• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    幾種椎間盤退變動物模型的建立和應(yīng)用

    2022-09-07 01:24:08陳明玨曹惠玲肖國芝
    關(guān)鍵詞:動物模型椎間盤腰椎間盤

    陳明玨, 曹惠玲, 肖國芝

    (南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系,廣東 深圳 518055)

    下腰痛(low back pain, LBP)是世界范圍內(nèi)致殘的主要因素之一,給社會帶來了巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(dān)[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查,下腰痛的平均總患病率為31.0%[2],在傷殘損失壽命年影響因素中排名第一[3]。雖然下腰痛的癥狀是短暫的并且通常癥狀會在6周內(nèi)恢復(fù),但復(fù)發(fā)率很高。下腰痛患者的原發(fā)性疼痛位置很難確定。實驗和臨床研究表明,近40%下腰痛的病例中,椎間盤退變是主要因素[4]。椎間盤退變性疾病患者通常會發(fā)生椎間盤高度的下降以及骨贅的形成,并伴隨有典型的腰骶棘、骶髂關(guān)節(jié)持續(xù)腰痛病史,并向臀部和大腿后部放射,并且椎間盤退變的患者久坐和長時間走路會加重疼痛的發(fā)生[5,6]。目前,對椎間盤退變性疾病的治療有非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩種方式。對于未達到手術(shù)標準的患者一般建議非手術(shù)治療,并且手術(shù)治療方法仍不能阻止椎間盤退變的繼續(xù)進行,也不能恢復(fù)退變的椎間盤的生理功能[7]。因此對于椎間盤退變機制的探究極為重要。

    盡管椎間盤退行性變可引起巨大的社會經(jīng)濟負擔(dān),研究者們對其發(fā)病和進展的潛在機制仍不完全了解。因此,對于早期臨床診斷和新療法的發(fā)展、疾病進展的中斷或逆轉(zhuǎn),以及椎間盤退行性變機制的闡明和治療策略的改進來說,動物模型的構(gòu)建具有重要的意義。椎間盤退變是一個復(fù)雜的且尚未被完全闡明的多因素的過程,該過程受機械應(yīng)力、結(jié)構(gòu)損傷、基因表達、缺氧和血供受限導(dǎo)致的營養(yǎng)的改變等多種因素影響[8]。體外模型有助于理解單因素對椎間盤退變的影響,而對于同時包括多因素在內(nèi)的復(fù)雜的椎間盤退變微環(huán)境,體內(nèi)動物模型則能更好的對椎間盤退變過程進行模擬[9]。本文將對國內(nèi)外報道的針對椎間盤退變機制研究構(gòu)建的動物模型進行綜述。

    1 機械應(yīng)力模型

    生物力學(xué)是維持椎間盤穩(wěn)態(tài)的重要組成部分之一。對于椎間盤機械負荷來說,生理的機械負荷是維持椎間盤細胞表型所必需的[10,11],而過度的機械負荷會導(dǎo)致椎間盤損傷和退變。過度負荷可由過重的體重[12]或外傷引起,并產(chǎn)生許多能通過組織學(xué)和放射學(xué)方法觀察到的退變特征,例如椎間盤高度降低、骨贅形成、纖維環(huán)紊亂和髓核細胞被成纖維細胞所替代等。椎間盤退變的機械應(yīng)力模型可以分為加壓和失穩(wěn)兩種類型[13]。

    1.1 加壓模型

    加壓模型包括通過彎曲或軸向壓縮加壓等方法來增加對椎間盤的機械應(yīng)力。大鼠尾椎間盤彎曲模型是誘導(dǎo)椎間盤退行性變的早期方法之一(Fig.1A)。在先前的研究中,研究者們發(fā)現(xiàn),將大鼠的尾部固定成彎曲形態(tài)會誘導(dǎo)尾部凹側(cè)椎間盤中細胞壞死增加,聚集蛋白聚糖基因表達降低[14],椎間盤纖維環(huán)發(fā)生退變[15]。隨后的研究表明,將大鼠的尾部固定成彎曲形態(tài)不僅會對椎間盤產(chǎn)生額外的機械應(yīng)力,還會導(dǎo)致椎間盤內(nèi)壓力發(fā)生再分配,當(dāng)椎間盤最初受到壓縮時,髓核的機械應(yīng)力和纖維環(huán)的緊張度增加,當(dāng)壓縮負載持續(xù)維持直至機械應(yīng)力超過髓核的膨脹壓后,會使髓核隨著時間變化而體積減小,髓核體積的損失又會反過來將壓縮壓力再分配到內(nèi)纖維環(huán)上,最終導(dǎo)致纖維環(huán)退變[13]。

