腹腔熱灌注質(zhì)量控制規(guī)范

王存良，李利銘，黃 凱，楊道科，鄭穎娟，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)熱療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)熱療專(zhuān)家組 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052)

腹腔熱灌注是指把化療藥物注射入腹腔后進(jìn)行加熱并達(dá)到一定治療溫度的治療方法，屬于常用局部化療治療手段之一[1-2]。對(duì)于腹腔內(nèi)腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移至腹腔、腹膜或轉(zhuǎn)移至腹腔內(nèi)淋巴結(jié)的患者，進(jìn)行腹腔熱灌注化療，使腹腔內(nèi)化療藥物細(xì)胞毒性增強(qiáng)，從而達(dá)到更好抑制腫瘤的作用，并且該方案全身毒性較低，患者更容易接受，是一種高效低毒的臨床治療方法[3-4]。但目前針對(duì)腹腔熱灌注實(shí)施過(guò)程中的溫度把控、時(shí)間節(jié)點(diǎn)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，操作流程有待規(guī)范。為了使腹腔熱灌注更加標(biāo)準(zhǔn)化，本研究進(jìn)一步明確了腹腔熱灌注質(zhì)量控制規(guī)范，以加強(qiáng)腹腔熱灌注質(zhì)量管理。

1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本要求

1)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展腫瘤熱療技術(shù)須與其功能任務(wù)和技術(shù)能力相適應(yīng)；2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備衛(wèi)生管理行政部門(mén)登記批準(zhǔn)的與腫瘤治療相關(guān)的二級(jí)診療項(xiàng)目；3)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配置有多功能監(jiān)護(hù)設(shè)備，灌注過(guò)程中能進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)、呼吸監(jiān)護(hù)、血壓監(jiān)測(cè)、脈搏監(jiān)測(cè)、血氧飽和度的監(jiān)測(cè)；4)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展部門(mén)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描儀或磁共振成像等影像引導(dǎo)設(shè)備；醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備有食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)使用的臨床治療設(shè)備；5)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展部門(mén)應(yīng)當(dāng)設(shè)立觀察及搶救室，擁有緊急搶救條件，有負(fù)壓吸引裝置、除顫儀、吸氧裝置等必要的搶救物品和藥物。

2 人員基本要求

1)開(kāi)展本項(xiàng)技術(shù)至少有2名取得醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書(shū)且有腹腔熱灌注技術(shù)臨床應(yīng)用能力的醫(yī)師，及具有豐富臨床理論知識(shí)、并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)考核合格的醫(yī)務(wù)人員；2)該項(xiàng)目主管人員應(yīng)當(dāng)具備副主任醫(yī)師及以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格。

3 技術(shù)管理基本要求

1)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范和診療原則，熟練掌握腹腔熱灌注技術(shù)相關(guān)適應(yīng)證和禁忌證，依據(jù)患者個(gè)體情況和家庭承受能力等制定個(gè)性化腹腔熱灌注方案；2)本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備腫瘤熱療技術(shù)臨床應(yīng)用能力的醫(yī)師負(fù)責(zé)擬定適合的治療與管理方案，并主導(dǎo)具體組織實(shí)施；3)方案實(shí)施前，實(shí)際操作者應(yīng)親自告知患者及家屬該治療方案術(shù)中存在風(fēng)險(xiǎn)、患者配合須知及預(yù)防措施，并要求患者或家屬簽署知情同意書(shū)；4)操作必須在全程監(jiān)護(hù)下實(shí)施，以便及時(shí)處理可能發(fā)生的并發(fā)癥；5)完善腹腔熱灌注技術(shù)的操作規(guī)范和隨訪制度；6)建立病例信息數(shù)據(jù)庫(kù)，每完成1例患者，操作人員須按照要求保留相關(guān)病例數(shù)據(jù)信息；7)腹腔熱灌注醫(yī)師須接受該項(xiàng)治療臨床應(yīng)用能力審核，其中包括對(duì)患者的選擇、治療有效率、患者生活質(zhì)量、嚴(yán)重并發(fā)癥、死亡病例、醫(yī)療事故發(fā)生情況、術(shù)后管理、病例質(zhì)量和隨訪情況等的具體實(shí)施方法；8)其他管理要求：①使用的腹腔熱灌注器材均需經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)批準(zhǔn)，遵循一次性物品使用原則；②定期進(jìn)行儀器設(shè)備檢測(cè)、登記制度的完善修訂，確保一次性器材來(lái)源可追溯。

