嬰兒百日咳的流行病學(xué)意義及其臨床特點(diǎn)

姚開虎 胡亞紅 袁林

（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科/教育部?jī)嚎浦卮蠹膊⊙芯恐攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045）

百日咳全國(guó)病例數(shù)（不含香港、澳門特別行政區(qū)和臺(tái)灣地區(qū)）自2010年報(bào)告的1 764例后逐漸呈現(xiàn)出明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)，2019 年達(dá)到30 027 例［1］。臨床疑診和實(shí)驗(yàn)室確診百日咳兒童病例的年齡分布顯示，小于1 歲的嬰兒病例明顯居多，達(dá)到79.2%和77.3%［2］。2004~2019 年全國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示嬰兒占比達(dá)到53.43%；嬰兒占比隨年份明顯上升，2010 年超過50%，2013 年后均超過60%［1］。同時(shí)，因?yàn)閶雰荷鐣?huì)接觸范圍有限，嬰兒百日咳病例?？勺穯柍鼋佑|咳嗽患者的流行病學(xué)史。黃輝等［3］報(bào)道198 例兒童百日咳中，明確有咳嗽患者密切接觸史者113例（57.1%）。但是，因?yàn)槿鄙賹?shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件等客觀原因，常有漏診、誤診嬰兒百日咳的現(xiàn)象，關(guān)注其密切接觸者感染狀況并進(jìn)行管理的研究更少。因此，臨床還需提高對(duì)嬰兒百日咳流行病學(xué)意義及其臨床特征的認(rèn)識(shí)。

1 嬰兒百日咳的流行病學(xué)意義

1.1 嬰兒病例是百日咳存在持續(xù)社區(qū)傳播的明確證據(jù)

分析嬰兒百日咳病例的時(shí)間、空間特征，發(fā)現(xiàn)嬰兒百日咳確診病例呈現(xiàn)明顯的散發(fā)狀態(tài)，嬰兒病例之間極少有直接流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。對(duì)于人類唯一宿主的百日咳鮑特菌來說，單純基于嬰兒病例很難實(shí)現(xiàn)持久的社區(qū)傳播。當(dāng)前嬰兒百日咳的傳染源主要是家庭生活中密切接觸的年長(zhǎng)兒和成人病例［4］。張喆等［5］研究了211 例百日咳兒童病例，其中187 例為嬰兒，132 例發(fā)病前有咳嗽患者接觸史，其中127 例（96.2%）為家庭成員。不過這一結(jié)論只解釋了嬰兒百日咳感染的可能來源，并不能反映百日咳持續(xù)社區(qū)傳播的狀況。散發(fā)的嬰兒百日咳實(shí)際上只是百日咳社區(qū)傳播過程中受到關(guān)注并診斷出的“顯性”病例，其他在維持百日咳社區(qū)傳播中發(fā)揮作用的病例，大多因?yàn)闊o明顯癥狀或輕癥而未就診，或因漏診和誤診等原因而未能識(shí)別和上報(bào)，是百日咳社區(qū)傳播過程中的“隱性”病例。

1.2 嬰兒病例也是百日咳社區(qū)傳播的重要傳染源

既往嬰兒百日咳傳染源研究中，幾乎都隱藏著“嬰兒接觸的陽(yáng)性年長(zhǎng)兒或成人就是其傳染源”的認(rèn)識(shí)。傳染源的判斷，或者傳染鏈條的構(gòu)建是一個(gè)復(fù)雜的流行病學(xué)調(diào)查過程，不能由年齡或活動(dòng)范圍等單一因素決定。一個(gè)傳染源即可導(dǎo)致嬰兒發(fā)生感染。但是，開展嬰兒百日咳密切接觸者主動(dòng)檢測(cè)，往往會(huì)有很多陽(yáng)性結(jié)果。深圳市兒童醫(yī)院的一項(xiàng)研究中檢查了270例兒童百日咳病例的617 名家庭密切接觸者，其中173 例百日咳病原學(xué)陽(yáng)性（28.0%），涉及父母親、（外）祖父母、兄弟姐妹和其他（包括叔、嬸、姑姑、舅舅、舅媽、姨、姑婆、保姆）接觸者［6］。雖然，嬰兒病例和這些陽(yáng)性接觸者有可能源于同一個(gè)患者。但是，因?yàn)閶雰翰±懈嗯c其他人親密接觸的機(jī)會(huì)，最大可能性是嬰兒傳染了更多密切接觸者。在這個(gè)過程中，母親常常是首當(dāng)其沖的感染者。因此，筆者認(rèn)為判斷母親是否是嬰兒的傳染源最為困難，對(duì)尚在哺乳階段的嬰兒病例尤其如此。