    Fig.1 Schematic diagram of the IVD animal surgical model (A)Rat models of curved caudal disc.This model has three groups, including the control group, sham and pressurized group.The pressurized group applies pressure to the intervertebral disc by flexing the vertebrae with a compressed spring.(B)The rat caudal IVD compression model.In this model, the axial stress loaded from the distal side produces a compressive pressure onto C8-9 and C9-10 IVDs through tightening calibrated springs.(C)The puncture model of the tail intervertebral disc.This model is created by using a needle or blade to puncture the nucleus pulposus tissue or annulus fibrosus

    對椎間盤施加靜態(tài)或動態(tài)的軸向壓縮壓力誘導(dǎo)椎間盤退變,常被用于椎間盤退變機制的探究(Fig.1B)。Iatridis等[16]通過在大鼠尾椎上安裝加壓裝置,構(gòu)建了一種大鼠尾椎間盤軸向壓縮動物模型,這種模型能夠分離出軸向壓縮力對椎間盤結(jié)構(gòu)和功能的影響。結(jié)果表明,軸向靜態(tài)加壓組與假手術(shù)組相比椎間盤機械性能和化學(xué)成分變化更大,椎間盤退變程度更大。Kroeber等[17]通過向兔腰椎間盤上安裝外部負載裝置向椎間盤施加軸向壓縮壓力,構(gòu)建兔腰椎間盤壓縮模型。并將加壓時間作為變量,探究了軸向動態(tài)加壓1、14和28 d后椎間盤退變情況。結(jié)果顯示, 加壓14和28 d后椎間盤高度明顯降低,纖維環(huán)結(jié)構(gòu)紊亂。

    Walsh等[18]探究了在0.1 Hz或0.0 1Hz下, 從0 MPa到峰值應(yīng)力0.9 MPa或1.3 MPa的動態(tài)加載情況下與靜態(tài)加載情況下,椎間盤退變程度的區(qū)別。結(jié)果表明,以較低的頻率或較高的壓力加載后,髓核細胞中蛋白聚糖含量增加,髓核和纖維環(huán)的細胞死亡也增加。因此,對于體內(nèi)椎間盤細胞功能的調(diào)節(jié),除了應(yīng)力大小和持續(xù)時間外,頻率也是重要的變量之一。

    最近,Bian等[7]通過構(gòu)建大鼠尾椎間盤軸向靜態(tài)壓縮模型,探究在機械應(yīng)力作用下轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)活性對髓核細胞空泡的減少和細胞外蛋白聚糖增加的影響。并在尾椎間盤軸向靜態(tài)壓縮模型中注射TGF-β抗體。結(jié)果顯示,注射抗體的實驗組比對照組明顯減弱椎間盤退化程度,實驗組液泡形態(tài)的維持以及磷酸化Smad2/3蛋白陽性細胞明顯減少,證明了TGF-β在椎間盤退變過程的分子機制中的重要作用,為新的治療策略的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

