呼出氣一氧化氮聯(lián)合脈沖振蕩檢查在學(xué)齡前兒童哮喘中的診斷價值研究

關(guān)志遠(yuǎn) 馮雍 韓曉華

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科，遼寧沈陽 110004）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是以慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限為特征的疾?。?］，是兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議報道，全球約有3億哮喘患兒，并且其患病率仍在上升，特別是年幼兒童［2-3］。我國兒童哮喘的患病率也在逐年升高，且起病年齡以學(xué)齡前兒童為主［4-5］。因缺乏客觀診斷工具，學(xué)齡前兒童哮喘診斷相對困難，然而早診斷、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。肺功能檢查是哮喘診斷和監(jiān)測的重要工具，但常規(guī)的肺通氣功能檢查需要受試者用力呼吸，學(xué)齡前兒童難以配合完成［6］，亟需探索適用于學(xué)齡前兒童哮喘診斷的客觀方法。

脈沖振蕩（impulse oscillometry，IOS）是一種非侵入性肺功能檢查方法，只需要受試者平靜潮氣呼吸，可用于學(xué)齡前兒童的肺功能檢查。研究表明，IOS在兒童哮喘的診斷與哮喘發(fā)作的評估上有一定的臨床價值［7-9］。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測定是評估氣道炎癥的一種無創(chuàng)、簡便和安全的方法［10］。研究顯示，F(xiàn)eNO 可反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平［11］，已被英國哮喘指南推薦為哮喘的客觀診斷工具之一，并可作為肺功能檢查的補(bǔ)充［12］。成人研究顯示IOS 聯(lián)合FeNO 檢測可協(xié)助咳嗽變異性哮喘的診斷［13］，并有助于識別小氣道功能障礙［14］。另外，Zeng等［15］研究結(jié)果表明，IOS聯(lián)合FeNO可協(xié)助評估學(xué)齡前兒童哮喘控制情況。目前尚缺乏關(guān)于IOS 聯(lián)合FeNO 在學(xué)齡前兒童哮喘診斷中的研究。因此本研究通過對學(xué)齡前喘息兒童的FeNO及IOS檢查各參數(shù)分析，探究FeNO聯(lián)合IOS檢查在學(xué)齡前兒童哮喘診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019 年9 月至2020 年12 月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科門診及住院的3~5 歲喘息兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3~5 歲，有喘息癥狀；（2）完成FeNO 及IOS 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有呼吸道畸形、閉塞性細(xì)支氣管炎、先天性心臟病、免疫缺陷病等基礎(chǔ)疾病患兒；（2）患有支氣管異物、肺炎或其他肺部影像學(xué)異常的患兒；（3）FeNO 及IOS 質(zhì)控不合格患兒。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2022PS740K）。

分組標(biāo)準(zhǔn)：所有入組兒童隨訪1年，根據(jù)患兒臨床癥狀變化及對抗哮喘藥物治療的反應(yīng)性等，由臨床醫(yī)生診斷為哮喘的分為哮喘組，由臨床醫(yī)生診斷為非哮喘的其他喘息性疾病為非哮喘組。其中哮喘診斷參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［16］的標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）反復(fù)喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、呼吸道感染、運(yùn)動及過度通氣（如大笑和哭鬧）等有關(guān)，常在夜間和/或凌晨發(fā)作或加??；（2）發(fā)作時雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；（3）上述癥狀和體征經(jīng)抗哮喘治療有效或自行緩解；（4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。

1.2 研究內(nèi)容

回顧性收集患兒的資料，包括：（1）年齡、性別、身高、體重、變應(yīng)原檢測、濕疹/特應(yīng)性皮炎史、過敏性鼻炎、家族過敏史、喘息程度評分等。變應(yīng)原檢測陽性指皮膚點(diǎn)刺試驗或血清特異性IgE變應(yīng)原檢測結(jié)果為陽性。家族過敏史指一級親屬和/或二級親屬有確診的濕疹或特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏。喘息程度評分指患兒做肺功能檢查時的臨床疾病程度評分，采用王氏評分法［17］，見表1。（2）患兒FeNO 和IOS參數(shù)。

表1 喘息程度評分［17］

1.3 儀器與檢測方法

FeNO 測定采用江蘇無錫尚沃公司生產(chǎn)的一氧化氮分析儀（Sunvou-CA2122 型）。檢查方法：所有患兒先進(jìn)行FeNO 測定，根據(jù)患兒配合程度，F(xiàn)eNO 檢測分為離線方式和在線方式。離線方式：患兒通過一個不含一氧化氮的空氣儲存袋深吸氣，然后在一定阻力下緩慢呼氣，呼出氣體進(jìn)入專門的集氣袋，最后連接分析儀進(jìn)行測定。在線方式：患兒先深呼吸盡量排空肺內(nèi)氣體，口含一次性細(xì)菌過濾器，保持平穩(wěn)呼吸（呼氣流速50 mL/s），持續(xù)6 s，通過分析儀進(jìn)行測定。

