江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒抗生素使用現狀調查

趙娟娟 韓樹萍 余章斌 潘兆軍 周勤 姜善雨 萬俊 張琳王淮燕 孟孟 徐艷 陳筱青 薛梅 楊麗 吳明赴 顧瓅0* 盧紅艷喬瑜 吳新萍 谷傳麗2 侯瑋瑋 高艷 仰守紅4 張紀華 劉松林

（1.南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院/南京市婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210004；2.淮安市婦幼保健院新生兒科，江蘇淮安 223002；3.無錫市婦幼保健院新生兒科，江蘇無錫 214002；4.江陰市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇江陰 214400；5.常州市婦幼保健院新生兒科，江蘇常州 213000；6.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇徐州 221002；7.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210004；8.泰州市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇泰州 225300；9.揚州大學附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇揚州 225001；10.南通市婦幼保健院新生兒科，江蘇南通 226001；11.江蘇大學附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇鎮(zhèn)江 212000；12.揚州市婦幼保健院新生兒科，江蘇揚州 225001；13.蘇北人民醫(yī)院新生兒科，江蘇揚州 225001；14.連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇連云港 222000；15.徐州市婦幼保健院新生兒科，江蘇徐州 221009）

抗生素是早產兒救治中最重要的藥物之一，及時合理使用抗生素能改善患兒預后［1］。不合理或過度使用抗生素可能會增加耐藥率，同時增加真菌血癥、壞死性小腸結腸炎及死亡的風險［2-4］。近年來，發(fā)達國家一直致力于通過抗生素管理措施減少新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）的抗生素使用，成效顯著［5］。與發(fā)達國家相比，國內2021年多中心研究顯示胎齡<34周的患兒抗生素使用人數占比約88.4%，中位抗生素使用率（antibiotic use rate，AUR）為44/100 住院日［6］，遠高于發(fā)達國家的AUR （25/100 住 院日）［7］。國內也有研究顯示，通過成立抗生素管理團隊、前瞻性的審計、反饋等一系列措施，有效地減少了NICU 的抗生素使用［8-9］。本研究的目的是通過回顧性研究分析江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒抗生素使用現狀，調查減少抗生素使用措施的實施情況，為促進NICU抗生素管理的質量改進提供臨床依據。

1 資料及方法

1.1 研究對象

選擇江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質量改進臨床研究協(xié)助組中15家醫(yī)院（其中三級甲等綜合醫(yī)院7家，三級甲等婦幼保健院8家）的患兒為研究對象。納入標準：2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收入NICU 治療的出生體重<1 500 g 的極低/超低出生體重兒。排除標準：臨床資料缺失者。本研究納入分析的是靜脈注射抗生素，但預防真菌感染的氟康唑治療不納入分析。本研究已獲得南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院倫理學委員會批準（倫理號：寧婦倫字［2016］73號）。

1.2 數據收集

采用回顧性研究，收集15家醫(yī)院收治的極低/超低出生體重兒的一般情況、抗生素使用情況等相關資料，包括極低/超低出生體重兒人數、胎齡、出生體重、新生兒危重評分、抗生素使用人數、抗生素使用時間、住院時間。

參考國內外指南［10-13］、醫(yī)學文獻綜述［5，8-9，14-16］、美國疾病控制和預防中心的抗生素管理的關鍵要素［17］等信息，總結了10項減少抗生素使用的干預措施調查問卷，包括：（1）成立抗生素管理團隊；（2）抗生素預授權；（3）每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計抗生素使用；（4）制定抗生素使用月報表；（5）每月針對月報表的反饋進行醫(yī)護教育及培訓；（6）實施抗生素管理持續(xù)質量改進；（7） 48 h 排除感染停止經驗性治療；（8）肺炎5 d 療程評估停藥；（9）臨床敗血癥5 d療程評估停藥；（10）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性。通過問卷調查了解15 家醫(yī)院關于上述10項干預措施的實施情況。

1.3 相關定義

（1）AUR是1種或多種抗生素使用時間與住院時間的比值，標化為每100住院日描述；（2）新生兒危重評分的標準參照2001 年發(fā)表的《新生兒危重病例評分法（草案）》［18］；（3）抗生素管理團隊由臨床醫(yī)師、傳染病專家、藥學專家、護士組成，具有管理和監(jiān)督責任［17］；（4）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性：指臨床醫(yī)師對國內外發(fā)表的指南或共識中關于感染性疾病抗生素使用建議的依從情況，包括腦脊液培養(yǎng)陽性且無并發(fā)癥的化膿性腦膜炎療程10~21 d；腦脊液培養(yǎng)陰性的化膿性腦膜炎療程10~14 d；確診敗血癥療程10~14 d；內科保守治療的壞死性小腸結腸炎療程7~14 d；尿路感染療程7~14 d［10-13］。