嬰兒百日咳傳染密切接觸的家屬或看護(hù)人員，他們又將病原帶回社區(qū)。從這個(gè)意義上來說，臨床診斷和上報(bào)的嬰兒百日咳還可能是多條社區(qū)傳播鏈的開端。不難推測(cè)，嬰兒百日咳病例一定是百日咳社區(qū)傳播網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)。

1.3 嬰兒百日咳給疫苗免疫提出了更高和更急迫的要求

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將預(yù)防百日咳的核心目標(biāo)確定為預(yù)防嬰幼兒，尤其是嬰兒的重癥百日咳［7］。為確保核心目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，必須改進(jìn)疫苗和疫苗免疫策略。對(duì)廣泛使用的無細(xì)胞百日咳疫苗的局限性已有總結(jié)［8］，研制出更為安全有效的疫苗勢(shì)在必行。相對(duì)來說，優(yōu)化免疫策略可能是當(dāng)前更為切實(shí)可行的選擇。首先，嬰兒尤其是3 月齡以下的小嬰兒?；及偃湛?，提示母?jìng)骺贵w不能提供保護(hù)。北京的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示母親和新生兒的百日咳毒素IgG 抗體（PT-IgG） 水平在檢測(cè)線以下分別占70.0% 和74.7%，<40 IU/mL 者更是高達(dá)96.4%和97.4%［9］。其次，全國(guó)百日咳報(bào)告病例，以及幾項(xiàng)單中心確診百日咳嬰兒病例的月齡分布數(shù)據(jù)均有以下相似特點(diǎn)［2，6，10］：<3 月齡（未到疫苗接種月齡）、3~<6月齡（基礎(chǔ)免疫階段）和6~<12 月齡各約占1/3。說明基礎(chǔ)免疫階段及其以后的嬰兒仍可感染百日咳，現(xiàn)用疫苗及免疫接種程序通過主動(dòng)免疫策略無法完全保護(hù)嬰兒，整個(gè)嬰兒期都要警惕百日咳。雖然基礎(chǔ)免疫不能完全預(yù)防嬰兒患百日咳，但疫苗接種可明顯減少重癥百日咳和死亡［11］。

為了針對(duì)性保護(hù)嬰兒百日咳，歐美已經(jīng)開始實(shí)施孕期接種，可有效預(yù)防尚未到接種月齡的小嬰兒患百日咳［4］。若孕期未接種，則對(duì)產(chǎn)后母親及其家庭成員和新生兒密切接觸者進(jìn)行接種，給嬰兒以嚴(yán)密保護(hù)，即采用“繭策略”（cocoon strategy）保護(hù)嬰兒，但此措施實(shí)施起來依從性較差［4］。此外，很多國(guó)家將百日咳疫苗免疫接種起始年齡提前至6 周齡，WHO 也推薦6 周齡接種，6月齡內(nèi)完成基礎(chǔ)免疫［7］。上述預(yù)防措施，仍然不能完全阻斷百日咳的社區(qū)傳播，嬰兒百日咳仍無法完全避免。針對(duì)這一客觀事實(shí)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開展從出生到老年的全生命周期百日咳疫苗接種程序［12］，這可視為在全社會(huì)層面上對(duì)嬰兒人群實(shí)施的“繭策略”。

2 嬰兒百日咳的臨床特點(diǎn)

2.1 疫苗時(shí)代的嬰兒百日咳病例常有典型臨床表現(xiàn)

