=96%>50%,Q檢驗P<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,因此選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組中藥復(fù)方的反流性疾病問卷積分低于對照組(SMD=-0.68,95%CI為-1.50～0.13),但差異無有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.64,P=0.10>0.05)。見圖5。

圖5 中藥復(fù)方與西藥治療NERD反流性疾病問卷積分的Meta分析

2.4.3 復(fù)發(fā)率 本研究共有4項研究報道了停藥后3個月及以上的復(fù)發(fā)率[16,19,23,27]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=34%<50%,且Q檢驗P=0.21>0.1,提示文獻之間不存在異質(zhì)性,因此選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,中藥復(fù)方治療NERD的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.31,95%CI為0.22～0.45，Z=4.22,P<0.000 1)。見圖6。

圖6 中藥復(fù)方與西藥治療NERD復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.4.4 不良事件 共有7項研究報告了2組患者的不良事件情況[18-19,21,23,25,27,29]。其中,3項研究均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良事件(3/7,42.86%)[18-19,29],另外4項研究發(fā)現(xiàn)了不良事件并描述了具體事件和例數(shù)(4/7,57.12%)[21,23,25,27]。在上述4項研究中,對照組均出現(xiàn)不良事件:2項研究中[23,25],有7例患者出現(xiàn)便秘(7/99,7.07%)以及5例出現(xiàn)惡心(5/99,5.05%);3項研究有10例出現(xiàn)頭痛(10/179,5.59%)[23,25,27];2項研究有3例出現(xiàn)頭暈(3/139,2.16%)[23,25];1項研究有2例出現(xiàn)乏力(2/80,2.5%)[27];1項研究有1例出現(xiàn)血尿常規(guī)異常(1/30,3.33%)、2例出現(xiàn)肝功能異常(2/30,6.67%)、2例出現(xiàn)心電圖異常(2/30,6.67%)[21]。相較之下,觀察組的不良事件較少:2項研究中有3例患者出現(xiàn)惡心(5/99,3.03%)[23,25];1項研究有1例出現(xiàn)頭痛(1/40,2.5%)、1例出現(xiàn)便秘(1/40,2.5%)[25];1項研究有1例出現(xiàn)肝功能異常(1/30,3.33%)[21]。上述4項研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=0%<50%,且Q檢驗P=0.57>0.1,提示文獻之間不存在異質(zhì)性,因此選擇固定效應(yīng)進行Meta分析。結(jié)果顯示:中藥復(fù)方治療NERD的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.19,95%CI為0.09～0.43，Z=3.99,P<0.000 1)。見圖7。

圖7 中藥復(fù)方與西藥治療NERD不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚檢驗 為檢測本研究17項研究是否存在發(fā)表偏倚,選取總有效率為指標,通過Sata SE12.0軟件繪制漏斗圖。見圖8?？梢娐┒穲D呈非對稱性,進一步進行Begg′s檢驗(P=0.002<0.05)和Egger′s檢驗(P=0.000<0.05),提示17項研究存在一定的發(fā)表偏倚。因此,采用剪補法對以上的非對稱漏斗圖進行處理,圖中6個方形點表示未來需要納入文獻的效應(yīng)量情況,結(jié)合以上漏斗圖可得,未來需要繼續(xù)納入結(jié)果接近6項類似研究,即可保證漏斗圖的對稱,消除發(fā)表偏倚。見圖9。

圖8 中藥復(fù)方與西藥治療NERD文獻的偏倚分析漏斗圖

圖9 中藥復(fù)方與西藥治療NERD文獻偏倚分析的剪補后漏斗圖

3 討論

NERD是常見的慢性難治性消化系統(tǒng)疾病,臨床常表現(xiàn)為反流、燒心以及復(fù)雜的不典型癥狀和食管外癥狀,其發(fā)病機制復(fù)雜,目前認為主要與抗反流防御功能減弱和抗反流屏障功能下降、食管酸清除時間延遲、一過性食管下括約肌松弛、食管黏膜高敏感性等因素有關(guān)[32-33]。NERD患者往往需長期服藥,部分患者治療效果不佳,常引起焦慮或抑郁,嚴重降低患者生命質(zhì)量[7]。PPI作為治療NERD的首選藥物,可以快速緩解部分患者臨床癥狀,但研究顯示[34],PPI對于NERD患者癥狀的總緩解僅為51.4%,而治療后的復(fù)發(fā)率為51.3%,且長期使用可影響鎂、鐵、維生素B12等吸收、增加胃癌、骨折的風(fēng)險[9-10]。促動力劑常作為PPI的輔助用藥,目前治療GERD的療效尚存在爭議[7,35]。因此,尋求更為安全、持久、有效的療法對于NERD治療至關(guān)重要。

