靜脈注射不同劑量免疫球蛋白對新生兒肺炎的療效及其免疫抑制作用

楊國語，周慧珍，劉夢瑩

(新密市婦幼保健院 新生兒科，河南 鄭州 452370)

新生兒出生時由于其機體各系統(tǒng)器官功能尚未發(fā)育完全，因此機體免疫力較低，易感染致病因子誘發(fā)新生兒肺炎，該病臨床主要表現(xiàn)為通氣及換氣功能障礙，甚至可引起患兒低氧血癥、高碳酸血癥等，是造成新生兒死亡的原因之一。新生兒肺炎多由細(xì)菌、病毒、支原體、真菌感染引起，因此臨床針對該疾病多采取抗生素類藥物治療，治療目的是控制患兒的炎癥擴散、抑制臨床癥狀等。隨著臨床治療經(jīng)驗的積累，臨床研究者發(fā)現(xiàn)僅使用抗生素類藥物治療或難以取得預(yù)期治療效果，部分患兒存在感染反復(fù)、癥狀無法在短時間內(nèi)緩解的情況，故臨床開始在抗生素藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他輔助治療，其中人免疫丙種球蛋白是目前臨床針對新生兒肺炎應(yīng)用率最高的輔助治療藥物，聯(lián)合用藥在改善患兒免疫功能、炎癥反應(yīng)等方面優(yōu)勢顯著。本研究對新生兒肺炎患兒采用兩種劑量免疫球蛋白靜脈注射治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取新密市婦幼保健院2019年12月至2021年12月接診的82例新生兒肺炎患兒作為研究對象，采用隨機抽樣法作為分組基礎(chǔ)，分為常規(guī)劑量組和大劑量組各41例。所有患兒家屬均了解研究內(nèi)容，且組間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較[n(%)，± s ]

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡37～41周；(2)病歷資料完整，中途未退出者；(3)所有患者均符合《兒科學(xué)》中新生兒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本次研究涉及藥物存在用藥禁忌及過敏者；(2)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者；(3)出生后合并代謝性酸中毒或重度窒息者。

1.2 方法

兩組均接受基礎(chǔ)治療，包括吸氧、補液、營養(yǎng)支持治療等，必要時給予患兒機械通氣輔助治療。使用阿奇霉素治療(湖南科倫制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20063420；0.25 g)，10 mg/kg靜 脈 滴 注，1次/d，治療時間為5 d，當(dāng)患兒度過急性期后轉(zhuǎn)為阿奇霉素口服(輝瑞制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H10960112；0.1 g*6包 )，口服，1次/d，每次10 mg/kg。

常規(guī)劑量組給予人免疫丙種球蛋白治療(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字S19993042；2.5 g/瓶)，500 mg/kg靜脈滴注，1次/d；大劑量組劑量為1 000 mg/kg靜脈滴注，1次/d。計劃治療3～5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組治療效果。依據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》將療效評估標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效、無效。顯效：癥狀消失，各項指標(biāo)有所恢復(fù)；有效：無明顯癥狀，指標(biāo)略有恢復(fù)；無效：癥狀未消失，指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)。(有效率=顯效率+有效率)。

(2)比較兩組治療前及治療5 d后動脈血氣指標(biāo)，包括氧分壓(PaO)、二氧化碳分壓(PaCO)。

(3)比較兩組治療前及治療5 d后免疫功能指標(biāo)，包括免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)，靜脈采血并分離血清，隨后使用免疫吸附法對各免疫球蛋白指標(biāo)進(jìn)行測定。

(4)比較治療前及治療5 d后兩組炎癥因子水平，包括白細(xì)胞(WBC)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。靜脈采血(3 mL)并分離血清，隨后使用全自動生化檢測儀檢測血清中各項炎癥因子指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

大劑量組治療效果高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，分別為97.56%、82.93%。見表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后各項動脈血氣指標(biāo)比較

用藥前兩組動脈血氣指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，用藥后大劑量組氧分壓高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，二氧化碳分壓水平低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后各項動脈血氣指標(biāo)比較(± s )

2.3 兩組用藥前后免疫功能指標(biāo)比較

用藥前兩組各項免疫功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，用藥后大劑量組IgA、IgG、IgM水平均高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組用藥前后免疫功能指標(biāo)比較(± s )

2.4 兩組炎癥因子比較

用藥前兩組炎癥因子指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，用藥后大劑量組白細(xì)胞、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組炎癥因子比較(± s )