IOS 測定采用德國耶格公司生產(chǎn)的IOS 肺功能儀（MasterScreen IOS 型）。FeNO 測定后行IOS 檢查，檢查時囑患兒放松取坐位，頭微微上揚(yáng)，打開氣道，含住咬口，夾住鼻夾或捏住鼻子，患兒家屬或醫(yī)師輕壓患兒兩頰，患兒均勻平靜呼吸，待基線平穩(wěn)后進(jìn)入數(shù)據(jù)收集，持續(xù)20~30 s，測試過程不得漏氣、發(fā)聲。重復(fù)3 次，取平均值，3 次差異不超過15%為質(zhì)控合格。收集以下參數(shù)：頻率5 Hz 時呼吸系統(tǒng)總阻抗（respiratory system impedance at 5 Hz，Z5）（實測值/預(yù)計值）、頻率5 Hz 時阻抗（resistance of respiratory system at 5 Hz，R5）（實 測 值/預(yù)計值）、頻率20 Hz 時阻抗（resistance of respiratory system at 20 Hz，R20）（實測值/預(yù)計值）、頻率5 Hz 時電抗（reactance of respiratory system at 5 Hz，X5）差值（X5 實測值-X5 預(yù)計值，ΔX5）、共振頻率（resonant frequency，F(xiàn)res）和電抗面積（area of reactance，AX）。

1.4 樣本數(shù)量

以臨床診斷哮喘為金標(biāo)準(zhǔn)，評價FeNO 聯(lián)合IOS肺功能檢查的診斷價值。預(yù)計FeNO聯(lián)合IOS肺功能檢查診斷哮喘的靈敏度為85%，容許誤差為10%；特異度為75%，容許誤差為10%；選取置信度1-α=0.95。利用PASS 15軟件計算，需要納入58例哮喘患兒和80例非哮喘患兒。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用IBM SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用單因素logistic 回歸分析各指標(biāo)與哮喘的相關(guān)性。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定參數(shù)的診斷價值和最佳截斷值。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)納入多因素logistic 回歸分析，采用LR前進(jìn)法逐步篩選出模型擬合優(yōu)度與自變量個數(shù)間達(dá)到最佳平衡的預(yù)測模型，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，除去標(biāo)準(zhǔn)為0.10，依據(jù)提高模型預(yù)測能力的原則確定最強(qiáng)預(yù)測因素，采用Enter 法計算最終預(yù)測模型。再次使用ROC曲線分析來確定預(yù)測模型的診斷價值，用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價預(yù)測模型校準(zhǔn)度。曲線下面積（area under curve，AUC）比較采用MedCalc 統(tǒng)計軟件20.014 進(jìn)行Delong 檢驗。AUC>0.7認(rèn)為具有臨床診斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有156例患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中哮喘組52例（33.3%），非哮喘組104 例（66.7%）。2 組患兒年齡、性別、身高、濕疹/特應(yīng)性皮炎史及喘息程度評分方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。哮喘組較非哮喘組患兒體重偏大（P<0.05），哮喘組患兒的變應(yīng)原陽性、有過敏性鼻炎和有家族過敏史比例高于非哮喘組（P<0.05）。見表2。

表2 2組患兒人口學(xué)特征比較

2.2 2組IOS各參數(shù)及FeNO比較

哮喘組IOS參數(shù)Z5、R5、R20、Fres和AX水平高于非哮喘組，ΔX5水平小于非哮喘組（P<0.05）。哮喘組FeNO高于非哮喘組（P<0.05）。見表3。

表3 2組IOS各參數(shù)及FeNO比較 ［M（P25，P75）］

2.3 哮喘診斷的單因素logistic回歸分析

單因素logistic 分析結(jié)果顯示，IOS 參數(shù)Z5、R5、R20、ΔX5、Fres 和AX 均與哮喘診斷顯著相關(guān)（P<0.05）；FeNO 也與哮喘診斷顯著相關(guān)（P<0.05）；變應(yīng)原陽性、有過敏性鼻炎和有家族過敏史與哮喘診斷顯著相關(guān)（P<0.05）。見表4。

表4 各參數(shù)的單因素logistic回歸分析

2.4 IOS參數(shù)及FeNO預(yù)測哮喘的ROC曲線分析

對單因素logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的IOS 參數(shù)及FeNO 進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示IOS 參數(shù)Z5、R5、R20 和FeNO 對哮喘診斷有價值（P<0.05），見表5。

