20例橫紋肌肉瘤患兒的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

劉斯琴 葉芳華 范宸穎 彭敏 董佳佳 鄧文軍 張輝 俞燕 楊良春

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科，湖南長(zhǎng)沙 410008）

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是發(fā)生在兒童和青少年中的一種常見(jiàn)軟組織肉瘤，發(fā)病率約占兒童惡性腫瘤的6.5%［1］。RMS 起源于橫紋肌細(xì)胞或向橫紋肌細(xì)胞分化的間葉細(xì)胞［2］。RMS病理亞型可分為胚胎型、腺泡型、多形性、梭形細(xì)胞型RMS。胚胎型RMS 是兒童和青少年最常見(jiàn)的亞型，其次是腺泡型RMS［1］。RMS 的診斷主要依靠組織病理活檢，其免疫組化不同程度的表達(dá)結(jié)蛋白（desmin）、myogenin、myoD1、vimentin、細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67 等，部分腺泡型RMS 存在特征性的染色體易位，形成了融合基因PAX3-FOX1和PAX7-FOX1［1，3］。RMS 惡性程度高，早期易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，對(duì)手術(shù)、化療和放療敏感。自國(guó)際橫紋肌肉瘤研究組 （Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRSG）成立以來(lái)，由于RMS 分期、危險(xiǎn)度分組的優(yōu)化和局部治療的加強(qiáng)，以及多學(xué)科聯(lián)合治療，RMS 的預(yù)后得到明顯改善，Ⅳ期的5 年總體生存（overall survival，OS）率已達(dá)到70%以上［4］。國(guó)內(nèi)研究顯示高危組RMS 的OS 率仍偏低［5-6］，李艷華等［6］研究報(bào)道高危組RMS 患兒5 年OS 率僅為35%左右。本研究回顧性分析我院診治的20 例RMS 患兒的臨床資料，總結(jié)其臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后情況，為進(jìn)一步優(yōu)化RMS的診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2014年2月至2020年9月我院診治的20 例RMS 患兒的臨床資料，包括診斷年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、病理類(lèi)型、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（區(qū)域淋巴結(jié)的定義為原發(fā)腫瘤部位引流的淋巴結(jié)［7］）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、IRSG術(shù)后病理分期、危險(xiǎn)度分組等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)我院組織病理活檢確診為RMS；（2）診斷年齡均小于18歲。

本研究獲我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫審第202205109號(hào)），并獲得患兒監(jiān)護(hù)人的同意。

1.2 危險(xiǎn)度分組和臨床分期

20 例患兒中16 例為術(shù)后病理標(biāo)本活檢，4 例為淋巴結(jié)活檢。RMS 預(yù)后良好的部位是指眼眶、頭頸（除外腦膜旁區(qū)域）、膽道，以及非腎臟、膀胱和前列腺區(qū)的泌尿生殖道；預(yù)后不良的部位是指膀胱、前列腺、肢體、腦膜，其他部位還包括背部、腹膜后、盆腔、會(huì)陰部及肛周、胃腸道和肝臟［8］。參照美國(guó)兒童腫瘤學(xué)會(huì)（Children's Oncology Group，COG）標(biāo)準(zhǔn)［4］，根據(jù)診斷時(shí)腫瘤的原發(fā)部位、原發(fā)腫瘤的大小、是否存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、IRSG 術(shù)后病理分期、病理類(lèi)型作出分期診斷和危險(xiǎn)度分組診斷。

