玉泉丸湯劑聯(lián)用坎地沙坦酯治療糖尿病腎病的效果及對腎功能的影響

薛會芳

(河南省南陽市西峽縣南陽豫西協(xié)和醫(yī)院 腎風(fēng)濕內(nèi)分泌老年病科，河南 南陽 474550)

糖尿病在臨床較為多見，容易引起血流動力學(xué)、代謝紊亂等改變，導(dǎo)致腎小球硬化癥發(fā)生。糖尿病腎病是糖尿病患者高發(fā)慢性微血管病癥，患者常伴有口渴好飲、尿多、尿頻、乏力、四肢浮腫、盜汗等不適癥，嚴(yán)重威脅患者的身體健康。近年來國內(nèi)糖尿病腎病患病人數(shù)呈明顯增長趨勢。目前臨床多采用血管緊張素受體拮抗劑、降糖藥物等西藥治療患者，其治療關(guān)鍵在于降糖降血壓，針對性調(diào)整患者的代謝循環(huán)，并結(jié)合實施透析治療。坎地沙坦酯在降壓、減少尿蛋白及腎臟保護(hù)方面有一定功效，可一定程度發(fā)揮緩解病情作用。但利用該藥物實施炎癥抑制治療，應(yīng)用效果并不顯著。隨著人們對中醫(yī)藥研究的不斷深入，玉泉丸作為經(jīng)典名方，藥方構(gòu)成以葛根、天花粉、地黃、麥冬等為主，可養(yǎng)陰生津、止渴除煩、益氣中和，在氣陰兩虛型消渴癥的治療中較為適用。但臨床尚無關(guān)于上述藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究，為進(jìn)一步分析兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用效果，本文就這一方案治療糖尿病腎病的臨床效果進(jìn)行了探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

樣本選取時間：2019年5月至2020年5月；樣本對象：90例糖尿病腎病患者。采用紅綠雙色球法將其分成兩組，每組45例，其中紅色球歸入觀察組，患者男29例，女16例；年齡36～64歲，平均(49.87±8.31)歲；病程3～10年，平均(6.52±1.07)年。綠色球歸入對照組，患者男27例，女18例；年齡35～62歲，平均(49.56±8.27)歲；病程4～9年，平均(6.47±1.25)年。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足《中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)》中糖尿病腎病Ⅱ～Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)：晨尿或隨機蛋白尿排泄率不受影響，微量白蛋白尿間斷出現(xiàn)，血壓和腎小球濾過率稍有上升，病理檢查結(jié)果顯示基底膜厚度增加，系膜寬度增加為Ⅱ期；尿白蛋白排泄率維持20～200 μg/min，腎小球濾過率正常，血壓稍有上升，基底膜和系膜變化明顯，小動脈壁有玻璃樣改變?yōu)棰笃冢荒虻鞍钻栃裕?4 h尿蛋白定量超出0.5 g，尿白蛋白排泄率＞200 μg/min，腎小球濾過率降至130 mL/min以下，血壓明顯上升，腎小球病變程度加重，出現(xiàn)硬化、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化為Ⅳ期。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《糖尿病腎病診斷，辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》，符合中醫(yī)氣陰兩虛證，患者主癥為尿液渾濁、氣短懶言、神情倦怠、乏力、咽干口燥，次癥為手足煩熱等。脈沉細(xì)無力、舌體薄瘦、舌質(zhì)淡紅或質(zhì)紅、苔少而干，辨證為氣陰兩虛。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合疾病標(biāo)準(zhǔn)；(2)無嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；(3)能積極配合研究順利進(jìn)行；(4)無中途中斷研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性腎病，如高血壓腎損害、紫癜性腎炎等；(2)原發(fā)性腎臟疾??；(3)不能按規(guī)定用藥，干擾因素混淆雜亂，對研究調(diào)查結(jié)果有明顯影響者；(4)妊娠及哺乳期女性；(5)合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性功能障礙；(6)合并嚴(yán)重實質(zhì)性臟器病變，如肝腎功能不全、心腦血管疾病者；(7)合并急性并發(fā)癥；(8)惡性腫瘤；(9)合并感染性疾?。?10)對本次研究用藥過敏者。

1.2 方法

給予全部患者纈沙坦膠囊(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號20181223，80 mg/粒)80 mg，口服，1次/d；鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號20190102，0.25 g/片)0.5 g，口服，3次/d；阿司匹林腸溶片(河北瑞森藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批 號20190125，100 mg/片)100 mg，口 服，1次/d，治療期間維持血糖、血壓水平穩(wěn)定，空腹血糖、餐后2 h血糖分別控制在6～7 mmol/L、＜10 mmol/L，血壓＜130/80 mmHg。