    1.2 失穩(wěn)模型

    維持脊柱正常的生理曲度主要依靠體內(nèi)的動力平衡系統(tǒng)和靜力平衡系統(tǒng),動、靜力平衡失調(diào)是發(fā)生脊柱生理曲度變化的主要因素,并進一步導(dǎo)致椎間盤退變的發(fā)生[19]。因此,存在許多動物模型是通過增加椎間盤運動節(jié)段的不穩(wěn)定性來促進椎間盤退變。促使椎間盤失穩(wěn)的方法有許多,包括手術(shù)切除椎間盤支持組織,例如椎間關(guān)節(jié)和棘突[20,21]以及脊柱相鄰節(jié)段融合等[22]。Miyamoto等[21]證明,在小鼠模型中,分離椎旁肌肉后切除棘突、棘上韌帶和棘間韌帶后加速了頸椎間盤的退變。實驗組手術(shù)12個月后出現(xiàn)了椎間盤髓核疝出,纖維環(huán)紊亂被破壞,纖維環(huán)中的成纖維細胞轉(zhuǎn)化為軟骨細胞,椎間盤高度下降并且形成了骨贅,椎間盤發(fā)生了進一步的退變。

    最近的研究表明,Bian等[7]通過切除棘突、棘上韌帶和棘間韌帶構(gòu)建了小鼠腰椎間盤失穩(wěn)模型。通過該模型探究在機械應(yīng)力作用下,TGF-β活性對髓核細胞空泡的減少和細胞外蛋白聚糖增加的影響。研究發(fā)現(xiàn),在失穩(wěn)椎間盤中,TGF-β被激活,上調(diào)椎間盤基質(zhì)蛋白質(zhì)合成的結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CCN2)基因和聚集蛋白聚糖表達提高,髓核細胞空泡減少,這說明TGF-β在椎間盤穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

    Phillips等[22]報道了一種模仿手術(shù)脊柱融合的兔椎間盤退變模型。術(shù)后3個月觀察到纖維環(huán)紊亂破壞,術(shù)后9個月椎間盤的正常結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槲蓙y的纖維組織、纖維環(huán)撕裂、髓核組織的軟骨細胞和脊索細胞丟失和蛋白聚糖含量減少。同時也觀察到,與臨床癥狀體征相符的椎間盤高度變窄、終板硬化和骨贅形成。脊柱融合消除了目標節(jié)段的運動,但也同時誘導(dǎo)了相鄰節(jié)段的壓力改變[23,24]。因此,由于脊柱融合導(dǎo)致的相鄰節(jié)段機械應(yīng)力的改變會使椎間盤失穩(wěn),并誘導(dǎo)進一步的椎間盤退變。這與人椎間盤切除術(shù)中的椎間盤退變特征相一致[25]。

    2 結(jié)構(gòu)損傷模型

    結(jié)構(gòu)完整是椎間盤行使正常生理功能不可或缺的重要因素之一。椎間盤退變常伴隨結(jié)構(gòu)性的損傷,椎間盤結(jié)構(gòu)的破壞也會導(dǎo)致椎間盤發(fā)生退變。為了探究椎間盤的結(jié)構(gòu)損傷與退變之間的關(guān)系,研究者們針對椎間盤的髓核組織、纖維環(huán)和軟骨終板的3個組成部分分別構(gòu)建了結(jié)構(gòu)損傷模型。

    2.1 髓核與纖維環(huán)損傷模型

    針對纖維環(huán)和髓核組織構(gòu)建椎間盤退變模型最常見的是椎間盤穿刺模型(Fig.1C)。椎間盤穿刺模型又分為纖維環(huán)淺層穿刺模型、纖維環(huán)全深度穿刺模型和髓核切除模型。最初,在大型動物例如狗、兔、山羊和豬中成功構(gòu)建了椎間盤穿刺誘導(dǎo)退變模型[26-35],使用刀片刺入椎間盤中造成纖維環(huán)損傷以誘導(dǎo)椎間盤退變。結(jié)果顯示一系列椎間盤退變表型,例如纖維環(huán)放射狀和同心圓形撕裂、終板硬化、髓核細胞改變及其造成的細胞外基質(zhì)的改變,例如蛋白聚糖和II型膠原含量下降等[36],這些表型與人年齡相關(guān)的椎間盤退變性疾病特征相一致。