3 討 論

新生兒肺炎是一種以新生兒為主要患病人群的常見嚴(yán)重呼吸道病癥，其病癥的發(fā)生與感染、吸入乳汁、胎糞及羊水相關(guān)，患兒一旦患病后則易出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸困難等癥狀。其病因主要在于：(1)新生兒大腦皮質(zhì)對呼吸中樞調(diào)節(jié)低下，肺內(nèi)易吸入乳汁、胎糞和羊水等，其吞咽動作不協(xié)調(diào)。若患兒伴嚴(yán)重兔唇裂腭、先天性食管閉鎖等嚴(yán)重消化道畸形情況，則易出現(xiàn)誤吸情況。(2)新生兒氣管腔內(nèi)相對干燥，其氣管短，且纖毛清除塵埃和細(xì)菌能力低下，肺部易被細(xì)菌侵入。(3)新生兒肺組織未能有效分化，肺血管較為豐富，易充血，肺泡數(shù)量低下，易導(dǎo)致炎癥情況發(fā)生。

新生兒肺炎可發(fā)生于任何階段，即出生后、分娩期間和宮內(nèi)等，其中，如果發(fā)生在出生后，則為出生后感染性肺炎；如果發(fā)生于分娩期間和宮內(nèi)，則為宮內(nèi)感染性肺炎。在初期階段患兒癥狀不顯著，以哭聲微弱、反應(yīng)低下等為主要表現(xiàn)，或者唇周、肢端發(fā)紺，面色蒼白，不動、不哭和不吃等癥狀。如果患兒病情嚴(yán)重，能增加病理性黃疸發(fā)生，使其免疫力低下，易導(dǎo)致敗血癥發(fā)生。若在出生24 h內(nèi)伴氣促和發(fā)紺情況，則指胎兒感染性肺炎。經(jīng)對患兒進(jìn)行體征檢查發(fā)現(xiàn)，其鼻翼扇動，呼吸增快，嚴(yán)重者口吐白沫，可見心率加快和三凹征。經(jīng)聽診發(fā)現(xiàn)伴細(xì)小濕啰音與捻發(fā)音，大部分聽不見濕啰音。由于新生兒年齡較小，機體處于發(fā)育階段，當(dāng)患病后若臨床治療不及時，則能嚴(yán)重威脅患兒的健康成長。因此該疾病是新生兒階段的一種高危型疾病，針對該疾病需予以足夠重視，積極配合臨床治療，謹(jǐn)防疾病惡化對患兒機體造成更嚴(yán)重?fù)p傷。

新生兒感染肺炎支原體后不但發(fā)生機體不適，且體內(nèi)炎癥因子的含量還會有增高的趨勢。研究表明，隨著肺炎疾病的不斷發(fā)展，病毒在感染宿主之后會和兒童的機體免疫系統(tǒng)相互作用。臨床反映新生兒免疫水平敏感的指標(biāo)有外周血T淋巴細(xì)胞亞群和血清免疫球蛋白，同時研究發(fā)現(xiàn)體液免疫功能異常和免疫抑制狀態(tài)等表現(xiàn)，但對于其具體機制尚不明確。T淋巴細(xì)胞對機體細(xì)胞免疫應(yīng)答具有重要的調(diào)控作用，通常T細(xì)胞和亞群的數(shù)目比較穩(wěn)定，當(dāng)人體形成正常免疫應(yīng)答時，不僅抗原異物能被及時清除，而且本身不受損傷。T細(xì)胞亞群CD3是成熟T細(xì)胞的特征性標(biāo)記，CD4則是輔助性T淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)記，還有研究顯示肺炎特別是病毒性肺炎時人體T淋巴細(xì)胞亞群CD4百分比和CD4與CD8百分比降低。另外血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)是免疫細(xì)胞受病毒病原激發(fā)，通過漿細(xì)胞合成和分泌并與抗原發(fā)生特異性結(jié)合而形成的，代表免疫球蛋白有IgG和IgA和IgM，可以作為新生兒肺炎救治過程中的關(guān)鍵觀察指標(biāo)。

