非特殊型浸潤性乳腺癌臨床病理及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性分析

楊曉云 ,張瑾暉 ,孫 蕾 ,馮曉蕾 ,井佳瑜 ,周 琦

(1.陜西師范大學(xué)醫(yī)院超聲科,陜西西安 710062;2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲研究室,陜西西安 710004)

近年來,隨著生活環(huán)境和生活方式的緊張壓縮,乳腺癌的發(fā)病率日益增高。Global Cancer 2020年數(shù)據(jù)指出,新發(fā)乳腺癌患者的發(fā)病率大約為11.7%,而乳腺癌病死率升高至6.9%[1],其病理類型中以非特殊型浸潤乳腺癌(invasive breast carcinoma of non-special type,IBC-NST)最常見,占比70%～80%,同時(shí)較其他類型乳腺癌相比,此類癌癥病灶分化低,惡性程度較高,死亡率高[2]。對IBC-NST 預(yù)后評估方面,Ki-67是最可靠的評價(jià)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖活躍程度的標(biāo)志物,結(jié)果的顯性表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖活躍度相關(guān)[3]。同時(shí),IBC-NST 患者臨床病理特征分析及診斷患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是重要的預(yù)后評估指標(biāo)[4],在為患者選擇最佳治療方案過程中起重要作用。目前,國內(nèi)外學(xué)者對于IBC-NST患者臨床病理特征分析、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性研究結(jié)果鮮有報(bào)道。因此,本研究旨在通過探討IBC-NST患者臨床病理特征及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性問題,為疾病的臨床治療及預(yù)后評估提供更多有效信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020年2月至2021年1月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院入院,術(shù)前行乳腺超聲檢查,術(shù)后經(jīng)病理確診為IBC-NST 的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性、單發(fā)性乳腺腫塊;②術(shù)前沒有進(jìn)行過任何形式治療的患者;③簽訂知情同意后,術(shù)前完成規(guī)定的超聲相關(guān)檢查的患者;④相關(guān)臨床資料以及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者一般狀況較差,可以合并全身臟器功能不全等;②嚴(yán)重高危高血壓患者;③因自身或疾病因素?zé)o法配合進(jìn)行醫(yī)療行為者。本研究中,入組患者均已簽署知情同意書。最終納入101例病患(共101個(gè)病灶),性別全部為女性,年齡范圍24～82歲,平均年齡(53.99±12.32)歲;結(jié)節(jié)大小2.2～55.0 mm,平均(18.6±14.35)mm。

1.2 儀器與方法

1.2.1 乳腺腋窩淋巴結(jié)超聲檢查

應(yīng)用西門子ACUSON Sequoia 彩色超聲診斷儀,使用L18-6寬頻線陣探頭和L10-4寬頻線陣探頭進(jìn)行檢查?；颊咂届o仰臥位,充分暴露雙側(cè)乳腺及腋窩,行各象限縱、橫及放射狀掃查。術(shù)前乳腺腋窩淋巴結(jié)的超聲診斷主要包括以下5個(gè)方面:①血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則;②腫塊形狀不規(guī)則,形狀由規(guī)則橢圓形變?yōu)閳A形;③淋巴門丟失或淋巴門回聲減低,或者淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界不清晰;④皮層不對稱增厚≥3 mm,即出現(xiàn)偏心性淋巴門;⑤淋巴結(jié)的外周血供增加,或者內(nèi)部出現(xiàn)雜亂、豐富彩色血液信號。符合以上條件中任意一項(xiàng),即可判定為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2.2 免疫組化結(jié)果判斷及分組標(biāo)準(zhǔn)

免疫組化方法:患者術(shù)后切除的標(biāo)本立即送病理科檢查,標(biāo)本用甲醛固定并用石蠟包埋,分別進(jìn)行HE染色及免疫組化染色,采用S-P兩步法檢測標(biāo)本Ki-67表達(dá)情況。

