精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代病理學(xué)實(shí)驗(yàn)混合式教學(xué)模式的探索

蘇群英 ，黃炳臣 ，朱曉瑩 ，吳雪銘 ，黎俊楠 ，龍喜帶

（1.右江民族醫(yī)學(xué)院臨床病理診斷與研究中心，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，廣西 百色 533000）

分子病理學(xué)作為病理學(xué)科發(fā)展的前沿學(xué)科，決定了未來病理學(xué)在醫(yī)學(xué)中的地位。在病理學(xué)教材上，從2013年修訂出版的國(guó)家“十二五”本科規(guī)劃教材《病理學(xué)》（第八版）起到2018年內(nèi)修訂的《病理學(xué)》（第九版）中增加很多分子病理的內(nèi)容，包括某些重大疾病發(fā)生的分子機(jī)制的研究進(jìn)展[1]。如，大腸癌的發(fā)生的分子通路，乳腺癌的分子分型與靶向治療，淋巴瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類等等，然而這些分子病理的內(nèi)容僅僅作為熟悉或了解的部分。傳統(tǒng)的理論授課上由于課時(shí)有限教學(xué)任務(wù)重點(diǎn)主要為闡述疾病病因，病理變化和臨床病理聯(lián)系，而對(duì)于分子病理的內(nèi)容常常一筆帶過或甚至忽視了，導(dǎo)致分子病理教學(xué)內(nèi)容的脫節(jié)。

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，分子病理學(xué)的發(fā)展使得病理學(xué)教學(xué)在傳統(tǒng)的純形態(tài)學(xué)的教學(xué)上已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教學(xué)的需求。病理學(xué)教學(xué)的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)具有很強(qiáng)的實(shí)踐性，是病理學(xué)理論的延伸與補(bǔ)充，作為連接基礎(chǔ)與臨床的橋梁學(xué)科，如何在病理教學(xué)中與臨床知識(shí)搭橋、密切聯(lián)系臨床，尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下將科學(xué)先進(jìn)的科研成果分子病理如何切入臨床病理教學(xué)中，這是病理學(xué)教學(xué)改革的重要任務(wù)之一。病理學(xué)實(shí)驗(yàn)是通過病理標(biāo)本進(jìn)行肉眼觀和鏡下觀的形態(tài)學(xué)觀察以及臨床案例分析對(duì)理論知識(shí)的復(fù)習(xí)，查漏補(bǔ)缺。互聯(lián)網(wǎng)飛速發(fā)展下，教學(xué)資源的數(shù)字化優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)課的教學(xué)內(nèi)容，同時(shí)也對(duì)實(shí)驗(yàn)課的課程建設(shè)和教學(xué)模式提出了更高的要求。病理學(xué)教學(xué)上本教研室采用混合式教學(xué)，數(shù)字化教學(xué)線上課堂、微課堂、分子病理結(jié)合CBL教學(xué)等教學(xué)模式，對(duì)典型的臨床案例進(jìn)行改良加入了分子病理的病因、診與療，密切結(jié)合病理形態(tài)學(xué)，以問題為導(dǎo)向，指導(dǎo)學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)，解決問題，培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維，使得學(xué)生早接觸臨床，將理論知識(shí)與臨床實(shí)踐相結(jié)合，塑造醫(yī)學(xué)使命感和責(zé)任感。

1 數(shù)字切片、醫(yī)學(xué)形態(tài)學(xué)數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)及微課程優(yōu)化

