安羅替尼聯(lián)合PP方案二線治療EGFR突變T790M陰性晚期非小細(xì)胞肺腺癌的療效及安全性評(píng)價(jià)

王國(guó)紅，解 華

(宣城市人民醫(yī)院 腫瘤科，安徽 宣城 242000)

最新的人類癌癥死亡數(shù)據(jù)估計(jì)每年有220萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，160萬(wàn)人死于肺癌[1]。其中，非小細(xì)胞肺腺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者占所有肺癌患者總數(shù)的80%以上，并且有50%的患者就診時(shí)就已經(jīng)是晚期(ⅢB或Ⅳ期)[2]。

在NSCLC患者中，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidemic growth factor receptor,EGFR)突變是最重要的分子生物學(xué)標(biāo)志物之一，其突變與患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的療效和敏感性有明顯關(guān)聯(lián)。因此，EGFR-TKI通常被用作晚期EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[3]。

盡管一線EGFR-TKI的腫瘤響應(yīng)率很高，但是絕大多數(shù)患者在治療9～13個(gè)月后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這可能與晚期肺癌產(chǎn)生抗藥性有關(guān)[4-6]。發(fā)生EGFR-TKI治療無(wú)效后并且再次活檢T790M為陰性時(shí)，含鉑雙藥的化療方案(順鉑/培美曲塞，PP)成為了該類NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[7]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究表明，與順鉑/吉西他濱相比，PP能顯著改善晚期肺腺癌患者的總生存期(overall survival,OS)[8]。最近的研究提供進(jìn)一步方案：與單用PP相比，PP后培美曲塞維持治療可提供更高的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和OS益處[9]。這些發(fā)現(xiàn)使PP化療方案成為晚期NSCLC首選。另外，安羅替尼(AL3818)作為一種新型多靶點(diǎn)TKI，主要通過(guò)抑制腫瘤血管生成和增殖信號(hào)傳導(dǎo)[10]。并且ALTER 0303臨床研究表明經(jīng)過(guò)一代和二代靶向治療出現(xiàn)進(jìn)展的肺癌患者在接受規(guī)范安羅替尼治療后，可以延長(zhǎng)患者的PFS和OS，并且毒副反應(yīng)可耐受[11]。

目前，尚未有相關(guān)報(bào)道評(píng)估安羅替尼與PP化療方案聯(lián)合治療策略用于治療一線治療失敗后的晚期NSCLC患者。因此，我們開(kāi)展了聯(lián)合方案與PP方案的臨床研究，以評(píng)估聯(lián)合方案的治療效果和安全性。

1 資料方法

1.1 病例資料 選取宣城市人民醫(yī)院2019年1月～2020年10月48例晚期NSCLC癌患者為研究對(duì)象。安羅替尼聯(lián)合治療組24例，男5例，女19例，平均年齡(62.45±8.97)歲；單獨(dú)化療組24例，男4例，女20例，平均年齡(63.73±9.15)歲。所有患者均為EGFR突變，并已接受一線TKI治療。所有患者在入組前均已簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診的NSCLC；②血常規(guī)、肝腎功能和心電圖基本正常；③Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分>70分(評(píng)分范圍：0～100)；④影像學(xué)檢查臨床分期為ⅢB期或者Ⅳ期；⑤預(yù)期生存期達(dá)3個(gè)月或以上；⑥均有EGFR突變；⑦一線TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且經(jīng)過(guò)再次活檢T790M為陰性；⑧至少一個(gè)可測(cè)量病灶，年齡>18周歲。