    最近的研究表明,Ashinsky等[37]在兔椎間盤退變模型中進行了淺層纖維環(huán)環(huán)形刺入手術(shù),并加速了腰椎間盤的退變。術(shù)后通過組織學(xué)方法驗證兔椎間盤發(fā)生了退變,并使用例如磁共振成像、原子力顯微鏡和二次諧波共振成像等新興工具,對椎間盤在退變過程中的結(jié)構(gòu)和功能變化進行了嚴格評估和定量分析,并與非入侵性的臨床相關(guān)成像參數(shù)相關(guān)聯(lián),最終確定了兔纖維環(huán)損傷模型的椎間盤退變過程中椎間盤結(jié)構(gòu)和功能之間關(guān)系的時間依賴性變化,以及退變嚴重程度與臨床影像學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。

    Gullbrand等[38]在大型動物山羊中通過全髓核切除手術(shù)構(gòu)建椎間盤退變模型,并通過磁共振成像、半定量組織學(xué)分級、顯微計算機斷層掃描和椎間盤生物力學(xué)特性的測量來評估椎間盤的退變性改變,結(jié)果顯示,該模型概括了人椎間盤退變的結(jié)構(gòu)和功能特性,可用于進一步對椎間盤修復(fù)的研究。

    Bonnevie等[39]通過進行兔纖維環(huán)全深度穿刺手術(shù)構(gòu)建了椎間盤退變模型,并探究了椎間盤內(nèi)殘余應(yīng)變對于椎間盤退行性變的影響,表明殘余應(yīng)變的改變導(dǎo)致異常的機械應(yīng)力,并進一步促進疾病的進展。Ji等[40]使用不同直徑的針構(gòu)建了穿刺誘導(dǎo)的小鼠尾椎間盤退變模型,針刺后在29、31和32 G穿刺組的髓核組織中檢測到急性炎癥因子,例如白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)。相比之下,在18、21和23 G針穿刺組中,IL-1β,IL-6和 TNF-α的表達水平較高。在28 G針穿刺組中,檢測到較低的IL-1β,IL-6 和TNF-α表達水平。綜上所述,使用較大直徑的針穿刺會導(dǎo)致嚴重的損傷,并引起炎癥發(fā)生最終導(dǎo)致椎間盤退變,使用較小直徑的針穿刺則會導(dǎo)致異常的機械應(yīng)力而不引起炎癥發(fā)生。這表明,結(jié)構(gòu)損傷后椎間盤退變的實質(zhì)是機械應(yīng)力的改變或炎癥的發(fā)生。

    此外,伴隨著椎間盤結(jié)構(gòu)完整性的破壞,神經(jīng)與血管會通過撕裂的纖維環(huán)入侵髓核。有報道指出,這種神經(jīng)血管的侵入與椎間盤退變患者的疼痛有關(guān)[41]。Lee等[42]通過小鼠腰椎間盤穿刺手術(shù)成功構(gòu)建了椎間盤退變模型,并在術(shù)后4 d至12個月的不同時間進行神經(jīng)分布和巨噬細胞浸潤的表征。該研究發(fā)現(xiàn),在穿刺手術(shù)后纖維環(huán)發(fā)生撕裂,髓核組織丟失,同時發(fā)現(xiàn)了退變的椎間盤中神經(jīng)分布增加,疼痛神經(jīng)纖維密度上升,軸向不適的行為征兆和放射狀腿痛的征兆增加。結(jié)果表明, 在椎間盤退變過程會伴隨神經(jīng)血管的侵入并帶來疼痛。

    2.2 軟骨終板損傷模型

    椎間盤是脊椎動物體內(nèi)最大的無血管神經(jīng)的器官之一,營養(yǎng)物質(zhì)從位于椎骨中的毛細血管通過軟骨終板和外層纖維環(huán)滲透到髓核組織,代謝廢物按照相反的方向移動。隨著椎間盤退化,營養(yǎng)供應(yīng)的減少一定程度上限制了細胞活性和生存能力[43]。因此,通過阻斷終板血供減少椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)的方法構(gòu)建的椎間盤退變模型,可用于進一步探究營養(yǎng)供應(yīng)與椎間盤退變的關(guān)系。