4 腹腔熱灌注相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

4.1 適應(yīng)證[5]1)晚期腹盆腔惡性腫瘤術(shù)前或姑息治療；2)腹腔盆腔惡性腫瘤術(shù)中沖洗液可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；3)腹腔盆腔惡性腫瘤術(shù)中可見(jiàn)癌腫侵犯全層細(xì)胞組織，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或器官、腸系膜及大網(wǎng)膜廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除未達(dá)R0；4)合并癌性腹膜炎、腹腔積液。

4.2 禁忌證1)惡病質(zhì)伴發(fā)熱或出現(xiàn)明顯感染；2)伴有嚴(yán)重凝血功能障礙；3)合并嚴(yán)重心、肺功能不全；4)各類(lèi)原因引發(fā)的嚴(yán)重腹腔粘連致穿刺腸管危險(xiǎn)性增加；5)合并吻合口水腫、缺血和張力等不良愈合因素；6)生命體征不穩(wěn)定。

4.3 治療模式包括設(shè)備灌注法(循環(huán)模式灌注容量)和人工腹水法(閉合式外加熱灌注容量)2種。設(shè)備灌注法：目的是通過(guò)灌注容量盡可能使整個(gè)腹腔臟器表面達(dá)到一定濃度藥液完全覆蓋，操作人員幫助患者緩慢晃動(dòng)腹部，使藥液分散在腹腔內(nèi)各個(gè)角落。在實(shí)際灌注過(guò)程中，患者的個(gè)體差異造成實(shí)際腹腔灌注量會(huì)有所不同，外科模式3 000～5 000 mL，內(nèi)科模式1 500～2 500 mL[6]。該法可以在超聲引導(dǎo)下觀察腹腔內(nèi)藥液覆蓋情況。人工腹水法：目的是通過(guò)灌注容量使整個(gè)腹腔充滿一定濃度的藥液包裹臟器表面，操作人員可輕揉患者腹部，協(xié)助其轉(zhuǎn)動(dòng)身體，變換體位，使患者腹腔內(nèi)藥液更好的均勻分布。因患者個(gè)體差異的不同，在實(shí)際操作過(guò)程當(dāng)中，患者腹腔積液量不同，灌注的液體量范圍應(yīng)控制在1 000～2 500 mL。

4.4 灌注溶劑及藥物灌注所用溶劑一般為生理鹽水、林格氏液，慎用葡萄糖液、蒸餾水。灌注藥物選擇遵循以下規(guī)則：1)藥物必須能通過(guò)自身或其代謝產(chǎn)物殺滅腫瘤組織；藥物必須有穿透腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)的穿透能力；藥物具有能快速?gòu)难獫{中清除的能力；藥物的敏感性、滲透性在一定溫度范圍內(nèi)，隨著溫度的升高而增強(qiáng)；2)藥物分類(lèi)：西藥類(lèi)，包括化療藥物(順鉑、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、小分子藥物(抗血管生成藥物)、集落細(xì)胞刺激因子、對(duì)癥藥物(利多卡因、地塞米松、慶大霉素、速尿針)；中成藥，包括消癌平針、艾迪針；其他類(lèi)，包括低分子右旋糖酐；3)藥物選擇與癌腫：胃惡性腫瘤選擇紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑和表柔比星等；結(jié)直腸癌選擇順鉑、絲裂霉素和奧沙利鉑[7]；婦科腫瘤選擇紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和表柔比星[8]；腹膜假性黏液瘤選擇奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素和表柔比星；肝膽胰腺惡性腫瘤可用紫杉醇、奧沙利鉑、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星和吉西他濱；腹腔腺癌者可選擇培美曲塞、雷替曲塞；4)用藥注意事項(xiàng)：既可選擇單一用藥，也可聯(lián)合序貫給藥；藥物的劑量、濃度暫未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，原則上可根據(jù)年齡、體質(zhì)量、診斷等參考靜脈用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)。若聯(lián)合應(yīng)用化療藥物靜脈滴注，則應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況酌情減少劑量。應(yīng)用鉑類(lèi)藥物進(jìn)行化療時(shí)，需嚴(yán)格遵循藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行水化。應(yīng)用紫杉醇類(lèi)藥物時(shí)，則需按照說(shuō)明書(shū)要求給予抗過(guò)敏藥物預(yù)防過(guò)敏發(fā)生。對(duì)腹膜通透性低的藥物，臨床上可適當(dāng)提高藥物使用劑量，增加局部藥物濃度，從而達(dá)到減滅腫瘤細(xì)胞的效果。