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，典型的病理標(biāo)本和形態(tài)學(xué)HE切片的獲取越來越少，比如風(fēng)濕性心肌炎、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、大葉性肺炎等疾病。再加上HE切片的保存時(shí)間有限，容易褪色或者是玻璃片破損，導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)課標(biāo)本和切片不足，資源的分配不平衡的現(xiàn)象。筆者所在的教研室為解決這些問題，購(gòu)買虛擬切片掃描系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)形態(tài)學(xué)數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)。使用虛擬切片掃描系統(tǒng)將切片進(jìn)行數(shù)字化掃描，使得切片通過系統(tǒng)在電腦上進(jìn)行觀察，徹底解決了切片的保存時(shí)間短的問題，同時(shí)節(jié)省玻片的大量使用避免了資源的浪費(fèi)。醫(yī)學(xué)形態(tài)學(xué)數(shù)字化平臺(tái)內(nèi)容包括病理學(xué)、組織胚胎學(xué)等課程內(nèi)容。平臺(tái)里病理學(xué)的內(nèi)容主要包括大體的三維圖片，標(biāo)本可通過鼠標(biāo)進(jìn)行360度旋轉(zhuǎn)觀察并可放大或縮小，點(diǎn)擊圖片可以觀察到箭頭標(biāo)記的病變部位及肉眼描述。病理學(xué) HE切片的形態(tài)學(xué)病理觀察是建立在正常的組織學(xué)形態(tài)的基礎(chǔ)上，通過平臺(tái)的資源課程的整合，學(xué)生可在系統(tǒng)上進(jìn)入組織胚胎學(xué)課程復(fù)習(xí)正常的組學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和細(xì)胞的形態(tài)，教師在授課時(shí)也可通過正常的組織學(xué)與疾病的典型切片對(duì)比，讓學(xué)生通過觀察尋找不同點(diǎn)，兩門課程的相互結(jié)合更易于學(xué)生在有限的時(shí)間內(nèi)學(xué)習(xí)疾病的病理變化特點(diǎn)，教學(xué)閱片取得明顯的效果[2-5]。

由于實(shí)驗(yàn)課課時(shí)有限，短暫的時(shí)間內(nèi)學(xué)生僅僅是初步記得疾病的病理特點(diǎn)，為了方便課后的復(fù)習(xí)，教研室根據(jù)教學(xué)大綱的內(nèi)容安排，選取相關(guān)的切片進(jìn)行了微視頻的制作。每一張切片的錄制講授由經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)職稱教師進(jìn)行講解，通過數(shù)字切片的低倍到高倍鏡，由整體結(jié)構(gòu)到局部的細(xì)胞特點(diǎn)，圍繞切片的主要的觀察重點(diǎn)展開描述，同時(shí)通過鏡下特點(diǎn)聯(lián)系臨床及病因，每張切片錄制時(shí)間約為5分鐘。醫(yī)學(xué)形態(tài)學(xué)數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)整合了數(shù)字切片、大體標(biāo)本的三維圖片、微視頻等這三種教學(xué)手段，學(xué)生通過互聯(lián)網(wǎng)不受時(shí)間和地點(diǎn)的限制，隨時(shí)可以通過手機(jī)、電腦利用碎片時(shí)間登陸數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)進(jìn)行課前的預(yù)習(xí)及課后的復(fù)習(xí)。數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)有效整合了多學(xué)科的資源，調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)自主的能動(dòng)性，優(yōu)化了病理學(xué)實(shí)驗(yàn)課授課時(shí)間和內(nèi)容。

2 分子病理結(jié)合CBL教學(xué)實(shí)現(xiàn)“早臨床”教育

2.1 分子病理與病因?qū)W

為培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維，病理學(xué)實(shí)驗(yàn)課授課方式主要是先通過觀察大體標(biāo)本結(jié)合鏡下HE形態(tài)進(jìn)行闡述，最后輔以案例為基礎(chǔ)的教學(xué)方法（Case-Based Learning，CBL）。以案例為基礎(chǔ)，問題為導(dǎo)向，通過經(jīng)典的案例分析聯(lián)系臨床，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，隨著分子病理的發(fā)展，CBL教學(xué)的案例選擇不能按照傳統(tǒng)的模式進(jìn)行問題導(dǎo)向“臨床診斷？鑒別診斷？診斷依據(jù)？”應(yīng)該打破常規(guī)，引導(dǎo)學(xué)生去發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的能力[6-8]。病理學(xué)教材在病因?qū)W上增加了大腸癌發(fā)生關(guān)系比較密切的分子機(jī)制通路為：（1）APC--catenin 通路；（2）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatllies instabiliy，MSI）通路；（3）CpG 島甲基化表型（CpG sland mehylator phenotype，CIMP）。我們?cè)谙到y(tǒng)實(shí)驗(yàn)課采用的CBL案例中選取了患有直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的林奇綜合征的病例[9-10]。課前通過QQ群發(fā)布下次課的教學(xué)內(nèi)容和案例分析，案例內(nèi)容包含了基本的臨床信息，手術(shù)大體標(biāo)本，HE形態(tài)切片，通過大體標(biāo)本及HE形態(tài)學(xué)切片的初步判讀引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行基本病理診斷外，案例還增加了免疫組化錯(cuò)配修復(fù)基因（MSH2,MSH6,PMS2,MLH1）的檢測(cè)結(jié)果，引導(dǎo)學(xué)生去查閱林奇綜合的相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容，問題引導(dǎo)：（1）免疫組化檢測(cè)結(jié)果對(duì)診斷林奇綜合征有什么意義？（2）林奇綜合的患者及家屬如何進(jìn)行遺傳學(xué)的篩查？通過這些問題的引導(dǎo)，教師指導(dǎo)學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)，了解大腸癌病因?qū)W中微衛(wèi)星的不穩(wěn)定通路的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床診療工作的指導(dǎo)意義。

