低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇在先兆流產(chǎn)患者治療中的應(yīng)用

閆丹丹 周憒珍

（南陽(yáng)市康復(fù)醫(yī)院（南陽(yáng)市第九人民醫(yī)院）婦產(chǎn)科，河南 南陽(yáng) 473000）

先兆流產(chǎn)是臨床常見(jiàn)婦產(chǎn)科疾病，多與胚胎、免疫功能及生殖器異常等多種因素有關(guān)，如不及時(shí)治療可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，不利于患者身心健康，嚴(yán)重威脅母嬰健康。據(jù)研究，約有20%-25%的孕婦在早期妊娠時(shí)會(huì)發(fā)生先兆流產(chǎn)的癥狀，具有較高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅母嬰健康。患者應(yīng)及早做好防范措施，預(yù)防不同程度陰道出血、腰骶部酸脹等癥狀，避免流產(chǎn)，保住胎兒[5-6]。烯丙雌醇可提高增加胎盤(pán)內(nèi)血液共給，以提高胎盤(pán)滋養(yǎng)層的內(nèi)分泌活性，使胎盤(pán)功能恢復(fù)正常，緩解先兆流產(chǎn)癥狀，在先兆流產(chǎn)患者的治療當(dāng)中具有較為廣泛的應(yīng)用[1]。但臨床仍存在部分患者用烯丙雌醇治療未能得到很好的改善，難以獲得理想治療效果，需在烯丙雌醇基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療，以提高保胎效果。低分子肝素鈉為抗凝藥物，可緩解患者子宮內(nèi)血液的高凝狀態(tài)，增強(qiáng)胚胎的血液供給，以達(dá)到保胎的目的，在一定程度上可治療先兆流產(chǎn)，利于先兆流產(chǎn)患者恢復(fù)[2]。推測(cè)烯丙雌醇低與低分子肝素鈉聯(lián)合使用可進(jìn)一步強(qiáng)化治療效果，為進(jìn)一步提高先兆流產(chǎn)患者治療效果，本研究著重分析烯丙雌醇低與低分子肝素鈉聯(lián)合在先兆流產(chǎn)患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2019年2月-2021年2月醫(yī)院收治的110例先兆流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①先兆流產(chǎn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第九版）》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)體格檢查、超聲檢查確診；②近1 m未用雌激素治療史；③對(duì)本研究藥物耐受；④依從性良好，可配合完成本次研究調(diào)查；⑤患者均于本院建卡，定期至本院建卡。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃癌、肝癌等其他惡性腫瘤者；②患有妊娠毒血癥的患者；③急性感染性心內(nèi)膜炎患者；④合并慢性心力衰竭、冠心病等心血管功能疾病者；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病或凝血機(jī)制障礙者；⑥于外院接受治療后轉(zhuǎn)運(yùn)至本院者；⑦符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但因個(gè)人原因未完成研究者；⑧本研究未結(jié)束后接受其他研究者。

隨機(jī)將患者均分為兩組，各55例。對(duì)照組已婚 32例，未婚 23例；年齡 23-38歲，平均（28.55±2.01）歲；孕周5-9 w，平均（6.51±0.21）周；體質(zhì)量指數(shù) 19-26kg·m-2，平均（20.72±1.07）kg·m-2。受教育程度：小學(xué)及初中12例，高中及專(zhuān)科28例，本科及以上15例。觀察組已婚28例，未婚27例；年齡20-39歲，平均（28.53±1.97）歲；孕周4-8 w，平均（6.68±0.15）w；體質(zhì)量指數(shù) 18-26kg·m-2，平均（20.43±1.01）kg·m-2。受教育程度：小學(xué)及初中10例，高中及專(zhuān)科29例，本科及以上16例。兩組一般資料有可對(duì)比性（P＞0.05）。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者保持適當(dāng)?shù)男菹ⅲ瑴p少活動(dòng)量，均適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、維生素等進(jìn)行常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同的治療方法。

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組口服烯丙雌醇片（常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113293，規(guī)格：5 mg）治療，1 片·次-1，3 次·d-1，連續(xù)治療 14 d。

1.2.2 觀察組

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加低分子肝素鈉注射液（ALFASIGMA S.p.A，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140281，規(guī)格：0.4 mL:4250 IUaXa）治療，腹壁皮下注射低分子肝素鈉注射液5000U，1次·d-1，持續(xù)14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療14 d后，根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]判定兩組療效：顯效：陰道流血停止，腰腹部酸疼消失，且超聲檢查提示胚胎成活，妊娠繼續(xù)；有效：陰道流血量及腰腹部酸疼癥狀減輕，逐步好轉(zhuǎn)，妊娠繼續(xù)；無(wú)效：陰道流血量及腰腹部酸疼癥狀加重，超聲檢查提示胚胎發(fā)育不良，有流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)或已流產(chǎn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 孕激素水平

于治療前、治療14 d，取患者空腹外周肘靜脈血5 mL，以3200 rpm離心10 min，離心半徑10 cm，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（珠海森龍生物科技有限公司，型號(hào):Senlo8008），采用放射免疫分析法測(cè)定血清人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）、孕酮（Progesterone，P）水平，試劑盒選自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作均按照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.3 不良反應(yīng)