疫苗時(shí)代，母親通過兒童期疫苗接種所獲百日咳抗體到孕齡時(shí)已幾乎消失殆盡，大部分新生兒母?jìng)骺贵w水平都很低［9］，這和疫苗前時(shí)代明顯不同?，F(xiàn)階段臨床病例的總結(jié)報(bào)道顯示，嬰兒百日咳常有典型咳嗽表現(xiàn)。吳少珍等［13］研究顯示，雖然≥3月齡百日咳患者超過90%有陣發(fā)性連聲咳，明顯高于<3 月齡患者，但后者也達(dá)到了70.73%。唐琦欽等［14］研究表明，未接種疫苗的嬰幼兒百日咳（67.5%<3 月齡）中，高達(dá)85.1%的患兒有痙攣性咳嗽。張喆等［5］報(bào)道211 例百日咳患兒（嬰兒占88.6%），75.4%有夜間陣發(fā)性劇烈咳嗽，41.7%陣發(fā)性咳嗽伴青紫，28.9%有雞鳴樣回聲。黃輝等［3］報(bào)道百日咳確診病例198例（嬰兒158例，占79.8%），痙攣性咳嗽發(fā)生率73.7%，咳嗽后發(fā)紺31.3%，咳嗽伴嘔吐17.7%，吸氣性吼聲12.1%。朱慧慧等［15］報(bào)道≤3月齡百日咳入院時(shí)達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的比例（90.32%） 高于>3 月齡患兒（72.56%），且其痙攣樣咳嗽（52.42%）、雞鳴樣回聲（33.87%）、咳嗽后嘔吐（35.48%）、發(fā)紺（53.23%）的比例也更高。嬰兒百日咳在咳嗽發(fā)作時(shí)，一個(gè)呼氣相內(nèi)的咳嗽次數(shù)通常不及年長(zhǎng)兒和成人典型病例那么多或密集成串，可能僅表現(xiàn)為只有連續(xù)2~4次咳嗽，而間之以憋氣。嬰兒百日咳無咳嗽或無明顯咳嗽，而只有陣發(fā)性呼吸暫停、青紫或窒息的患兒較少，但這種患兒容易被忽略而貽誤診治時(shí)機(jī)，尤需警惕。

2.2 嬰兒百日咳重癥多，死亡風(fēng)險(xiǎn)高

嬰兒百日咳可出現(xiàn)頻繁呼吸暫停、重癥肺炎、高白細(xì)胞血癥、肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥，有致死風(fēng)險(xiǎn)［16］。需要重癥監(jiān)護(hù)干預(yù)的百日咳明顯集中于嬰兒病例，其中又以尚未到疫苗接種月齡的小嬰兒為主，有研究直接將<6 月齡作為重癥百日咳的診斷依據(jù)之一［11］。朱慧慧等［15］報(bào)道≤3月齡的124例患兒中，重癥百日咳12 例（9.68%），明顯高于>3 月齡組（4/164，2.44%）。在101 例百日咳合并重癥肺炎患兒中，未接種疫苗者占79.2%（80例）［14］。

嬰兒重癥百日咳病死風(fēng)險(xiǎn)很高，報(bào)道的病死率為4.8%~50.0%［16］。疫苗前時(shí)代，美國(guó)百日咳死亡病例中，嬰兒百日咳約70%，另外30%是1~5歲的百日咳患兒；疫苗廣泛使用后，百日咳死亡者均為嬰兒，≤3 月齡者占比超過90%［17］。我國(guó)2010~2020 年全國(guó)上報(bào)百日咳死亡病例數(shù)為13 例，每年上報(bào)0~3例。但嬰兒百日咳實(shí)際死亡數(shù)遠(yuǎn)比上報(bào)情況嚴(yán)重。重慶兒童醫(yī)院2015~2019年百日咳死亡25 例，其中24 例為嬰兒［18］；2016~2019 年廣州婦女兒童醫(yī)療中心百日咳死亡13 例，其中3 月齡以下12例，另1例小于6月齡［19］；2016~2017年北京地壇醫(yī)院百日咳死亡4 例，均小于6 月齡［20］；2016~2017 年上海兒童醫(yī)學(xué)中心百日咳死亡2 例［21］；2019~2020 年湖南省兒童醫(yī)院百日咳死亡1例，<6月齡［22］。