2.2 分子病理與形態(tài)學(xué)

分子病理和組織學(xué)形態(tài)上有哪些關(guān)聯(lián)性呢？教材在肺癌的章節(jié)內(nèi)容增加了肺小細(xì)胞肺癌的常見的基因突變分子分型，非小細(xì)胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%～90%。NSCLC存在不同基因的突變，以這些突變基因進(jìn)行分子分型，對(duì)于指導(dǎo)其個(gè)體靶向治療具有重要的意義。常見的突變基因有EGFR（30%）、KRAS（4%）、EM4-ALK（2%～7%）和ROSI（1%）等，而在肺腺癌中突變的概率則更高。而研究表明，肺腺癌的CBL案例分析中，選擇的含有部分黏液的腺癌，ALK基因檢測(cè)是陽(yáng)性的病例[11]。通過HE形態(tài)學(xué)的鏡下觀察，通過講授腺癌的主要觀察特點(diǎn)，引導(dǎo)學(xué)生尋找腺癌中的不同成分即黏液的成分，讓學(xué)生提出問題：（1）黏液在這里有什么影響？（2）是否會(huì)影響患者的分子分型和預(yù)后？通過查閱文獻(xiàn)解決問題，ALK陽(yáng)性常常在含有黏液成分的浸潤(rùn)性腺癌突變頻率高。在授課過程教師通過深入淺出，抽絲剝繭，引導(dǎo)學(xué)生通過形態(tài)學(xué)的不同表現(xiàn)提出問題，通過查閱文獻(xiàn)，科學(xué)研究的原理追尋。

2.3 分子病理與臨床診療

現(xiàn)階段腫瘤治療的主要方向?yàn)榉肿影邢蛩幬锏闹委?，靶向藥物的治療主要是作用與腫瘤異常靶點(diǎn)，選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞，降低正常的組織損傷，目前靶向藥物的治療在臨床上收到顯著的效果。針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物治療EGRF基因突變可采用酪氨酸激酶受體抑制劑（吉非替尼和埃羅替尼）；ALK融合、ROS1融合可使用克唑替尼；BRAF突變使用達(dá)拉菲尼靶向藥物，以及乳腺癌的HER-2基因擴(kuò)增使用靶向藥物赫賽汀治療。CBL教學(xué)案例結(jié)合教材中增加的分子內(nèi)容病因?qū)W、形態(tài)學(xué)、分子靶向藥物治療等對(duì)不同的疾病系統(tǒng)挑選案例，案例的使用最終由教研室統(tǒng)一討論決定，保證案例內(nèi)容的嚴(yán)謹(jǐn)性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)課的授課內(nèi)容，在教學(xué)過程中經(jīng)多名醫(yī)師討論后制定實(shí)驗(yàn)課課程結(jié)合分子病理教學(xué)的框架，具體見表1。

表1 病理學(xué)實(shí)驗(yàn)課程內(nèi)容與分子病理教學(xué)案例

3 科研意識(shí)培養(yǎng)