1.3 治療方式

RMS 患兒一般采用手術(shù)切除聯(lián)合化療和放療的治療方式。手術(shù)治療（全切、聯(lián)合周?chē)M織切除）：包膜完整者，直接沿包膜分離腫塊；無(wú)包膜或包膜不完整，距腫塊邊緣1~2 cm 切除腫塊。RMS 化療方案是在美國(guó)COG RMS 化療方案上改進(jìn)的，低危組RMS患兒化療方案為VAC（環(huán)磷酰胺+放線(xiàn)菌素D+長(zhǎng)春新堿） 方案，環(huán)磷酰胺：1 000 mg/m2，第1 天；放線(xiàn)菌素D：15 μg/kg，第1~5 天；長(zhǎng)春新堿：1.5 mg/m2（不超過(guò)2 mg），第1天；每3周重復(fù)1次，共6個(gè)療程。中危組和高危組RMS患兒的化療方案為CAV（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+吡柔比星）/IE（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）方案交替，吡柔比星：50 mg/m2，第1 天；長(zhǎng)春新堿：1.5 mg/m2（不超過(guò)2 mg），第1 天；環(huán)磷酰胺：1 500 mg/m2，第1 天；美司鈉1 000 mg/m2，于環(huán)磷酰胺的0、4、8 h 分3 次輸注；異環(huán)磷酰胺：1 500 mg/m2，第1~5天；美司鈉每次360 mg/m2，于異環(huán)磷酰胺的0、3、6、9 h 輸注。依托泊苷：100 mg/m2，第1~5 天；每3 周化療1 次，中危組共12 個(gè)療程，高危組共14 個(gè)療程?；熯^(guò)程中每2個(gè)療程評(píng)估1次心電圖、心臟彩超、腹部彩超、肺部CT和原發(fā)部位的MRI。

1.4 隨訪(fǎng)

通過(guò)調(diào)閱住院病歷、門(mén)診病歷及電話(huà)回訪(fǎng)對(duì)20例RMS患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止日期為2021年11 月30 日或患兒死亡，隨訪(fǎng)主要內(nèi)容包括患兒治療情況、生存情況、有無(wú)復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)間、是否死亡及死亡的原因、時(shí)間等。總生存（overallsurvival，OS）期為入院時(shí)間至末次隨訪(fǎng)日期，或任何原因所致死亡的時(shí)間。無(wú)事件生存（eventfree survival，EFS）期為入院時(shí)間至事件發(fā)生的時(shí)間，該事件指疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)及死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍） 表示。生存分析采用Kaplan-Meier 法，用log-rank 法進(jìn)行生存率比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

20 例RMS 患兒中，男15 例（75%），女5 例（25%）；中位診斷年齡為4.0（范圍0.6~14.0）歲，診斷年齡<5 歲患兒12 例（60%）；中位病程為3.0（范圍0.3~72.0）個(gè)月，病程<3 個(gè)月9 例（45%）；初次就診時(shí)臨床癥狀為無(wú)痛性腫塊13 例（65%）、眼球突出4 例（20%）、腹痛3 例（15%），部分患兒伴皮膚黏膜出血（2 例骨髓轉(zhuǎn)移患兒）、區(qū)域淋巴結(jié)腫大（6 例）。20 例RMS 患兒原發(fā)部位為頭面部7 例（35%）、下肢7 例（35%）、軀干部5 例（25%）、泌尿生殖道1 例（5%）。預(yù)后良好部位6例（30%），預(yù)后不良部位14例（70%）。原發(fā)腫瘤最大徑≥5 cm 的10 例（50%），3 例無(wú)腫瘤大小記錄。20 例RMS 患兒遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6 例（30%），區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例（35%）。見(jiàn)表1。

表1 20例RMS患兒的臨床資料

2.2 病理診斷

20 例RMS 患兒中，胚胎型9 例（45%），腺泡型9 例（45%），多形性2 例（10%）；IRSG 術(shù)后病理分期Ⅰ期1 例（5%），Ⅱ期4 例（20%），Ⅲ期9例（45%），Ⅳ期6例（30%）；危險(xiǎn)度低危組2例（10%），中 危 組12 例（60%），高 危 組6 例（30%）。免疫組織化學(xué)染色中，Desmin 染色波動(dòng)在+~3+之間，陽(yáng)性率為94%（15/16），Vimentin 染色波動(dòng)在+~3+之間，陽(yáng)性率為100%（11/11），myoD1染色波動(dòng)在+~3+之間，陽(yáng)性率為100%（12/12）。6 例患兒完善融合基因PAX3-FOX1和PAX7-FOX1檢測(cè)，陽(yáng) 性4 例，其中PAX3-FOX1融合基因陽(yáng)性3 例，PAX3-FOX1與PAX7-FOX1混合型1例。