2.3 混合感染多

各種感染在嬰兒期都容易發(fā)生，百日咳病程長(zhǎng)，更容易出現(xiàn)混合感染。有研究顯示百日咳患兒混合感染比例可高達(dá)67%［11］。混合感染也是嬰兒百日咳易發(fā)生重癥的原因之一。劉娟等［22］報(bào)道4 例換血治療的重癥百日咳患兒，氣管導(dǎo)管內(nèi)痰液、肺泡灌洗液及氣管導(dǎo)管末端培養(yǎng)，除1例陰性外，其他均發(fā)現(xiàn)2~3種致病菌?；旌细腥疽彩前偃湛炔〕涕L(zhǎng)、病情反復(fù)的重要原因。當(dāng)患兒百日咳尚未完全康復(fù)，又繼發(fā)其他病原感染時(shí)，百日咳癥狀可以再度出現(xiàn)，從而導(dǎo)致病情反復(fù)，病程延長(zhǎng)［23］。

研究報(bào)道的混合感染病原與當(dāng)時(shí)、當(dāng)?shù)亓餍械母腥静≡N類、病原學(xué)檢測(cè)條件、臨床送檢情況及結(jié)果判讀等因素有關(guān)，因此不同研究報(bào)道的混合感染狀況及病原種類存在很大差異。張喆等［5］報(bào)道的211 例百日咳中，鼻咽拭子分離到致病菌30 例（14.2%），其他病原20 例（9.5%）。廣州報(bào)道的144 例兒童百日咳（嬰兒140 例），混合病毒感染43例，混合其他細(xì)菌感染38例，且發(fā)現(xiàn)死亡病例混合感染其他細(xì)菌的比例比存活組更高，而混合感染病毒的情況則相反［19］。黃輝等［3］檢測(cè)了66 例百日咳確診兒童的病毒感染情況，發(fā)現(xiàn)9 例混合病毒感染，其中7 例合并副流感病毒Ⅲ型感染，這些患兒臨床表現(xiàn)更重。吳少珍等［13］報(bào)道190 例百日咳患兒中共有115 例（115/190，60.53%）合并感染其他病原體，以合并感染病毒（73/115，63.48%）、細(xì)菌（58/115，50.43%）、支原體或衣原體（21/115，18.26%）為主。當(dāng)前，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎疫情的防控措施，不但可減少包括百日咳在內(nèi)的呼吸道感染，而且能有效預(yù)防新型冠狀病毒與百日咳發(fā)生混合感染［24］。臨床實(shí)踐中，應(yīng)當(dāng)注意混合感染可能掩蓋百日咳的特征性表現(xiàn)。常見病原陽(yáng)性仍需警惕百日咳混合感染。

2.4 血常規(guī)可有白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞比例明顯升高

嬰兒，尤其小嬰兒百日咳通常為初次感染，因此，血常規(guī)常可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞占比明顯升高。朱慧慧等［15］報(bào)道≤3月齡百日咳患兒入院時(shí)符合外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20×109/L，且淋巴細(xì)胞比例≥60%的比例為41.94%。近來，有研究報(bào)道外周血裂隙淋巴細(xì)胞可輔助診斷百日咳［25］。伍金倩等［26］報(bào)道，若將裂隙淋巴細(xì)胞比率（在100 個(gè)成熟淋巴細(xì)胞中所占比例）≥4%作為診斷依據(jù)，則百日咳組陽(yáng)性率為59.5%，高于非百日咳組5.8%。但是，裂隙淋巴細(xì)胞還可見于淋巴瘤和白血病。其實(shí)，在EB病毒等感染時(shí)，血涂片也可以查看到典型形態(tài)的裂隙細(xì)胞，甚至在正常體檢血涂片也可偶見。因此，裂隙淋巴細(xì)胞僅可作為百日咳疑診線索，不能作為特異性診斷依據(jù)。在百日咳流行時(shí)，觀察評(píng)估裂隙淋巴細(xì)胞及其比率可能具有輔助診斷價(jià)值。

需要注意的是，一旦疫苗免疫后再感染百日咳，絕大多數(shù)患者血常規(guī)不會(huì)出現(xiàn)上述變化或變化不明顯。一項(xiàng)研究顯示，同是≥3 月齡的百日咳患兒，未接種疫苗患兒外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)都明顯高于接種過疫苗的患兒［14］。