    Hutton等[44]向狗腰椎間盤的上終板下方注射骨水泥,阻斷血供來誘導(dǎo)椎間盤退變,但未觀察到椎間盤發(fā)生退變。隨后,Kang等[45]在未成熟動物模型中探究了注射骨水泥阻斷血供與椎間盤退變的關(guān)系,他們在未成熟仔豬的椎間盤終板中注射骨水泥成功誘導(dǎo)了椎間盤退變的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明,營養(yǎng)途徑對于椎間盤穩(wěn)態(tài)的重要性。近年來,Wei等[46-48]通過向恒河猴、獼猴和兔腰椎間盤的軟骨下骨中注射化學(xué)藥物,例如博來霉素和平陽霉素阻斷營養(yǎng)供應(yīng)構(gòu)建了椎間盤退變模型。結(jié)果表明,通過顯微計算機斷層掃描引導(dǎo)下的向軟骨下骨中注射化學(xué)藥物,可形成缺血性和緩慢進行性椎間盤退變模型,這種模型可較好地模擬人椎間盤退變的發(fā)生。

    3 生物化學(xué)與化學(xué)誘導(dǎo)模型

    椎間盤在退變過程中常伴隨髓核細胞與蛋白聚糖的減少,并最終導(dǎo)致椎間盤高度的降低。起初人們發(fā)現(xiàn),木瓜凝乳蛋白酶直接注射到椎間盤中可導(dǎo)致髓核細胞溶解,并將木瓜凝乳蛋白酶用于椎間盤突出導(dǎo)致的疼痛等病癥的臨床治療[49]。隨后,注射木瓜凝乳蛋白酶等生物化學(xué)試劑逐步發(fā)展為構(gòu)建椎間盤退變動物模型的一種傳統(tǒng)方法[50]。Sugimura等[51]和Lu等[52]先后在恒河猴和比格犬身上使用木瓜凝乳蛋白酶與軟骨素酶ABC兩種不同種類的酶,成功構(gòu)建了椎間盤退變模型。Hoogendoorn等[53,54]報道,通過向山羊腰椎間盤中注射軟骨素酶ABC成功構(gòu)建了可重復(fù)的長期椎間盤退變大動物模型。在軟骨素酶ABC注射12周后,研究者們通過磁共振成像、宏觀和組織學(xué)評分分析對椎間盤退變參數(shù)進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在軟骨素酶ABC注射12周后椎間盤發(fā)生退行性改變,在18周后表現(xiàn)出嚴重的椎間盤退變表型。研究者們同時證明了軟骨素酶ABC注射誘導(dǎo)椎間盤退變模型具有顯著的劑量依賴性。Imai等[55]報道,通過注射軟骨素酶ABC構(gòu)建了兔腰椎間盤退變模型,并發(fā)現(xiàn)了重組人成骨蛋白對于椎間盤退變的有效治療作用。Borem等[56]通過向椎間盤中注射軟骨素酶ABC成功構(gòu)建了綿羊椎間盤退變模型。

    此外,Greg Anderson等[57]通過將一段纖維連接蛋白片段注射到兔椎間盤中,誘導(dǎo)了骨贅形成、聚集蛋白聚糖下調(diào)及髓核和纖維環(huán)的正常結(jié)構(gòu)的逐漸喪失,成功構(gòu)建了兔椎間盤退變模型。Mao等[58]向兔椎間盤中注射聚甲基丙烯酸甲酯后發(fā)現(xiàn),椎間盤高度明顯降低,椎間盤內(nèi)軟骨組織轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維化組織,證明椎間盤內(nèi)注射聚甲基丙烯酸甲酯可誘導(dǎo)椎間盤退變。Haro等[59]向犬椎間盤中注射重組人基質(zhì)金屬蛋白酶7后,發(fā)現(xiàn)蛋白多糖和水分含量的降低以及椎間盤高度的降低,證明重組人基質(zhì)金屬蛋白酶7可誘導(dǎo)椎間盤退變的產(chǎn)生。