2.3 治療及預(yù)后

20例RMS患兒均接受手術(shù)治療，其中17例在組織病理確診后直接接受手術(shù)治療，另3例接受化療4~8個(gè)療程后行手術(shù)治療。20例RMS患兒，11例（55%）遵醫(yī)囑接受序貫的手術(shù)、化療和放療，5例（25%）接受手術(shù)、化療，4例（20%）手術(shù)后中途放棄化療。17 例患兒成功隨訪(fǎng)，其中5 例（25%）復(fù)發(fā)，1 例死亡（5%），均為Ⅲ期、Ⅳ期。低危組2例（10%）：1例患兒放棄治療后失訪(fǎng)，1例存活；中危組12 例（60%）：2 例復(fù)發(fā)（其中1 例復(fù)發(fā)死亡），1例放棄治療后失訪(fǎng)，余9例患兒存活；高危組6 例（30%）：1 例存活，1 例放棄治療后失訪(fǎng)，1 例死亡，1 例在手術(shù)、化療結(jié)束后1 個(gè)月復(fù)發(fā)，1 例在手術(shù)、化療結(jié)束后2 個(gè)月復(fù)發(fā)，1 例在序貫手術(shù)、化療、放療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)發(fā)死亡。

2.4 生存分析

20 例RMS 患兒中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為19（范圍3~93）個(gè)月，14例（70%）存活，其中無(wú)事件存活11 例；失訪(fǎng)3 例（15%）；死亡3 例（15%）。20 例RMS 患兒2 年OS 率為79.5%（95%CI：20.1~24.3）、2 年EFS 率為72.0%（95%CI：19.5~23.9）（圖1）。經(jīng)單因素分析顯示，病理類(lèi)型為多形性可降低RMS患兒的2年OS率（P<0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、IRSG分期為Ⅳ期、危險(xiǎn)度為高危組可降低RMS的2年EFS率（P<0.05），見(jiàn)表2。

圖1 20例RMS患兒的2年生存曲線(xiàn)

表2 RMS患兒2年OS率和EFS率的單因素分析 （%）

3 討論

RMS 是兒童和青少年最常見(jiàn)的顱外軟組織肉瘤，男性發(fā)病率高于女性，本研究中，男女比例為3∶1。RMS 初次就診時(shí)的臨床癥狀與腫瘤的原發(fā)部位相關(guān)，原發(fā)部位常見(jiàn)于頭頸部和泌尿生殖道，其次為軀干和四肢［1］，本研究中頭頸部與四肢各占35%，根據(jù)不同的生長(zhǎng)部位表現(xiàn)為眼球突出、腹痛和無(wú)痛性腫塊。胚胎型RMS 和腺泡型RMS 在兒童中較為常見(jiàn)，多形性和梭形細(xì)胞型一般多見(jiàn)于成人［1］，本研究中亦是胚胎型RMS 和腺泡型RMS多見(jiàn)（各占45%）。

RMS 的臨床分期、危險(xiǎn)度分組、是否轉(zhuǎn)移是影響RMS 預(yù)后的重要因素，其中，是否轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的RMS 患兒OS率高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒，李艷華等［6］報(bào)道的34 例RMS 患兒中，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的5 年OS 率明顯高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的5 年OS 率（82% vs 35%，P=0.047）。本研究顯示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、IRSG 分期為Ⅳ期、危險(xiǎn)度為高危組RMS 患兒的2 年EFS 率低，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［6，9］。病理類(lèi)型也是影響RMS預(yù)后的重要因素［10-11］，本研究顯示病理類(lèi)型影響RMS的2年OS率，而對(duì)2年EFS率無(wú)影響，考慮可能與病例數(shù)較少、隨訪(fǎng)時(shí)間較短等因素相關(guān)。