中醫(yī)藥防治NERD已有上千年歷史,中醫(yī)古籍中雖無“非糜爛性胃食管反流病”病名的相關(guān)記載,但根據(jù)其臨床癥狀及病機特點,可將本病歸屬于中醫(yī)“吐酸”“吞酸”“食管癉”等病證范疇,主要由外邪侵犯、飲食不節(jié)、情志失常、素體脾虛等病理因素導(dǎo)致,胃失和降,胃氣上逆是其關(guān)鍵病機。近年來開展了大量系統(tǒng)評價與RCT[11-14,32],結(jié)果顯示,中藥治療NERD具有控制反流、燒心等主要癥狀、降低復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢。

本研究Meta分析結(jié)果表明,在總體臨床療效方面,不論與PPI和與促動力藥單用或聯(lián)用比較,中藥復(fù)方治療NERD的總體療效均優(yōu)于西藥。由于NERD的發(fā)病機制復(fù)雜,涉及多種因素,患者常表現(xiàn)出復(fù)雜多樣的臨床癥狀。不同于西藥的單靶點治療,中藥復(fù)方具有多靶點、多角度、多機制的作用優(yōu)勢,除針對酸性或非酸反流以外,還具有促進胃運動、調(diào)控內(nèi)臟高敏感、調(diào)節(jié)精神心理狀態(tài)等作用[36],因此治療NERD總體療效更優(yōu)。而在反流性疾病問卷癥狀改善方面,中藥復(fù)方組的反流性疾病問卷積分與西藥組無明顯差異,分析原因可能與納入文獻數(shù)量較少有關(guān),且文獻之間存在顯著異質(zhì)性;同時反流性疾病問卷量表中不包含中醫(yī)證候評分,而與西藥比較,對中醫(yī)證候的改善是中藥治療本病的優(yōu)勢之一,但未在反流性疾病問卷積分中體現(xiàn)。復(fù)發(fā)率方面,Meta分析結(jié)果顯示,中藥復(fù)方治療NERD的復(fù)發(fā)率顯著低于PPI與促動力藥,說明與西藥比較,中藥復(fù)方治療NERD療效更持久、穩(wěn)定。針對停藥后復(fù)發(fā)的原因(非酸反流、食管高敏感、食管動力障礙、精神心理因素等),中藥具有“治病必求于本”的特點,其多靶點作用可從根本上改善以上情況,有效降低復(fù)發(fā)率[36]。此外,NERD患者的焦慮與抑郁癥狀也是病情反復(fù)的原因之一。而NERD證型中最常見的肝胃不和證與情志關(guān)系密切[28,37-38],治則上以疏肝和胃為主,遣方用藥上多用柴胡、香附、枳殼、厚樸等疏肝理氣藥,如本次納入研究中使用的半夏厚樸湯、四逆散、疏肝和胃方等均具有疏肝解郁、理氣和胃之功效,除治療反流癥狀外,還能緩解焦慮抑郁狀態(tài),從而降低復(fù)發(fā)率。安全性方面,Meta分析顯示,中藥復(fù)方治療NERD的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組,安全性更高。一方面,中藥多靶點的作用可有效減少不良反應(yīng);另一方面,亦可降低長期服用PPI導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險[36]。

綜上所述,本Meta分析顯示,中藥復(fù)方治療NERD的療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療,可提高總體療效、降低復(fù)發(fā)率、減少不良反應(yīng),值得臨床推廣。但本研究仍有一定局限性,如大部分研究未采用盲法、樣本量不足、納排標準和結(jié)局指標不統(tǒng)一等,一定程度上限制了研究質(zhì)量。未來應(yīng)著重開展高質(zhì)量、設(shè)計嚴謹規(guī)范、大樣本的中醫(yī)藥治療NERD研究,以進一步驗證上述結(jié)論。