紅細(xì)胞分布寬度和同型半胱氨酸在胃癌診斷中的臨床意義

夏偉安，王偉偉，周楠楠，田永建，劉 錚，寧長青

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科；2普外科，安徽 阜陽 236000)

胃癌是由胃黏膜上皮細(xì)胞增殖與凋亡動態(tài)失衡導(dǎo)致的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國每年胃癌新發(fā)病例約為40萬，其發(fā)病率居同期惡性腫瘤發(fā)病第2位[1]。早期胃癌以無癥狀或非特異癥狀為主，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時已到中晚期，預(yù)后較差且病死率高。臨床上，胃癌的個體檢查以胃鏡檢查為主，是一種經(jīng)濟(jì)成本高，患者依從性不強(qiáng)的侵入性檢測手段，尋找一種安全、便捷、無創(chuàng)的輔助檢測方法至關(guān)重要。紅細(xì)胞分布寬度(erythroid cell distribution width，RDW)是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)RDW與多種腫瘤以及炎癥性疾病如動脈粥樣硬化、炎癥性腸病有關(guān)[2-3]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種與細(xì)胞癌變密切相關(guān)的含巰基氨基酸,在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用[4]。近年來在慢性病的研究中發(fā)現(xiàn)Hcy水平與腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)，有望成為一種新的腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物[5]。本研究通過分析RDW和Hcy水平對胃癌的診斷價值，為臨床對胃癌的早期診斷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月～2021年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院就診的62例胃癌患者(初診初治)的臨床資料，其中男42例，女20例，平均年齡為(61.35±10.15)歲。根據(jù)病理pTNM分期：Ⅰ+Ⅱ期共29例，Ⅲ+Ⅳ期共33例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者18例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者44例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者19例，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者43例。選擇同期健康個體62例作為對照組，其中男41例，女21例，平均年齡為(59.31±9.79)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡檢查、胃部手術(shù)前有完整的空腹血常規(guī)、生化檢查結(jié)果；病理報告均由本院病理科醫(yī)生審核并且資料完整；胃癌的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參見國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC/AJCC)頒布的胃癌分期第8版。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心律失常、嚴(yán)重肝、腎功能損害、血液系統(tǒng)疾病或除胃癌以外任何組織來源的惡性腫瘤患者；近期服用抗氧化類藥物，接受過輸血治療的患者。臨床標(biāo)本均在患者或家屬知情并同意下取得，并經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 材料與方法 所有研究對象清晨空腹采集靜脈血于血常規(guī)試管和生化試管中。血常規(guī)RDW檢測使用深圳邁瑞6900血細(xì)胞分析儀進(jìn)行，試劑采購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。血清Hcy水平檢測采用西門子全自動生化分析(ADVIA2400)流水線酶循環(huán)法，生化試劑采購自北京中生北控生物科技有限公司。檢測步驟按照本實(shí)驗(yàn)室ISO15189操作程序進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 胃癌患者與對照組基本資料比較 胃癌組與對照組在年齡、性別、BMI上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，胃癌組RDW、Hcy表達(dá)水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組基本資料比較

2.2 胃癌患者RDW、Hcy表達(dá)水平與人口、病理學(xué)特征的關(guān)系 胃癌患者RDW和Hcy的表達(dá)水平在不同性別、年齡間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),在pTNM分期中Ⅰ+Ⅱ期的RDW和Hcy表達(dá)水平低于Ⅲ+Ⅳ期。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者RDW和Hcy表達(dá)水平高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)。胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者RDW和Hcy表達(dá)水平高于未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)，見表2。

表2 胃癌患者RDW、Hcy表達(dá)水平的比較[M(P25,P75)]

2.3 RDW、Hcy對胃癌診斷的預(yù)測作用分析 二元多因素Logistic回歸分析顯示，RDW(OR=1.685，P=0.044)和Hcy(OR=2.146，P<0.001)升高均是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素，見表3。

表3 胃癌患者危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 RDW、Hcy單獨(dú)及聯(lián)合檢測對胃癌的診斷評價比較 ROC曲線下面積顯示，RDW與Hcy診斷胃癌最佳截點(diǎn)分別為13.85和13.75，其曲線下面積分別為0.686(95%CI:0.552～0.820)和0.749(95%CI:0.628～0.870)。RDW聯(lián)合Hcy曲線下面積為0.839(95%CI:0.740～0.937)，見表4和圖1。