1.2 方法 聯(lián)合治療組的患者接受口服安羅替尼12 mg/(次·天)，連續(xù)服用14 d，休息7 d，同時(shí)靜脈注射培美曲塞(500 mg/m2)加順鉑(75 mg/m2)，每3周1次，最多6個(gè)周期。在4個(gè)周期的順鉑治療加培美曲塞后沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者可以繼續(xù)維持培美曲塞。單獨(dú)化療組的患者除了不服用安羅替尼，化療方案與聯(lián)合治療組相同。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的副作用或患者要求停止治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤的治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)。其中，客觀緩解率(ORR)表示CR和PR的患者在所有可評(píng)價(jià)療效患者中所占的百分比；疾病控制率(DCR)表示CR、PR和SD的患者在所有可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。PFS表示從本次治療到腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展的時(shí)間。OS表示從患者確認(rèn)患有疾病開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。藥物的不良反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC 4.2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查以及電話方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物以及相關(guān)的影像學(xué)檢查等。隨訪日期截止到2021年10月1日。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 聯(lián)合治療組ORR(66.7%)、DCR(87.5%)高于單獨(dú)化療組(37.5%、54.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者隨訪結(jié)果比較 兩組患者均按要求完成隨訪。聯(lián)合治療組中位PFS(7.7個(gè)月)、中位OS(13.1個(gè)月)分別長(zhǎng)于單獨(dú)化療組(4.5個(gè)月、9.7個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)圖1。

圖1 聯(lián)合治療組與單純化療組的PFS、OS比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 通過(guò)聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療組的對(duì)比，可以觀察到安羅替尼的不良反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿、疲勞等。在治療期間，有2名患者(8.3%)劑量調(diào)整到10 mg/d，減少劑量的原因主要為高血壓。兩組的胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)比例均較高，但大部分均可耐受(1～2級(jí))，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 聯(lián)合治療組治療后KPS評(píng)分(76.43±6.19)與單純化療組(77.41±5.21)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.594，P=0.556)。

3 討論

臨床試驗(yàn)表明，作為肺癌靶向藥物之一的凡德他尼盡管能夠針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，但是并不能在肺癌患者中展現(xiàn)出很好的療效[12]。作為新興的多靶點(diǎn)TKI，安羅替尼的靶分子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3、FGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α和β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1～3以及干細(xì)胞因子受體。安羅替尼對(duì)上述靶點(diǎn)的阻斷效果有利于抑制腫瘤血管生成和部分腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)功能。先前的臨床研究表明：安羅替尼作為三線治療方案的耐受性良好，并且能夠顯著改善PFS和OS，是治療晚期NSCLC患者的潛在治療選擇[13]。

本研究結(jié)果表明：接受一線EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的T790M陰性晚期NSCLC患者中，接受安羅替尼聯(lián)合PP方案治療的患者比只接受單獨(dú)化療的患者獲得更好的ORR和PFS。在接受聯(lián)合治療的患者中，ORR為66.7%，中位PFS為7.7個(gè)月；單獨(dú)PP化療方案的客觀緩解率僅36.1%，中位PFS僅為4.7個(gè)月，該結(jié)果與AURA3和IMPRESS的臨床研究治療結(jié)果基本一致[14]。

使用其他EGFR-TKI(如吉非替尼和阿法替尼等)用于EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療，最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道反應(yīng)和皮膚問(wèn)題。另外，抗血管生成治療的主要副作用之一就是出血，比如貝伐珠單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的抗體，可引起高血壓、蛋白尿、出血和血栓形成等不良反應(yīng)；這些都是使用安羅替尼可能會(huì)引發(fā)的不良反應(yīng)。在本研究中也觀察到類似的不良事件，不良反應(yīng)大多數(shù)都可以耐受，并且出血事件發(fā)生率較低。且經(jīng)過(guò)治療后，兩組間患者生活質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明安羅替尼在聯(lián)合治療中的安全性和可靠性，即不影響患者的KPS評(píng)分。

隨著免疫治療改善晚期肺癌患者預(yù)后的相關(guān)證據(jù)越來(lái)越多，臨床前期研究也表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物具備協(xié)同增效機(jī)制。一方面是因?yàn)橐种蒲軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子可使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，促進(jìn)表達(dá)γ-干擾素(IFN-γ)的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活，并抑制效應(yīng)T細(xì)胞耗竭等[15]。另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以激活效應(yīng)T細(xì)胞、上調(diào)IFN-γ的分泌，使腫瘤血管系統(tǒng)正?；黾有?yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)及殺傷功能，改善腫瘤微環(huán)境[13]。我們未來(lái)的臨床研究將進(jìn)一步開(kāi)展關(guān)于安羅替尼聯(lián)合免疫治療的策略在晚期NSCLC的延期，以期患者能夠獲得更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。