RMS惡性程度高，對(duì)手術(shù)、化療、放療敏感，中高危RMS 患兒?jiǎn)我坏氖中g(shù)、化療療效差，易復(fù)發(fā)，需接受手術(shù)、化療、放療聯(lián)合治療。手術(shù)治療是RMS 局部治療的重要組成部分，其要求在切除腫瘤的同時(shí)盡可能保留原有器官的功能，并對(duì)引流區(qū)域的淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)對(duì)引流區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行清掃［12-13］。術(shù)后應(yīng)配合化療、放療提高腫瘤的緩解率。本研究中低中危組RMS患兒2年OS 率為87.5%，與段超等［14］報(bào)道的基本相符，高危組患兒2 年OS 率為60%，2 年EFS 率僅為40%，與國(guó)外研究［4］相比有一定差距。針對(duì)高危RMS 患兒療效不佳，迫切需要尋求新的治療方案提高生存率。在其他實(shí)體瘤如神經(jīng)母細(xì)胞瘤中清髓治療與自體造血干細(xì)胞移植能提高OS率［15］，而在高危組RMS中療效不確切，Klingebiel等［16］研究發(fā)現(xiàn)接受自體造血干細(xì)胞移植高危RMS 患兒5 年OS 率低于序貫接受口服曲磷酰胺+依托泊苷、曲磷酰胺+伊達(dá)比星患兒（27%vs 57%，P=0.03）；并且一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)口服長(zhǎng)春瑞濱和低劑量的環(huán)磷酰胺可以提高高危組患兒的OS率［17］，這些均表明口服維持治療可以提高高危組RMS患兒的OS率。本中心高危組RMS患兒的2年EFS率僅為40%，均未采用藥物維持化療，且國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)多中心大樣本針對(duì)高危組RMS 口服維持化療的研究。高危組RMS 患兒口服維持治療可以作為未來(lái)發(fā)展的新方向。同時(shí)我們也可以尋求新的治療方式，如針對(duì)多受體酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼或mTOR抑制劑坦羅莫司［18-19］。

RMS 患兒治療前均需進(jìn)行全面評(píng)估，進(jìn)行規(guī)范化的IRSG 分期和危險(xiǎn)度分組，避免因術(shù)前評(píng)估不徹底導(dǎo)致手術(shù)范圍過(guò)小或危險(xiǎn)度分組不合理導(dǎo)致治療強(qiáng)度不夠引起的RMS 復(fù)發(fā)。本研究中共有5 例患兒治療結(jié)束后復(fù)發(fā)，1 例原發(fā)部位為睪丸的中危組RMS患兒，手術(shù)、化療、放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)發(fā)；1 例原發(fā)部位為腹腔的高危組RMS 患兒手術(shù)、化療、放療結(jié)束9個(gè)月后復(fù)發(fā)，這2例均考慮與患兒原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。RMS放療可強(qiáng)化腫瘤的局部治療，改善患兒的OS 率和EFS 率［20-21］，特別是頭頸部的RMS 需早期予以放療。1例原發(fā)部位為大腿的中危組RMS患兒手術(shù)化療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)發(fā)，考慮與家屬依從性差未接受進(jìn)一步放療相關(guān)。眼眶為預(yù)后良好的部位，但若伴有中樞受累則預(yù)后不良。本研究中4 例眼眶RMS患兒中3例伴有中樞受累，其中1例手術(shù)、化療、放療結(jié)束6個(gè)月后中樞復(fù)發(fā)，另1例手術(shù)、化療結(jié)束2個(gè)月后復(fù)發(fā)。眼眶RMS的復(fù)發(fā)率高可能與腫瘤的位置特殊難以實(shí)現(xiàn)手術(shù)切緣陰性、腫瘤存在腦膜侵犯或中樞受累有關(guān)，因此治療前需評(píng)估是否存在腦膜、腦脊液、腦神經(jīng)等顱內(nèi)受累情況，避免危險(xiǎn)度分組不合理所導(dǎo)致的治療強(qiáng)度過(guò)低。

綜上所述，是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、危險(xiǎn)度分組、IRSG 分期可影響RMS 的預(yù)后，本研究中因病例數(shù)較少、隨訪(fǎng)時(shí)間較短等因素，未能發(fā)現(xiàn)其他可能影響預(yù)后的因素如病理類(lèi)型［5，11］、腫瘤大?。?］、PAX3-FOX1和PAX7-FOX1融合基因［22］等。規(guī)范化的危險(xiǎn)度分組和IRSG 分期，可避免因治療強(qiáng)度不夠所引起的RMS 復(fù)發(fā)，可進(jìn)一步提高低中危組患兒生存率，針對(duì)高危組療效欠佳，將口服維持治療、靶向治療整合到現(xiàn)有的治療中，可能是提高高危組RMS患兒生存率的有效手段之一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。