免疫組化結(jié)果判斷及分組情況:細(xì)胞核中Ki-67陽性表達(dá)時(shí),呈現(xiàn)為棕黃色顆粒,計(jì)算核染色細(xì)胞所占的百分比,認(rèn)為陽性細(xì)胞占比<14%為陰性,在本研究中定義為Ki-67低表達(dá);陽性細(xì)胞數(shù)占比≥14%為陽性,在本研究中定義為Ki-67高表達(dá)。最終將患者分為Ki-67 高表達(dá)組和Ki-67 低表達(dá)組,分別為70例和31例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

入組患者收集的臨床數(shù)據(jù)經(jīng)整理后,計(jì)數(shù)資料以n或p表示,計(jì)量資料以(xˉ±s)表示,使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析操作。IBC-NST 患者臨床病理特征等計(jì)數(shù)資料及等級資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)方法及Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)方法,超聲診斷同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理結(jié)果的比較采用靈敏度、特異度等相關(guān)值計(jì)算,同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)相關(guān)性研究采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ki-67不同表達(dá)情況與IBC-NST患者臨床病理特征的關(guān)系

本研究中,腫塊直徑大小、乳腺癌組織學(xué)分級以及臨床分期情況在Ki-67表達(dá)組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而在發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、生育史、絕經(jīng)史、家族史、腫塊位置等在組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在Ki-67不同表達(dá)組中,腫塊直經(jīng)≥2 cm 的陽性率在Ki-67高表達(dá)組中較高,為58.57%。乳腺癌組織學(xué)分級中,Ⅲ級患者的陽性率在Ki-67高表達(dá)組中較高。患者臨床分期中,Ⅲ期、Ⅳ期患者在Ki-67高表達(dá)組中的陽性率較高(表1)。

表1 Ki-67不同表達(dá)分組與臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between Ki-67 different expression groupings and clinicopathological features [n=101,n(%)]

2.2 超聲診斷IBC-NST 患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理結(jié)果的比較

入組101例IBC-NST 患者中,其中超聲診斷同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者57例,術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例(表2)?？捎?jì)算出超聲診斷同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度(Se)、特異度(Sp)、漏診率、誤診率及約登指數(shù)分別為86.7%、67.3%、15.6%、32.7%及0.54,以及得出95%可信區(qū)間(表3)。

表2 IBC-NST患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲診斷和病理證實(shí)的結(jié)果Tab.2 Results of ultrasound diagnosis and pathological confirmation of ipsilateral axillary lymph node metastases in patients with IBC-NST [n(%)]

表3 超聲診斷IBC-NST患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理結(jié)果的符合情況Tab.3 Ultrasound to diagnose ipsilateral axillary lymph node metastasis in patients with IBC-NST in accordance with pathological results

2.3 IBC-NST患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性

入組的101例IBC-NST同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中,Ki-67高表達(dá)組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率為58.57%,Ki-67低表達(dá)組中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率為16.13%,組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相關(guān)性分析得出,同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67高表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.393,P<0.05,表4)。

表4 IBC-NST 患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性Tab.4 Correlation of ipsilateral axillary lymph node metastasis and Ki-67 expression in patients with IBC-NST

3 討 論

Ki-67免疫組化的結(jié)果是最容易獲得、使用最廣泛的,可以評估腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物之一。有研究證明,只有Ki-67升高且ER 陽性的惡性腫瘤才能從紫杉烷類化療中獲益,同時(shí)Ki-67還是新輔助內(nèi)分泌治療中不可或缺的生物標(biāo)志物[3]。因此,Ki-67不同表達(dá)組與IBC-NST 患者臨床病理特征的相關(guān)性分析具有重要臨床指導(dǎo)和預(yù)后評估意義。本研究中,腫塊直徑大小、乳腺癌組織學(xué)分級及臨床分期在Ki-67不同表達(dá)組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。YUAN等[4]認(rèn)為,轉(zhuǎn)移灶中Ki-67低表達(dá)患者的無病生存期更長,Ki-67在乳腺癌轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有關(guān),可指導(dǎo)乳腺癌的治療及評估復(fù)發(fā)和預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。FERGUSON等[5]認(rèn)為,分別患有ⅡB期至Ⅳ期乳腺癌的患者分別比患有ⅠA-ⅠB 期和ⅡA 期疾病的患者具有高倍表達(dá)Ki-67的趨勢;同時(shí),與T1、T2期腫瘤相比,T3、T4期腫瘤患者中的Ki-67表達(dá)效果更為明顯,死亡的機(jī)會隨著年齡增長而每年增加約5%,與本研究結(jié)果相同。IBC-NST 患者發(fā)病年齡、BMI、生育史、絕經(jīng)史、家族史以及腫塊位置與Ki-67的表達(dá)無明顯關(guān)系。ZHAO 等[6]認(rèn)為,不同組間患者在總年齡、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、生殖史、癌癥家族史、BMI分布方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與本研究結(jié)果相同。