4.5 灌注流程

4.5.1 設(shè)備灌注法 對(duì)于無(wú)腹腔積液患者，可通過(guò)超聲定位來(lái)避開(kāi)粘連的腸管腫瘤，選擇中下腹確定穿刺點(diǎn)，置管后沖管，檢查管道是否通順，并且治療前先行腹腔沖洗液標(biāo)本檢查；連接入體通道，由輸液管道灌注500 mL溫?zé)嵘睇}水，使穿刺針在腔內(nèi)流速無(wú)阻力，連接循環(huán)機(jī)管道，設(shè)定儀器工作溫度42～45 ℃，單向灌注熱鹽水，腹腔一般2 500～3 000 mL，以患者感覺(jué)輕微腹脹為宜，再穿刺置輸出端針，連接循環(huán)機(jī)管道，開(kāi)始加熱循環(huán)治療。調(diào)節(jié)入體溫度42.0～45.0 ℃，出體溫度一般39.0～41.5 ℃，流速150～200 mL/min，持續(xù)恒溫循環(huán)50～60 min。根據(jù)出體溫度調(diào)整流速，最后排出部分液體，腹腔留液≥1 500 mL。循環(huán)中或循環(huán)后分次注入化療藥物前，常規(guī)注入20 mg呋塞米、10 mg地塞米松。為避免溫度過(guò)高(>39 ℃)造成大腦損傷，頭部常規(guī)敷冷/涼毛巾或戴冰帽。對(duì)于有腹腔積液患者，可依據(jù)積液的量和性質(zhì)，進(jìn)行個(gè)性化處理，治療前行腹腔積液檢驗(yàn)。若腹腔積液性質(zhì)為流動(dòng)性，建議先排出積液；若積液流動(dòng)性差，先單向同步熱灌洗，邊灌邊放，用熱鹽水置換大部分積液，保證順暢循環(huán)治療和良好療效；若積液呈膠凍樣，自穿刺針排出困難，可置較粗帶側(cè)孔導(dǎo)管先單向灌洗后再循環(huán)化療，有外科循環(huán)灌注設(shè)備者行外科術(shù)中或術(shù)后管路模式。若患者一般狀況較差，可直接利用腹腔積液循環(huán)治療；若腹腔有較大包裹性積液，只要包裹腔有200～500 mL液體仍可進(jìn)行腔內(nèi)循環(huán)治療。結(jié)合患者情況，術(shù)后可適當(dāng)給予體外加熱以鞏固療效，時(shí)間控制在40 min左右，溫度控制在41.5～43 ℃。期間嚴(yán)密觀察患者反應(yīng)，并與其保持通話，隨時(shí)獲取患者感受信息，并及時(shí)根據(jù)患者反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。

4.5.2 人工腹水法 在超聲引導(dǎo)下嚴(yán)格無(wú)菌操作，避開(kāi)黏連的腸管腫瘤，選擇中下腹確定穿刺點(diǎn)，置管后沖管，檢查管道是否通順；常規(guī)穿刺建立入體通道，將需要注入腹腔內(nèi)的液體在體外先期進(jìn)行加熱，液體溫度加熱到41～42 ℃。置管成功后若患者無(wú)出血等，注入500～1 000 mL生理鹽水加10 mg地塞米松、100 mg利多卡因，以防止腹腔粘連。次日將藥物分別溶入加熱液體后，采用加壓模式快速將熱液注入腹腔內(nèi)。注入液體的原則：先快速注入未加化療藥物液體500 mL+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松，在確保液體無(wú)外滲和管道通暢后[9]，再快速注入化療藥物，每2種抗腫瘤藥物間要有300～500 mL生理鹽水沖管，最后灌注500 mL生理鹽水+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松。灌注結(jié)束后15 min靜脈推注呋塞米20 mg。術(shù)后處理：術(shù)后30 min內(nèi)經(jīng)觀察患者無(wú)特殊不適，轉(zhuǎn)入深部熱療室評(píng)估后行體外熱療[10]，時(shí)間控制在40 min左右，溫度控制在41.5～43 ℃。期間嚴(yán)密觀察患者反應(yīng)，并與其保持通話，隨時(shí)獲取患者感受信息。治療時(shí)間及治療頻次：有效治療溫度時(shí)間為30 min/次。治療頻次根取決于疾病種類(lèi)和治療目的。根治術(shù)后預(yù)防性治療給予1～3次；姑息性術(shù)后、減瘤術(shù)后、惡性腹腔積液給予3～5次。根據(jù)化療方案、熱耐受及住院時(shí)間限制，熱循環(huán)治療2次間隔以1～3 d為宜，2～3次為1個(gè)周期。化療藥物劑量應(yīng)足夠，必要時(shí)可以多周期治療。血清腫瘤標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰常比積液中腫瘤標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰早，建議在積液很快消失、血清腫瘤標(biāo)志物剛轉(zhuǎn)陰時(shí)，繼續(xù)鞏固治療1～2個(gè)周期，以保證治療效果。常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥：灌注治療過(guò)程中或治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)低熱、惡心嘔吐或腹脹、腹痛等不適，予以退熱、止吐、解痙和止痛等對(duì)癥處理后較易緩解；溫?zé)崤c化療藥物聯(lián)合可能產(chǎn)生相互疊加的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、急性腎衰、化學(xué)性腹膜炎等，應(yīng)注意密切觀察或監(jiān)測(cè)，以免影響治療的順利進(jìn)行；少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)胃排空障礙和腸麻痹等并發(fā)癥，但多與患者本身的疾病或手術(shù)有關(guān)，經(jīng)對(duì)癥處理后多可恢復(fù)正常[11]。腹腔熱灌注過(guò)程中的注意事項(xiàng)：向患者講解熱療的目的、方法、注意事項(xiàng)及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，治療前患者或家屬須簽署知情同意書(shū)；給予患者常規(guī)護(hù)理和必要的心理護(hù)理；操作過(guò)程中注意觀察熱療機(jī)運(yùn)作是否正常；及時(shí)準(zhǔn)確采集患者各類(lèi)標(biāo)本；術(shù)前建立靜脈通道；術(shù)中觀察患者各種癥狀和體征，如有異常及時(shí)處理，必要時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)和吸氧；記錄腹腔引流液的性狀、顏色和量等；術(shù)后密切觀察穿刺部位有無(wú)紅腫、滲液和堵塞等；定期進(jìn)行管道護(hù)理，及時(shí)封閉腹腔留置引流管，并妥善固定。