1.4 質量控制

江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質量改進臨床研究協(xié)作組2017年建立早產兒數據庫，該數據庫系統(tǒng)收錄所有參與單位胎齡<32周或出生體重<1 500 g早產兒的臨床數據。依據數據庫填寫說明，對數據錄入人員進行培訓，每月核查數據的質量和完整性［19-21］。

10 項減少抗生素使用調查表中含使用時間的措施（7~10項），通過分層隨機抽樣抽取數據庫病例進行審核。每家醫(yī)院抽樣15 份病例，包括5 份48 h 排除感染病例、4 份肺炎病例、3 份臨床敗血癥病例、3份用于審查感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性病例。指定調查組中2名成員審查病例中措施實施情況，若審查該措施的病例符合率≥95%，則判定該醫(yī)院有該措施實施［22］；若調查結果與判定結果不一致，以實際審核判定為主。所有的審核及質控人員均對調查表的內容進行培訓并考核通過，最終調查表結果由調查組內2名質控人員負責核查，存在異議的進行協(xié)商認定。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計學分析。偏態(tài)分布的計量資料采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，計數資料采用數和百分比（%） 表示。調整后抗生素使用率（adjusted antibiotic use rate，aAUR）即采用Poisson 回歸，以每個患者的住院時間為偏移量，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后的AUR，同時采用Poisson回歸比較各醫(yī)院間aAUR差異。實施減少抗生素使用措施的項目數與aAUR的相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究對象情況

2019 年1 月1 日 至2020 年12 月31 日 江 蘇 省NICU母乳喂養(yǎng)質量改進臨床研究組中15家醫(yī)院共收治極低/超低出生體重兒1 940例，排除臨床資料不全20例，最終納入研究1 920例，胎齡中位數為29.6周，出生體重中位數為1 240 g，新生兒危重評分中位數為96分。見表1。

2.2 抗生素使用情況

15 家醫(yī)院納入研究的1 920 例嬰兒中1 846 例（96.15%）使用抗生素，AUR中位數為50/100住院日。各醫(yī)院抗生素使用人數占比為92.4%~100%，AUR 為24~100/100 住院日。見表1。采用Poisson回歸，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后，各醫(yī)院aAUR 為27~87/100 住院日，各醫(yī)院間aAUR 比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=18.280，P<0.01）。見圖1。

圖1 江蘇省15 家醫(yī)院調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分后的抗生素使用率

表1 江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒一般情況及抗生素使用情況

2.3 調查問卷中10項減少抗生素使用措施的實施情況

10 項干預措施中成立抗生素管理團隊、每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計抗生素使用、每月針對月報表進行醫(yī)護教育及培訓、實施抗生素管理持續(xù)質量改進、48 h排除感染停止經驗性治療、肺炎5 d 療程評估停藥、臨床敗血癥5 d 療程評估停藥、感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性此8項措施開展的醫(yī)院不足一半。具體實施情況見表2。

表2 15家醫(yī)院10項減少抗生素使用措施及實施醫(yī)院數［n（%）］

2.4 減少抗生素使用措施實施項目數與aAUR 的相關性

Spearman 相關分析顯示，隨著實施減少抗生素使用措施的項目數增多，aAUR減少，兩者呈負相關（rs=-0.564，P=0.029），見圖2。

圖2 減少抗生素使用實施項目數與aAUR的相關性

3 討論

本文通過對江蘇省15 家醫(yī)院極低/超低出生體重兒回顧性研究，發(fā)現抗生素使用比例及AUR高，且不同醫(yī)院間存在差異。減少抗生素使用措施實施的數量與aAUR呈負相關，10項減少抗生素使用的措施中，8項措施開展的醫(yī)院不足一半，需引起關注。

本研究中極低/超低出生體重兒抗生素使用人數占比為96.15%，遠高于國內外其他多中心研究的水平，如加拿大84.9%［7］、中國88.4%［6］和湖南省69.1%［23］。本研究AUR中位數是50/100住院日，高于加拿大多中心研究的25~29/100 住院日［7］，與全國的44/100 住院日［6］、湖南省的53/100 住院日類似［23］。有研究表明極低/超低出生體重兒早發(fā)性敗血癥發(fā)病率達10.96‰［24］，感染風險高，早期需評估有無發(fā)生敗血癥風險。但由于感染癥狀無特異性，難以與早產兒本身發(fā)育不成熟相鑒別，為避免延誤診治造成嚴重后果，臨床醫(yī)師往往早期開始進行經驗性抗生素治療。這可能是本研究中抗生素使用比例及AUR高的重要原因。