記錄患者治療期間的惡心、體液潴留、頭痛等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS25.0軟件處理數(shù)據(jù)，用% 表示計(jì)數(shù)資料，采用 χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±SD表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇治療提高治療效果

觀察組治療14 d的總有效率（98.18%）較對(duì)照組（85.45%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療療效比較n（%）

2.2 低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇治療改善HCG及P水平

兩組治療前的HCG、P水平對(duì)比差異不明顯（P＞0.05）；兩組治療14d的P及HCG水平比治療前高，并且觀察組較對(duì)照組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組HCG及P水平比較（±SD）

表2 兩組HCG及P水平比較（±SD）

注：與同組治療前對(duì)比，aP＜0.05；HCG：人絨毛膜促性腺激素；P：孕酮。

時(shí)間 組別 例數(shù) P(nmol·L-1) HCG(IU·mL-1)治療前觀察組 55 80.23±3.58 658.95±41.56對(duì)照組 55 80.06±3.11 661.21±40.85 t 0.266 0.288 P 0.791 0.774觀察組 55 132.51±6.89a 1056.89±81.98a對(duì)照組 55 123.85±5.13a 1009.59±72.68a t 7.477 3.202 P ＜0.001 0.002治療14 d

2.3 低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇治療不增加不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（12.73%）略高于對(duì)照組（7.27%），但差異不明顯（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比n（%）

3 討論

據(jù)研究，臨床約有20%-25%的孕婦在早期妊娠時(shí)會(huì)發(fā)生先兆流產(chǎn)的癥狀，嚴(yán)重威脅母嬰健康，患者應(yīng)及早做好防范措施，預(yù)防不同程度陰道出血、腰骶部酸脹等癥狀，避免流產(chǎn)，保住胎兒[5]。烯丙雌醇可有效提高絨毛膜的活性，有利于恢復(fù)胎盤(pán)的正常功能，以減少先兆流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但實(shí)踐證實(shí)部分患者用烯丙雌醇治療未能得到很好的改善，需聯(lián)合其他藥物治療，以提高先兆流產(chǎn)患者治療效果。低分子肝素鈉可延緩血液的凝固速度，降低子宮血液粘稠度，增強(qiáng)胚胎的血液供應(yīng)，與烯丙雌醇聯(lián)合治療先兆流產(chǎn)或許可提高先兆流產(chǎn)患者治療效果。

HCG是妊娠時(shí)由子宮卵巢內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，可提高黃體激素水平，促使妊娠繼續(xù)；P是由HCG黃體分泌的孕激素，是維持妊娠所需的物質(zhì)之一，因此臨床治療需改善患者HCG及P水平[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療14 d的總有效率比對(duì)照組高，說(shuō)明烯丙雌醇與低分子肝素鈉聯(lián)用可提高先兆流產(chǎn)患者臨床療效。分析原因?yàn)榈头肿痈嗡剽c具有抗凝血的作用，可抑制凝血因子X(jué)a的活性，降低凝血酶原的活性，降低血液粘稠度，促進(jìn)血液流動(dòng)，保證胎盤(pán)組織的血供，加強(qiáng)胚胎發(fā)育時(shí)營(yíng)養(yǎng)的供給，從而維持妊娠。烯丙雌醇為雌激素類(lèi)的新型保胎藥，可提高胎盤(pán)滋養(yǎng)層的內(nèi)分泌活性，促進(jìn)子宮內(nèi) P和HCG的分泌，促使胎盤(pán)正常工作，維持正常的妊娠過(guò)程。

本研究結(jié)果還顯示，兩組治療 14 d的P及HCG水平比治療前高，且觀察組高于對(duì)照組，提示烯丙雌醇與低分子肝素鈉聯(lián)用可提高先兆流產(chǎn)患者P及HCG水平低分子肝素鈉可抑制粒細(xì)胞的游走和滲出，加強(qiáng)纖維溶解，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，維持胎盤(pán)的正常功能，降低先兆流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。烯丙雌醇可減少前列腺素對(duì)子宮收縮的刺激作用，還可提高催產(chǎn)素酶的活性及濃度，發(fā)揮保胎的作用[8]。最后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，說(shuō)明低分子肝素鈉、烯丙雌醇聯(lián)合治療先兆流產(chǎn)患者不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性尚可。分析原因在于，低分子肝素鈉的抗凝特性可改善孕婦的血液循環(huán)，對(duì)緩解子宮以及臍靜脈痙攣具有特殊的效果，可有效降低先兆流產(chǎn)患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)患者可強(qiáng)化療效，從而降低長(zhǎng)期用藥引發(fā)的藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇可提高先兆流產(chǎn)患者的P和β-HCG 水平，療效顯著。未來(lái)可考慮進(jìn)一步擴(kuò)大低分子肝素鈉聯(lián)合烯丙雌醇在先兆流產(chǎn)患者中的應(yīng)用，利于先兆流產(chǎn)患者恢復(fù)。