表4 ROC曲線下面積及相關(guān)參數(shù)評價

圖1 RDW、Hcy單獨(dú)及聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病主要與幽門螺桿菌、環(huán)境、飲食、心理、遺傳因素等有關(guān)[6-7]。由于胃癌具有較強(qiáng)的隱蔽性，加之人們對胃鏡檢查的恐懼,使胃癌的檢出率進(jìn)一步降低,大多數(shù)患者就診時病情已到中晚期。相關(guān)報道顯示，早期胃癌患者5年生存率超過90%，而中晚期胃癌僅為20%[8]。因此胃癌的早期診斷是影響胃癌患者預(yù)后重要的因素。

RDW是反應(yīng)紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的指標(biāo)，以往主要用于缺鐵性貧血的診斷和療效觀察。近期大量研究主要集中在RDW對腫瘤患者生存期的預(yù)測價值[9-10]。在腎細(xì)胞癌和結(jié)腸癌的研究中，Wang等[11]和Han等[12]分別證實(shí)了RDW與腫瘤分期的相關(guān)性，本研究的發(fā)現(xiàn)與上述研究基本一致。本研究顯示RDW在胃癌患者高水平表達(dá)，與胃癌pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。胃癌患者出現(xiàn)RDW升高的機(jī)制尚不明確，可能與炎性反應(yīng)和營養(yǎng)不良有關(guān)。Lippi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α，抑制機(jī)體促紅細(xì)胞生成素對骨髓紅系造血干細(xì)胞的刺激作用、促細(xì)胞成熟作用和抗細(xì)胞凋亡作用，導(dǎo)致骨髓內(nèi)未完全成熟紅細(xì)胞提前釋放入外周血，使血液紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性增加。Hunziker等[14]進(jìn)一步證明了氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致紅細(xì)胞的變形性降低，縮短了紅細(xì)胞的存活時間，進(jìn)而引起紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，導(dǎo)致全血RDW升高。對RDW行ROC曲線分析，當(dāng)RDW切點(diǎn)為13.85時，靈敏度和特異度為41.9%和86.8%，AUC為0.686(95%CI:0.552～0.820)，這與Lukasz等[15]的研究結(jié)論基本一致。

Hcy作為一種與細(xì)胞癌變密切相關(guān)的含硫氨基酸，同時也是一種穩(wěn)定性良好的氧化應(yīng)激指標(biāo)。研究表明，高濃度Hcy會使細(xì)胞氧化損傷，導(dǎo)致過氧化氫和自由基生成過量，進(jìn)一步誘發(fā)基因突變和腫瘤的發(fā)生[16]。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌組Hcy水平較對照組明顯增高，與劉征等[17]研究結(jié)果一致。Hcy具有細(xì)胞毒性，其在胃癌患者高水平的原因可能為：胃消化和吸收功能降低，導(dǎo)致葉酸攝入量下降，機(jī)體葉酸含量不足，影響蛋氨酸循環(huán)；同時由于腫瘤細(xì)胞的加速分裂增殖，機(jī)體需要更多的維生素B12和葉酸參與核酸形成，造成維生素B12和葉酸含量相對不足，客觀上降低了蛋氨酸循環(huán)的速度，致使Hcy在血液中積聚[18]。本研究還發(fā)現(xiàn)Hcy與胃癌pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，這與朱向超[19]研究結(jié)果基本一致。研究表明，高水平Hcy狀態(tài)下的DNA低甲基化，降低了抑癌基因P53的表達(dá)，某些癌基因轉(zhuǎn)錄失控，進(jìn)一步加劇腫瘤的惡化。

本研究運(yùn)用Logistic回歸分析顯示RDW、Hcy是胃癌的預(yù)測因子，評估了RDW、Hcy在胃癌中的潛在價值，可以作為胃癌的診斷指標(biāo)。ROC曲線分析RDW、Hcy單獨(dú)及聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值，結(jié)果顯示RDW與Hcy聯(lián)合檢測曲線下面積(AUC=0.839)大于RDW(AUC=0.686)、Hcy(0.749)單獨(dú)檢測曲線下面積，提示RDW聯(lián)合Hcy對胃癌有更高的診斷價值。

本研究結(jié)果表明，日常臨床工作中可通過常規(guī)監(jiān)測RDW和Hcy水平來預(yù)測胃部疾病患者發(fā)展為胃癌的風(fēng)險，以減少最終發(fā)展為胃癌造成的不必要的傷害，而高RDW和Hcy水平的患者則更需要及時復(fù)查胃鏡和對不典型病變組織進(jìn)行病理學(xué)檢測，以早期確診并盡早進(jìn)行干預(yù)，提高患者的生存率和改善生活質(zhì)量。

綜上所述，胃癌患者血液RDW、Hcy水平較健康成人明顯增高，RDW與Hcy聯(lián)合可作為胃癌的輔助診斷指標(biāo)，為患者是否需要進(jìn)行胃鏡檢測提供實(shí)驗(yàn)室參考依據(jù)。