在此前提下，對照組予以坎地沙坦酯片(Takeda Pharmaceutical Company Limited公司，生產(chǎn)批號：20181012，4 mg/片)8 mg，口服，1次/d。觀察組另采用玉泉丸湯劑治療，藥方組方包括太子參、天花粉各15 g，生地黃、葛根、甘草、麥冬、茯苓、烏梅各10 g，生黃芪、炙黃芪各5 g。藥方以水煎煮至400 mL，1劑/d，早晚分服。兩組均治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效評價：治療前后評價患者的癥狀變化，評分標(biāo)準(zhǔn)如下：神疲乏力、少氣懶言、自汗畏風(fēng)、面色晦暗、腰脊酸痛、口黏欲飲、五心煩熱、口干咽燥，按照病情無、輕、中、重進(jìn)行評價，依次記為0、1、2、3分，求取總分，積分越高表明提示病情越嚴(yán)重，根據(jù)治療前后患者臨床癥狀改善效果評價療效：癥狀基本消失、顯著改善、好轉(zhuǎn)、無改善分別視為治愈、顯效、有效、無效，積分減少≥95%、70%～94%、30%～69%、＜30%分別視為治愈、顯效、有效、無效。有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/45×100%。(2)對比治療前后的尿微量白蛋白(mAlb)、尿白蛋白排泄率(UAER)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等變化。(3)統(tǒng)計不良反應(yīng)，包括皮疹、血鉀升高、惡心嘔吐、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候評分比較

治療前，兩組患者自汗畏風(fēng)、面色晦暗、腰脊酸痛、口黏欲飲、五心煩熱、口干咽燥等中醫(yī)癥候評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組的各項中醫(yī)癥候評分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，且治療后觀察組的各項中醫(yī)癥候評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候評分比較(± s )

2.2 兩組療效比較

觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后實驗室相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組的HbAlc、mAlb、UAER、ET、NO、TNF-α、IL-1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組的HbAlc、mAlb、UAER、ET、TNF-α、IL-1低于本組治療前，NO指標(biāo)高于治療前，治療后，觀察組HbAlc、mAlb、UAER、ET、TNF-α、IL-1低于對照組，NO指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后實驗室相關(guān)指標(biāo)比較(± s )

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

糖尿病腎病為一種糖尿病微血管并發(fā)癥，其具有發(fā)病隱匿，預(yù)后差的特點，若不及時處理，疾病會發(fā)展為終末期腎病。糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，當(dāng)前已有的報道中尚未完全闡明，對此臨床普遍認(rèn)為患者發(fā)病主要與遺傳、代謝紊亂、糖基化、高血糖等相關(guān)，因腎小球硬化、處于高濾過狀態(tài)，容易發(fā)生微量蛋白尿。隨著病情發(fā)展到后期，患者會因腎血流量下降、腎內(nèi)血管阻力與通透性增強，而促使蛋白尿增多，并伴有血壓升高、血脂代謝異常等癥狀?；颊吲R床主要表現(xiàn)為水腫、高血壓、蛋白尿等癥狀，臨床多采用控制血糖、血壓、飲食指導(dǎo)、醛固酮拮抗劑等藥物治療患者。

坎地沙坦酯片為一種常用的糖尿病腎病西藥治療藥物，具有降低蛋白尿水平，改善腎小球濾過與腎臟血流情況的作用，該藥可延緩腎小球硬化速率，降低腎小球壓力，起到改善腎臟病變的效果。但單純使用西藥對于遠(yuǎn)期病情改善效果不佳，近些年研究提出，中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療，可穩(wěn)定患者的血糖波動，移植患者體內(nèi)異常活化氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，避免機體血壓、心率、呼吸頻率大幅度波動，減輕對血管細(xì)胞的損傷，從而減輕靶器官損傷程度。

隨著對糖尿病腎病醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，中醫(yī)治療糖尿病腎病受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。該疾病隸屬“消渴”“腎消”范疇，腎主水，消渴病久則損傷腎氣，導(dǎo)致氣虛、水液積聚。目前多數(shù)醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為，該疾病發(fā)生病機制主要在于經(jīng)絡(luò)不通、氣血瘀滯或氣陰兩虛，病發(fā)初期以陰虛燥熱為主，期間經(jīng)絡(luò)不通貫穿整個病程，該情況導(dǎo)致患者精微下泄、身體疲乏，因此治療中要兼顧病機、標(biāo)本兼治，治療關(guān)鍵在于疏通經(jīng)絡(luò)、促氣血運行。當(dāng)前研究中，中醫(yī)藥針對糖尿病腎病防治主要在于：調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抗炎、調(diào)節(jié)免疫；參與氧化應(yīng)激調(diào)控；改善腎臟血流動力學(xué)。

血管內(nèi)皮損傷為糖尿病腎病發(fā)病的一個主要病理機制，NO、ET參與保持血管穩(wěn)態(tài)。NO可起到舒張血管，通過促進(jìn)血液循環(huán)、抑制炎癥細(xì)胞浸潤、改善免疫應(yīng)答等起到拮抗腎臟損傷的作用。高血糖會影響NO的合成量及活性，導(dǎo)致其發(fā)揮的作用減弱，不利于促進(jìn)循環(huán)加快。ET具有顯著的血管收縮作用，機體長期處于高血糖狀態(tài)下，糖尿病血液黏稠度水平升高，導(dǎo)致微循環(huán)灌注受抑，造成病變區(qū)域難以快速有效得到供血供氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，進(jìn)而使得ET合成釋放量增加。ET還可在腎動脈血管舒張收縮中發(fā)揮著一定作用，當(dāng)促收縮時影響血管血液的流速、流量，影響系膜收縮、腎小球濾過面積。研究提出，ET具有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β產(chǎn)生的作用，提高血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，促系膜基質(zhì)增生、腎小管肥大。本經(jīng)研究表明，觀察組治療后患者ET水平下降，NO水平升高，該研究結(jié)果表明觀察組聯(lián)合用藥可減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制病情進(jìn)展。