同側(cè)腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要方向,也是乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)最早的受累者,屬于乳房的第一站引流淋巴結(jié)。超聲檢查是腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估的首選方法,優(yōu)點(diǎn)是能夠清晰顯示異常淋巴結(jié)的大小、結(jié)構(gòu)形態(tài)及淋巴血供。USMANI等[7]認(rèn)為,前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)前行超聲檢查腋窩淋巴結(jié)的診斷敏感性為78%,特異性為76%,PPV 為83%,NPV 為69%,準(zhǔn)確度為77%。CORONADO-GUTIéRREZ 等[8]認(rèn)為,通過超聲診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度為86.4%,靈敏度為84.9%,特異性為87.7%。本研究入組的患者經(jīng)計(jì)算得出超聲診斷同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、漏診率、誤診率及約登指數(shù)分別為86.7%、67.3%、15.6%、32.7%及0.54。由此可見,超聲檢查診斷同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的漏診及誤診,但靈敏度尚可,超聲檢查對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷仍具有較好的診斷效能,必要時(shí)可聯(lián)合CEUS、超聲彈性成像等多模態(tài)超聲技術(shù)提高乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的診斷靈敏度和準(zhǔn)確性。

測定乳腺癌Ki-67抗原是一種間接測量細(xì)胞增殖的簡便可靠的方法,測定該抗體數(shù)據(jù)對乳腺癌具有預(yù)后意義,并與組織學(xué)分級、腫瘤大小、有絲分裂活性、激素受體狀態(tài)和Her-2狀態(tài)呈正相關(guān)[9]。本研究認(rèn)為,同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67 高表達(dá)呈正相關(guān)。ISHIBASHI等[10]研究認(rèn)為,異常轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中Ki-67值均較高于原發(fā)灶,在Ki-67高表達(dá)的患者中出現(xiàn)異常轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的比例較高(約76.2%),與本研究結(jié)果基本相似。識別同側(cè)腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與原發(fā)性腫瘤中Ki-67的表達(dá),有助于識別不同的患者亞組進(jìn)一步有助于選擇治療方案。

本研究的主要不足之處在于病例數(shù)偏少,尤其是缺少更大范圍的臨床病理隨訪數(shù)據(jù);針對同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的病理結(jié)果與超聲結(jié)論有一定誤差率。在今后的研究中,我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,并對同一患者手術(shù)前、后的臨床病理隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)大范圍收集跟蹤,并納入患者的地域、飲食習(xí)慣等內(nèi)容,以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。近年來,超聲技術(shù)發(fā)展前景為超聲多模態(tài)診斷聯(lián)合診斷方向,如超聲造影、超聲彈性成像技術(shù)等,可極大程度地提高乳腺癌及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確率,后續(xù)研究可沿此方向進(jìn)行。

IBC-NST 病例中,腫塊直經(jīng)≥2 cm、組織學(xué)分級Ⅲ級、臨床分期Ⅲ期及Ⅳ期與Ki-67 高表達(dá)有相關(guān)性,患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67高表達(dá)呈正相關(guān),為IBC-NST 增殖評估和臨床干預(yù)提供參考。