2.5 實(shí)驗(yàn)室診斷嬰兒百日咳，病原學(xué)檢查優(yōu)于抗體檢測(cè)

嬰兒百日咳通常就診較早，適合開展病原學(xué)檢測(cè)，包括特異核酸檢測(cè)和細(xì)菌分離培養(yǎng)。因就診早，在疑診百日咳或有條件開展檢測(cè)時(shí)，往往已經(jīng)使用過抗生素，這樣又會(huì)影響病原學(xué)檢測(cè)。WHO 推薦百日咳病程1 個(gè)月內(nèi)采用病原學(xué)檢測(cè)，1個(gè)月后采用抗體檢測(cè)［27］。由于免疫系統(tǒng)功能尚未成熟，小嬰兒百日咳的抗體產(chǎn)生可能較慢。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)數(shù)例小嬰兒，百日咳病程已經(jīng)超過1 個(gè)月，甚至已有2 個(gè)月病程，細(xì)菌培養(yǎng)仍陽(yáng)性，而抗體水平依然很低。嬰兒期是百日咳疫苗基礎(chǔ)免疫階段，這也給抗體檢測(cè)結(jié)果解釋帶來影響。同時(shí)，已經(jīng)接種過疫苗的嬰兒，因?yàn)橛忻庖弑尘?，感染百日咳后抗體有可能較早升高?？傊庾x嬰兒?jiǎn)畏菅錚T-IgG檢測(cè)結(jié)果時(shí)，影響因素較多，臨床意義不及病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果可靠。

2.6 抗菌藥物選擇有限

長(zhǎng)期起來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是百日咳清除細(xì)菌的首選抗菌藥物，出生后即可選用，尤其適用于嬰兒百日咳治療。根據(jù)患兒情況，可以選用紅霉素、阿奇霉素或克拉霉素［28］。對(duì)于敏感菌感染，一般推薦紅霉素14 d 療程，絕大多數(shù)7 d 就可顯示明顯效果，但少部分病例可能并不能清除細(xì)菌［29］。目前，國(guó)內(nèi)臨床分離的百日咳鮑特菌大環(huán)內(nèi)酯類耐藥常見［4］，已經(jīng)明顯影響臨床治療效果。百日咳抗菌治療的二線推薦藥物通常是磺胺類抗菌藥物，但應(yīng)慎用于2月齡以下的嬰兒。因有致命風(fēng)險(xiǎn)，如遇重癥表現(xiàn)的小嬰兒百日咳，臨床可參照說明書注意用藥的相關(guān)規(guī)定和原則［30］，盡早使用有效藥物。早期臨床研究已經(jīng)證明，β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)百日咳的除菌效果明顯不如大環(huán)內(nèi)酯類［29］。體外實(shí)驗(yàn)也顯示β 內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)百日咳鮑特菌的最低抑菌濃度已接近其他敏感菌（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等）的中介水平［31］。因此，如要選用β內(nèi)酰胺類，應(yīng)在允許范圍內(nèi)使用較大劑量，且應(yīng)14 d 足療程治療。近期，國(guó)內(nèi)研究者也對(duì)β內(nèi)酰胺類開展了清除百日咳鮑特菌感染的臨床評(píng)估，發(fā)現(xiàn)對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌的清除效果明顯優(yōu)于紅霉素，但對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌來說，仍不如紅霉素［32］。

綜上所述，嬰兒百日咳的出現(xiàn)是社區(qū)內(nèi)百日咳持續(xù)傳播的明確證據(jù)，嬰兒是百日咳健康威脅最嚴(yán)重的群體，也是百日咳社區(qū)傳播的重要節(jié)點(diǎn)，預(yù)防嬰兒百日咳是疫苗免疫等百日咳防控措施的核心目標(biāo)。國(guó)內(nèi)目前報(bào)道百日咳明顯以嬰兒百日咳病例為主，但實(shí)際發(fā)生的嬰兒百日咳病例更多，臨床上還需提高警惕和認(rèn)識(shí)，普及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。在重視識(shí)別嬰兒百日咳的基礎(chǔ)上，及時(shí)診治、隨訪觀察和規(guī)范管理其密切接觸者，才能減少和阻斷百日咳的社區(qū)傳播。