有研究提出，炎癥反應(yīng)與糖尿病腎病密切相關(guān)。高血糖會促使內(nèi)皮細(xì)胞表面出現(xiàn)糖基化，刺激巨噬細(xì)胞分泌大量TNF-α、IL-1。其中TNF-α可影響機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞腎臟濾過屏障，導(dǎo)致機體出現(xiàn)蛋白尿，最后誘導(dǎo)細(xì)胞毒性進(jìn)一步上升，使得細(xì)胞壞死、凋亡程度持續(xù)增加。而且TNF-α還參與單核-巨噬細(xì)胞聚集、經(jīng)血流動力學(xué)指標(biāo)促腎小球濾過下降。IL-1可提高血管內(nèi)皮通透性，影響腎小球血流動力學(xué)狀態(tài)，刺激TGF-β產(chǎn)生，刺激腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致糖尿病腎病病情惡化發(fā)展。本研究表明，觀察組用藥治療后患者的TNF-α、IL-1水平下降，其指標(biāo)變化效果優(yōu)于對照組，這表明玉泉丸湯劑具有改善糖尿病腎病炎癥反應(yīng)，減輕腎臟損傷的效果。此外，玉泉丸還能調(diào)節(jié)糖脂代謝，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗作用?，F(xiàn)代研究表明，玉泉丸方劑中黃芪、麥冬、葛根、圣迪、甘草等藥物有效成分可降低尿蛋白，發(fā)揮腎臟功能保護(hù)作用。

HbAlc作為一個能夠長期反映血糖水平的指標(biāo)，在評估代謝性疾病病情及評估中具有參考價值，尿白蛋白排泄率與腎臟病變有一定關(guān)聯(lián)，這兩項指標(biāo)用于評估糖尿病腎病病情變化具有重要的臨床意義。微量蛋白尿標(biāo)志著早期腎臟損傷，也是反映病情變化、病情轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。患者一旦出現(xiàn)蛋白尿即提示病情進(jìn)展，腎臟損傷便不可逆轉(zhuǎn)，腎內(nèi)高壓、高黏與高濾過會導(dǎo)致病情呈進(jìn)展性發(fā)展，最終發(fā)展為終末期腎病。內(nèi)環(huán)境紊亂也是糖尿病腎病患者主要病理變化，如血糖、血脂異常表達(dá)，經(jīng)研究表明，兩組治療后，觀察組的HbAlc、mAlb、UAER指標(biāo)低于對照組，該結(jié)果表明玉泉丸湯劑結(jié)合西藥可減輕糖尿病腎病患者糖代謝紊亂癥狀，改善尿微白蛋白與尿白蛋白排泄率，延緩病情進(jìn)展。

分析原因，玉泉丸湯劑中含有的太子參可益氣健脾、生津補血，黃芪具有益氣固表功效，二者共為君藥，可滋陰補氣血功效；麥冬、葛根、生地黃與天花粉共為臣藥，麥冬滋陰潤肺、養(yǎng)陰清心，葛根具有良好的降糖降脂效果，生地黃具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效，天花粉具有生津止渴降火潤燥的功效，主要用于消渴病治療中；茯苓可健脾滲濕，烏梅能夠酸甘化陰，甘草為使藥，具有補脾益氣、涼血解毒的功效，還可調(diào)和藥性，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可共同發(fā)揮活血祛瘀、滋陰養(yǎng)腎的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，生地黃具有抗炎、降糖、調(diào)節(jié)血脂、增強免疫的效果，黃芪具有促腎臟血管擴張，提高局部血液灌注與毛細(xì)血管抵抗力，調(diào)節(jié)糖脂代謝的效果，還可雙向調(diào)節(jié)血壓，太子參、葛根、天花粉具有降糖效果，茯苓具有利水消腫、消炎除濕的功效，甘草具有降血脂、抗炎與抗變態(tài)反應(yīng)作用，全方聯(lián)合用藥可起到改善糖尿病腎病患者癥狀的效果。本研究表明，觀察組聯(lián)合用藥后中醫(yī)各項中醫(yī)評分低于對照組，表明中藥藥物改善患者癥狀效果顯著。且兩組不良反應(yīng)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證實聯(lián)合用藥的安全可靠。

綜上所述，予以糖尿病腎病患者玉泉丸湯劑聯(lián)用坎地沙坦酯治療可明顯減輕患者不適癥，療效顯著，安全性可靠，對改善患者腎功能產(chǎn)生著積極的影響，值得應(yīng)用。