    4 基因敲除模型

    近年來,隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展,基因敲除技術(shù)給動物模型構(gòu)建帶來了新的可能性[50]?;蚯贸P头譃槿智贸P秃蜅l件性敲除模型。在條件性敲除模型中,Cre/LoxP技術(shù)是一種重要的遺傳學(xué)工具,該工具能夠以細胞類型特異性和時間特異性的方式敲除基因,為探究小鼠中各種基因的作用做出了重要貢獻[60]。Zheng等[61]使用R26-mTmG熒光報告基因系統(tǒng),分析了6種小鼠Cre品系在椎間盤組織中的細胞特異性和靶向效率。結(jié)果表明,這6種Cre品系均能夠以不同的細胞類型特異性指導(dǎo)椎間盤組織中的重組。其中,Aggrecan-CreERT2品系能有效地指導(dǎo)椎間盤中包括纖維環(huán)、髓核和軟骨終板在內(nèi)的所有成分的重組。

    本文總結(jié)了近年來椎間盤退變相關(guān)的基因敲除模型(Table 1)。Tessier等[62]報道,張力調(diào)節(jié)增強劑結(jié)合蛋白(tonicity-responsive enhancer binding protein, TonEBP aka NFAT5)缺陷小鼠可表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的椎間盤退變,并伴有纖維環(huán)撕裂和髓核疝出。該結(jié)果表明,TonEBP對于椎間盤穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,為先前提出的該蛋白質(zhì)調(diào)控細胞滲透適應(yīng)性等多種功能的假說提供了體內(nèi)依據(jù)。椎間盤是脊椎動物內(nèi)最大的無血管神經(jīng)的器官之一,且髓核組織是高度缺氧的組織。在椎間盤髓核組織內(nèi)存在缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的穩(wěn)定表達。在椎間盤退變過程中,當(dāng)退變的惡性循環(huán)[63,64]建立后低氧張力會激活HIF-1α表達,該表達隨后會進入缺氧誘導(dǎo)的HIF途徑[65]。Merceron等[66]報道,在小鼠脊索細胞中,條件性敲除了Hif1α導(dǎo)致髓核細胞大量死亡并隨后完全消失。同時發(fā)現(xiàn),Hif1α敲除小鼠椎間盤的生物力學(xué)特性顯著降低。這與人類椎間盤退變的特征相似,表明HIF-1α對于髓核的發(fā)展和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Che等[67]通過敲除細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A(cyclin dependent kinase inhibitor 2A,Cdkn2a)基因探究細胞周期調(diào)節(jié)因子p16在椎間盤退變中的功能,發(fā)現(xiàn)在Cdkn2a基因敲除小鼠中p16缺失在較大程度上減弱了腰椎間盤高度的降低和基質(zhì)蛋白質(zhì)表達的減少。同時,p16缺失降低了炎癥因子的蛋白質(zhì)和mRNA水平。表明p16在椎間盤退變中發(fā)揮重要作用,p16是椎間盤退變防治的可能靶標之一。Tessier等[68]報道,在小鼠脊索細胞中條件性敲除肌動蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合體亞基2(actin related protein 2/3 complex subunit 2,Arpc2)基因后發(fā)現(xiàn),Arpc2缺失小鼠表現(xiàn)出髓核組織高度纖維化和纖維環(huán)撕裂,表明Arpc2對于椎間盤的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Tang等[69]報道,誘導(dǎo)核因子(nuclear factor(erythroid-derived-2)-like 2,Nrf2)基因敲除小鼠產(chǎn)生椎間盤退變后自噬基因的表達降低,并證明了Nrf2基因敲除加重了椎間盤退變的癥狀。