抗生素類藥物治療是新生兒肺炎治療中最重要的一環(huán)，常用藥物有阿奇霉素、阿莫西林等，該類藥物的作用機制主要體現(xiàn)于以下幾個方面：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)合成、抑制核酸轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制，但該類藥物治療作用相對單一，在實際應(yīng)用中會受到患兒免疫功能等多種客觀因素影響，故其在實際應(yīng)用中往往無法取得預(yù)期治療效果，部分患兒存在癥狀緩解慢、病情反復(fù)等問題，同時該藥物使用還會引起患兒體內(nèi)出現(xiàn)明顯的耐藥性，進(jìn)而影響最終治療效果。隨著臨床治療經(jīng)驗的積累，有研究發(fā)現(xiàn)將抗生素類藥物與人免疫丙種球蛋白聯(lián)合，能顯著提升對新生兒肺炎的治療效力，在控制炎癥、增強患兒免疫力能方面優(yōu)勢顯著。但臨床上對新生兒肺炎免疫球蛋白用量選擇尚有分歧。因此，在兒科臨床工作中要根據(jù)患者具體情況來決定是否使用該藥物以及如何應(yīng)用該藥物。同時還需要考慮到小兒自身免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟等特點，從而保證用藥安全有效。一些臨床研究表明，用高劑量免疫球蛋白(1 000～1 200 mg/kg)治療兒童，其療效明顯好于常規(guī)劑量(500～700 mg/kg)，能顯著改善其臨床癥狀。

本文研究顯示，大劑量組治療效果高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，用藥后大劑量組氧分壓高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，二氧化碳分壓水平低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。兩組數(shù)據(jù)出現(xiàn)以上差異的原因在于，人免疫丙種球蛋白是一種從人體內(nèi)提取的蛋白制劑，是真實存在于人體中的免疫球蛋白。近年來研究顯示重癥肺炎患兒多存在免疫細(xì)胞發(fā)育障礙，隨后病原體進(jìn)入人體后誘發(fā)免疫功能失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生對患兒機體有害的細(xì)胞因子，同時兒童階段是機體臟器、系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，該階段患兒免疫系統(tǒng)及肺功能發(fā)育未成熟，在發(fā)生感染后易繼發(fā)性免疫蛋白缺陷，因此大劑量組患兒補充人免疫丙種球蛋白能幫助患兒建立全身免疫機制，治療效果更佳，且患兒血氣功能恢復(fù)情況亦更佳。小劑量使用本藥能顯著增強兒童免疫功能，而高劑量則可出現(xiàn)某些抑制免疫功能的作用，從而引起抑制異常及過強免疫反應(yīng)，進(jìn)一步消除病原，減輕患者免疫組織破壞程度。高劑量輸注人血免疫球蛋白對病毒有明顯抑制作用，比常規(guī)劑量更能結(jié)束病毒繁殖。同時，大劑量人血免疫球蛋白能使白細(xì)胞黏附因子-1、內(nèi)皮淋巴細(xì)胞黏附因子-1和嗜酸性陽離子蛋白含量減少。

本次研究結(jié)果顯示：用藥前兩組各項免疫功能指標(biāo)及炎癥因子指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，用藥后大劑量組IgA、IgG、IgM水平均高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，用藥后大劑量組白細(xì)胞、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平均低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。常規(guī)劑量雖也能改善免疫功能指標(biāo)及炎癥因子，但大劑量效果更為顯著，考慮導(dǎo)致上述數(shù)據(jù)出現(xiàn)差異的原因在于，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、IgD、IgE在人體體液免疫應(yīng)答過程中扮演著重要角色，能較精確識別病原體并與之結(jié)合，隨后通過免疫應(yīng)答反應(yīng)殺滅病原體，而人免疫丙種球蛋白中包含大量上述免疫球蛋白，故該制劑具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，能充分綜合自身有害抗體。同時該制劑還具有限制Fc和抑制補體的作用，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的效果。而大劑量使用可進(jìn)一步提升用藥效果，故大劑量組患者免疫功能指標(biāo)提升情況優(yōu)于常規(guī)劑量組。該制劑能直接抑制未成熟T細(xì)胞的成熟和增殖，從而抑制了細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的分泌與產(chǎn)生，人免疫丙種球蛋白的抗炎作用如下：該制劑中含有大量特異性抗IL-1、LI-6、IL-8、TNF的抗體，進(jìn)入人體后能直接作用于上述炎性介質(zhì)及炎性因子，在短時間內(nèi)降低其在血液中的濃度；其次人免疫丙種球蛋中的IgG的Fc段能與吞噬細(xì)胞的Fc受體綜合，控制該因子與自身抗體及對應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合，最終達(dá)到抑制吞噬細(xì)胞激活炎性因子破壞的作用。

綜上所述，相比常規(guī)劑量，大劑量人免疫丙種球蛋白治療新生兒肺炎療效顯著，可顯著改善炎癥因子、免疫功能，值得應(yīng)用。