表5 各參數(shù)預(yù)測哮喘的ROC曲線分析

2.5 預(yù)測哮喘的多因素logistic 回歸分析與模型建立

把單因素logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)Z5、R5、R20、ΔX5、Fres、AX、FeNO 納入多因素logistic回歸分析，因IOS各參數(shù)之間存在多重共線性，通過逐步回歸法篩選變量，結(jié)果顯示最佳預(yù)測模型為R20+AX+FeNO，其回歸方程為Logit （P） =-8.297+0.066×R20+0.282×AX+0.124×FeNO。ROC 曲線分析得出該模型AUC=0.858（P<0.05），靈敏度為78.8%，特異度為76.9%，見表6、圖1。通過Delong 檢驗顯示該模型預(yù)測價值高于單一參數(shù)Z5、R5、R20、FeNO（P<0.05），見表7。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果模型χ2=12.137（P>0.05），說明該模型具有較高的校準(zhǔn)度。

表6 預(yù)測哮喘的多因素logistic回歸分析

圖1 R20+AX+FeNO的ROC曲線分析圖

表7 R20+AX+FeNO模型與單一參數(shù)的AUC比較

3 討論

FeNO 可反映嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥水平，可輔助診斷兒童哮喘，評估控制水平［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童的FeNO 明顯高于其他喘息兒童，ROC曲線分析顯示FeNO可用于預(yù)測哮喘診斷，最佳截斷值為13.5 ppb，靈敏度為59.6%，特異度為79.8%。IOS 通過外加不同頻率的電磁脈沖振蕩信號，可到達(dá)遠(yuǎn)端氣道，可以更敏感反映小氣道阻塞［19-20］。本研究結(jié)果顯示，學(xué)齡前兒童哮喘組Z5、R5、R20、Fres、AX水平均高于非哮喘組，ΔX5小于非哮喘組。Sol等［7］研究顯示，哮喘兒童與非哮喘兒童對比，R5、R5-R20、AX更高，X5則更低。因此，IOS在學(xué)齡前兒童哮喘的診斷中具有一定應(yīng)用價值。在不同研究中，IOS各參數(shù)的作用價值不盡相同，在兒童哮喘診斷中的應(yīng)用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

IOS 可反映哮喘患者的氣道阻力情況，而FeNO 則是對氣道嗜酸性炎癥的評價，二者聯(lián)合在學(xué)齡前兒童哮喘的診治中有較高應(yīng)用價值。本研究中，R20、AX聯(lián)合FeNO用于學(xué)齡前兒童哮喘診斷，其AUC 為0.858（P<0.05），靈敏度為78.8%，特異度為76.9%，其診斷價值高于任何單一檢測方法及參數(shù)。一項關(guān)于FeNO 聯(lián)合IOS 預(yù)測成人慢性咳嗽患者氣道高反應(yīng)性的研究中，F(xiàn)eNO 聯(lián)合Fres有較高的預(yù)測價值，其AUC 為0.914［21］?？梢奍OS聯(lián)合FeNO在哮喘的預(yù)測上有一定的應(yīng)用價值，但由于兒童與成人在氣道結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有所不同，其模型中選用的IOS參數(shù)不同。

一項Meta 分析結(jié)果顯示，超重或肥胖是兒童哮喘和喘息的重要危險因素［22］。本研究中哮喘兒童體重大于非哮喘兒童。國內(nèi)外關(guān)于學(xué)齡前兒童哮喘的危險因素分析中，有家族過敏史、有個人過敏史和早期變應(yīng)原檢測陽性是發(fā)生哮喘發(fā)生的危險因素［23-24］。本研究結(jié)果顯示，變應(yīng)原檢測陽性、有過敏性鼻炎及有家族過敏史在2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，也證實了變應(yīng)原檢測陽性、有過敏性鼻炎及有家族過敏史是學(xué)齡前兒童哮喘的危險因素。但在濕疹/特應(yīng)性皮炎史上，2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項兒童喘息性疾病的危險因素分析結(jié)果顯示，濕疹史是喘息性疾病發(fā)病的獨(dú)立危險因素［25］，說明濕疹史能夠增加未來患喘息性疾病的風(fēng)險，但是并未增加患哮喘的風(fēng)險，因此濕疹/特應(yīng)性皮炎史可能不適用于區(qū)分哮喘與其他喘息性疾病。

本研究存在一些局限性。首先，樣本量相對不足，且為單中心研究。其次，IOS參數(shù)預(yù)計值采用的是當(dāng)前通用的國外計算公式，對我國兒童的適用性仍需深入研究。但目前尚無我國兒童的預(yù)計值方程［26］，且目前臨床上仍普遍采用該預(yù)計值方程，因此本研究結(jié)果仍有一定的臨床指導(dǎo)價值。另外，本研究未評價IOS舒張試驗對學(xué)齡前兒童哮喘診斷的價值。

綜上所述，在學(xué)齡前兒童喘息中，F(xiàn)eNO 聯(lián)合IOS肺功能檢查有助于兒童哮喘診斷，由R20+AX+FeNO 組成的模型可顯著提高診斷的靈敏度和特異度。然而，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，予以驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。