    Table 1 Gene knockout models

    5 問題與展望

    椎間盤退變是下腰痛的主要原因。為了更好的探究椎間盤退變的機制,研究者構(gòu)建了許多動物模型去模擬椎間盤退變。在文獻中,生物力學(xué)和生物化學(xué)被認為是互相聯(lián)系的椎間盤退變的主要誘發(fā)原因。在椎間盤退變過程中,生物化學(xué)受到的生物力學(xué)的影響貫穿椎間盤退變的始終,并造成級聯(lián)反應(yīng),即機械應(yīng)力過載、細胞合成分解代謝紊亂和細胞外基質(zhì)重塑的惡性循環(huán)[63]。在該退變過程中存在機械應(yīng)力、結(jié)構(gòu)損傷、基因表達和血供受限等多種影響因素。因此,在該惡性循環(huán)中,以不同影響因素構(gòu)建的椎間盤退變動物模型可最終導(dǎo)致相似的椎間盤退變癥狀,并具有了相當(dāng)?shù)目杀刃浴1疚慕Y(jié)合當(dāng)下的研究熱點,總結(jié)了用不同影響因素構(gòu)建的椎間盤退變動物模型,旨在為椎間盤退變的機制研究及治療策略的改進提供理論基礎(chǔ)。

    不同影響因素導(dǎo)致的椎間盤退變有著異同點。機械應(yīng)力模型是通過應(yīng)用異常機械負荷來誘導(dǎo)椎間盤退變,其目的是模擬人體在過度負荷下椎間盤的退行性變化; 而結(jié)構(gòu)損傷模型是模擬在椎間盤損傷情況下誘導(dǎo)的椎間盤退變?;瘜W(xué)誘導(dǎo)模型則是通過注射化學(xué)試劑來模擬椎間盤退變過程中的細胞合成分解代謝紊亂,以探究椎間盤退變的生物化學(xué)變化機制?;蚯贸P蛣t聚焦于在椎間盤退變過程中發(fā)揮重要作用的分子,在單一分子水平上探究椎間盤退變機制,并為椎間盤退變的靶向治療帶來新的可能性。

    椎間盤退變是一個復(fù)雜的且尚未被完全闡明的多因素的過程,因此很難構(gòu)建一個完整復(fù)制椎間盤退變性疾病過程的模型,目前已有的動物模型中仍有一定的局限性。1)除了山羊和綿羊之外,許多椎間盤退變模型的物種中都有脊索細胞存在到成年,而脊索細胞在人類幼時即成熟并消失,這使得許多模型與人類椎間盤退變存在本質(zhì)上的區(qū)別[64,74]。2)椎間盤的大小也是椎間盤退變過程中的重要影響因素。椎間盤依靠擴散吸收營養(yǎng)并排除代謝廢物,體積小的椎間盤或許會減少營養(yǎng)供給的挑戰(zhàn)。人類的椎間盤比常見動物模型要大得多,這可能會加速人類的退化級聯(lián)反應(yīng)。而研究人員通過比較椎間盤比例(例如椎間盤高度、寬度、髓核大小)來分析常用動物椎間盤模型的幾何形狀與人類椎間盤的相似度。研究結(jié)果表明,小鼠腰椎間盤是在幾何上與人類腰椎間盤最相似的動物模型[75,76]。3)針刺模型與注射模型中針的直徑影響椎間盤退變模型構(gòu)建的成功率,在不同動物中如何選擇合適的針徑對于模型構(gòu)建至關(guān)重要。研究人員們針對這一問題進行了詳盡的研究,為針徑的選擇提供了建議[77,78]。4)自發(fā)性模型由于建模周期長、變量大和效率低下等缺陷而使用受限。