科研的目的是為更好地臨床服務(wù)，解決臨床遇到的問題。優(yōu)秀的臨床醫(yī)生應(yīng)該善于在臨床中發(fā)現(xiàn)問題，尋找解決問題的能力，從而取得具有先進(jìn)性的科研成果。因此在大學(xué)本科教學(xué)期間就應(yīng)注重學(xué)生的科研思維的培養(yǎng)。在本科期間，我校鼓勵(lì)學(xué)生積極參加本科導(dǎo)師組課題以及申報(bào)自治區(qū)級(jí)和國(guó)家級(jí)的大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目。因此很多學(xué)生在大二時(shí)已經(jīng)參與了科學(xué)的研究中。病理實(shí)驗(yàn)課教學(xué)中采用CBL教學(xué)融入分子病理診斷，通過形態(tài)學(xué)的不同改變與分子病理分型，基因突變相關(guān)率，引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)形態(tài)學(xué)的相同點(diǎn)找不同，提出問題，解決問題查找原理的科研思維，樹立學(xué)生做科研的信心。

4 思政教育融入病理實(shí)驗(yàn)教學(xué)

學(xué)生的素質(zhì)教育是現(xiàn)代教育的重要內(nèi)容，病理學(xué)實(shí)驗(yàn)課是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，要求學(xué)生具有強(qiáng)的觀察能力、動(dòng)手能力以及分析問題的能力。在授課過程大體病理標(biāo)本的保存是幾代病理人的努力付出的成果、前沿的分子病理知識(shí)是科學(xué)家的突破性的成果，這些都是施政的素材。就如案例分析選擇的林奇綜合征，這是一種胚系突變的家族遺傳性疾病，不能單單僅對(duì)該患者進(jìn)行治療，作為病理醫(yī)生應(yīng)承擔(dān)社會(huì)責(zé)任，和臨床醫(yī)生配合，聯(lián)系患者及并對(duì)其家人進(jìn)行胚系突變的篩查，并通過篩查結(jié)果對(duì)他們的家人進(jìn)行有效的治療和預(yù)防，這是一項(xiàng)很有意義的工作。通過這些內(nèi)容進(jìn)行思政，激發(fā)學(xué)生對(duì)醫(yī)師職業(yè)的熱愛和使命感，培養(yǎng)品德高尚的醫(yī)學(xué)生[12]。

5 加強(qiáng)教師自身業(yè)務(wù)能力與思想政治的培養(yǎng)

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，分子病理在臨床診斷的應(yīng)用廣泛。然在病理醫(yī)師的在分子病理業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)能力參差不齊，導(dǎo)致在授課過程中部分教師依然采用傳統(tǒng)的教學(xué)觀念以及在病理學(xué)授課中僅僅在形態(tài)學(xué)上聯(lián)系臨床知識(shí)，并未從機(jī)制上結(jié)合分子病理闡述疾病。因此，學(xué)科教研室定期派送教師外出學(xué)習(xí)各相應(yīng)的亞?？品肿硬±碓\斷的新進(jìn)展、研究，及時(shí)更新知識(shí)儲(chǔ)備。同時(shí)不斷在科內(nèi)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)中集思廣益收集更多臨床案例、制作分子病理案例本，并加入思政元素，以加深學(xué)生對(duì)疾病本質(zhì)上的理解，提交學(xué)生的主動(dòng)學(xué)習(xí)的能力，培養(yǎng)學(xué)生正確的價(jià)值觀與人生觀。教師應(yīng)堅(jiān)持知識(shí)傳授、能力教育和素質(zhì)教育的三結(jié)合。

6 結(jié)語(yǔ)

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下分子病理的發(fā)展改善了純形態(tài)學(xué)的教學(xué)模式。病理學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)，在傳統(tǒng)的教學(xué)模式下，通過醫(yī)學(xué)數(shù)字化教學(xué)平臺(tái)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)課的授課內(nèi)容和時(shí)間，學(xué)生課通過微課、數(shù)字切片、三維標(biāo)本在線進(jìn)行課前的預(yù)習(xí)和復(fù)習(xí)，解決了實(shí)驗(yàn)課課程有限的缺陷以及病理標(biāo)本、切片資源不足等問題，同時(shí)CBL案例與分子病理的結(jié)合，彌補(bǔ)了理論課授課分子病理的脫節(jié)，讓學(xué)生早臨床，建立良好的臨床思維和科研思維，培養(yǎng)出符合精準(zhǔn)時(shí)代要求的醫(yī)學(xué)人才。