本研究15 家醫(yī)院AUR 中位數從24~100/100 住院日，差異高達4倍，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后仍存在顯著差異。本協(xié)作組中曾報道血培養(yǎng)陽性確診敗血癥的發(fā)生率為5.92%［25］，可見本協(xié)作組中高的AUR 并沒有高的明確感染率來支持，考慮部分抗生素的使用存在不合理性。而不合理或過度使用抗生素可能會增加真菌血癥、壞死性小腸結腸炎及死亡的風險［2-4］，尤其是對無確診敗血癥或壞死性小腸結腸炎的極低/超低出生體重兒，AUR 每增加10%嚴重并發(fā)癥風險增加1.18 倍，死亡風險增加2.04 倍［7］。因此，通過科學、有效的措施減少NICU抗生素的使用勢在必行。

國內外在減少NICU 抗生素使用的過程中積累了較多經驗［5］。本協(xié)作組基于國內外文獻綜述及指南總結了10 項減少抗生素使用的措施。國外有研究通過對制訂感染性疾病的診治指南或規(guī)范、教育培訓、定期總結反饋抗生素的使用情況，確定改進項目，進行持續(xù)質量改進等措施，使AUR減少了43%，住院期間未使用抗生素的患兒比例增加2 倍多［16］。采用對排除疑似感染的經驗性治療使用“48 h 硬性停止”、肺炎及無培養(yǎng)證實敗血癥實施5 d 療程等措施，在9 個月內成功將抗生素使用量減少了27%［15］。國內有研究通過成立抗生素管理團隊、抗生素預授權、每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計-反饋和制訂抗生素使用月報表等措施，使得AUR 降低了20%~30%［8-9］。上述多項研究表明，實施質量改進有助于減少抗生素的使用，且不會增加晚發(fā)型敗血癥、死亡或壞死性小腸結腸炎等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率［8，15］。

本研究中極低/超低出生體重兒AUR 處于較高水平，且不同醫(yī)院間差異大，其原因有：（1）只有2家醫(yī)院有明確的抗生素管理團隊對抗生素的管理進行監(jiān)督，其余醫(yī)院無明確管理團隊，未能對一些有效的措施進行落實和監(jiān)督。例如對于每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計抗生素使用這一措施實施的醫(yī)院數只有40%，加強管理團隊的建立并監(jiān)督管理措施的實施，這將是后續(xù)質量改進的重點；（2）對于48 h 排除感染停止經驗性治療、臨床敗血癥及肺炎5 d 療程評估停藥，這3 項措施實施的醫(yī)院數均小于30%，今后的質量改進工作也將著力于提高上述3項措施的執(zhí)行率；（3）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性只有20%，可能與不同醫(yī)院醫(yī)師對疾病的診斷和處理上的差異有關［26］，質量改進的工作需落實各醫(yī)院間同質化的培訓。

本研究通過回顧性分析發(fā)現AUR 高且各醫(yī)院間差異大，并采用調查表的方式發(fā)現造成此現象的原因，為后續(xù)質量改進提供方向。本文設計調查問卷表，采用分層隨機抽樣方式對數據進行審核，結果更客觀，但也存在一定局限性。第一，抗生素使用時間用于量化抗生素使用的情況，未記錄抗生素使用的頻次和劑量，可能存在量化比實際使用偏多的情況。第二，本研究未能統(tǒng)計分析抗生素使用譜的情況。第三，雖然在回歸模型中調整可能影響抗生素使用的胎齡、出生體重及新生兒危重評分，但仍可能存在其他殘留的混雜因素，如胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎等。第四，該研究僅為江蘇省部分醫(yī)院的資料，且未包括所有江蘇省內的同級別醫(yī)院，同時成員單位為?？漆t(yī)院和綜合醫(yī)院的混合體，成員單位的基線入組標準并未統(tǒng)一。

綜上所述，本研究發(fā)現江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒的AUR 高，且不同醫(yī)院間存在較大差異，實施減少抗生素使用措施的數量與aAUR呈負相關。本協(xié)作組下一步將開展多中心的抗生素管理措施的質量改進臨床研究，改進措施包括持續(xù)對醫(yī)護人員再教育，加強抗生素管理團隊的建立及監(jiān)督責任，前瞻性審計、反饋，對醫(yī)護人員進行同質化培訓等，通過計劃、執(zhí)行、研究、再執(zhí)行的方法，以期降低早產兒AUR。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。