5 腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

疼痛和KPS評(píng)分評(píng)價(jià)結(jié)果均為有效，記為臨床有效，生活質(zhì)量改善；疼痛和KPS評(píng)分中任何1項(xiàng)有效，且另1項(xiàng)穩(wěn)定，記為臨床有效，生活質(zhì)量改善；疼痛和KPS評(píng)分均為穩(wěn)定，而體質(zhì)量增長(zhǎng)≥7%，記為臨床有效，生活質(zhì)量改善；疼痛和KPS評(píng)分均無(wú)效，或任何1項(xiàng)無(wú)效，記為臨床無(wú)效，生活質(zhì)量未改善；疼痛和KPS評(píng)分均穩(wěn)定，而體質(zhì)量穩(wěn)定或減輕，記為臨床無(wú)效，生活質(zhì)量未改善[1,12-13]。

6 腹腔熱灌注技術(shù)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

6.1 實(shí)體腫瘤熱療有效率與控制率熱療有效是指熱療后實(shí)體腫瘤完全緩解或部分緩解，熱療控制是指熱療治療后實(shí)體腫瘤完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定。實(shí)體腫瘤熱療有效率是指熱療有效的患者數(shù)占同期實(shí)體腫瘤熱療治療患者總數(shù)的比例。實(shí)體腫瘤熱療控制率是指實(shí)體腫瘤熱療控制的患者數(shù)占同期實(shí)體腫瘤熱療治療患者總數(shù)的比例。有效率和控制率均能反映實(shí)體腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

6.2 實(shí)體腫瘤壞死率實(shí)體腫瘤熱療治療后，計(jì)算機(jī)斷層掃描腫瘤最大直徑層面腫瘤壞死面積與治療前計(jì)算機(jī)斷層掃描腫瘤最大直徑層面腫瘤面積的比值。同樣反映實(shí)體腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

6.3 胸(腹、盆)腔積液消退率腫瘤熱療治療前、后胸(腹、盆)腔積液體積差值的絕對(duì)值與治療前胸(腹、盆)腔積液體積的比值。同樣反映腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

7 腹腔熱灌注機(jī)系統(tǒng)使用過(guò)程中突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案

腹腔熱灌注機(jī)系統(tǒng)使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)突發(fā)事件，對(duì)患者的生命健康安全造成不良影響，為了避免患者在獲得良好治療效果的同時(shí)發(fā)生機(jī)體不必要的損傷，本規(guī)范制定了腹腔熱灌注機(jī)系統(tǒng)使用過(guò)程中突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案。具體應(yīng)急預(yù)案見(jiàn)表1。

表1 腹腔熱灌注機(jī)系統(tǒng)使用過(guò)程中突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)熱療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)熱療專(zhuān)家組成員名單：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(陳錦飛)；浙江醫(yī)院(吳稚冰)；福建省腫瘤醫(yī)院(陳傳本)；武漢大學(xué)人民醫(yī)院(戈偉)；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(羅京偉)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院(郭偉)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(呂秀芳、李利銘、黃凱、梁天嵩、苑中甫、紀(jì)妹、李向楠、李進(jìn)東、常蕾、程艷、楊洋、高華、符洋、高明、王琳)。