    總之,雖然現(xiàn)有的椎間盤退變模型有一定的局限性,但我們可以利用不同的模型來確立動物椎間盤退變模型和人椎間盤退變之間的相關(guān)性和可比性。在未來的研究中,對現(xiàn)有的動物模型進行進一步的改進與創(chuàng)新,將會為我們進一步探究椎間盤退變的機制及治療策略的改進奠定更堅實的基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    動物模型椎間盤腰椎間盤
    基于T2mapping成像的后纖維環(huán)與腰椎間盤突出相關(guān)性研究
    頸腰痛雜志(2023年2期)2023-05-05 02:20:32
    肥胖中醫(yī)證候動物模型研究進展
    胃癌前病變動物模型復(fù)制實驗進展
    腰椎間盤突出癥的治療
    16排螺旋CT在腰椎間盤突出癥診斷中的應(yīng)用觀察
    潰瘍性結(jié)腸炎動物模型研究進展
    ProDisc-C人工頸椎間盤在頸椎間盤突出癥患者中的臨床應(yīng)用
    16排CT在腰椎間盤突出診斷中的應(yīng)用
    糖尿病性視網(wǎng)膜病變動物模型研究進展
    腰背部肌肉鍛煉聯(lián)合TDP照射腰痹痛貼治療腰椎間盤突出癥37例
    欧美潮喷喷水| 亚洲国产欧美人成| 亚洲怡红院男人天堂| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品久久久久久久久av| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩av免费高清视频| 精品国产露脸久久av麻豆 | 久久97久久精品| 国产精品国产三级专区第一集| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 91久久精品电影网| 最近中文字幕2019免费版| 性色avwww在线观看| 欧美精品国产亚洲| 成人漫画全彩无遮挡| 国产淫片久久久久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日韩大片免费观看网站| 久久久午夜欧美精品| 久久久久国产网址| 成人av在线播放网站| 丰满少妇做爰视频| 久久久久九九精品影院| 伊人久久国产一区二区| 寂寞人妻少妇视频99o| 草草在线视频免费看| 一级片'在线观看视频| 1000部很黄的大片| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲在线观看片| 亚洲国产高清在线一区二区三| 少妇丰满av| 少妇的逼好多水| 日本色播在线视频| 国产亚洲精品av在线| 久久精品久久久久久久性| 女人被狂操c到高潮| 国产亚洲精品av在线| 2022亚洲国产成人精品| 69人妻影院| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲欧洲日产国产| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 91aial.com中文字幕在线观看| 日韩欧美 国产精品| .国产精品久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久午夜福利片| 亚洲国产欧美人成| 免费观看在线日韩| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 欧美精品一区二区大全| 国产 一区 欧美 日韩| 干丝袜人妻中文字幕| 久久精品国产亚洲av天美| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲怡红院男人天堂| 69av精品久久久久久| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产日韩欧美在线精品| 乱系列少妇在线播放| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久久久久大av| 久久午夜福利片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 波野结衣二区三区在线| 女人被狂操c到高潮| 婷婷色综合www| 久久久精品94久久精品| 国产一区亚洲一区在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲精品一二三| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 最新中文字幕久久久久| av国产免费在线观看| 日韩国内少妇激情av| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 男插女下体视频免费在线播放| 一区二区三区乱码不卡18| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产成人午夜福利电影在线观看| 免费观看a级毛片全部| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 嫩草影院新地址| 久久久久久久久大av| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 伊人久久精品亚洲午夜| 免费av观看视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲性久久影院| 91狼人影院| 免费少妇av软件| 春色校园在线视频观看| 国产免费视频播放在线视频 | 秋霞在线观看毛片| 毛片女人毛片| 深爱激情五月婷婷| 国产成人a∨麻豆精品| 国产一级毛片在线| 高清毛片免费看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产亚洲91精品色在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产成年人精品一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 一级片'在线观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 大香蕉久久网| 大香蕉久久网| 97超视频在线观看视频| 国产乱来视频区| kizo精华| 亚洲经典国产精华液单| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲电影在线观看av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲成人一二三区av| 大片免费播放器 马上看| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲欧洲国产日韩| 国产高潮美女av| 身体一侧抽搐| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲人成网站在线播| kizo精华| 91狼人影院| 成人欧美大片| 免费人成在线观看视频色| 欧美高清性xxxxhd video| 午夜激情欧美在线| 久久久久网色| 麻豆av噜噜一区二区三区| 免费黄网站久久成人精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久久久久久久中文| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲av成人精品一区久久| 成人综合一区亚洲| 一个人看的www免费观看视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 97在线视频观看| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美一级a爱片免费观看看| 十八禁网站网址无遮挡 | 在线免费十八禁| 综合色av麻豆| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品第二区| 成人鲁丝片一二三区免费| 99热这里只有是精品在线观看| 天美传媒精品一区二区| 国产高清国产精品国产三级 | 在线观看人妻少妇| 国产一级毛片在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 韩国高清视频一区二区三区| 嫩草影院入口| 日韩强制内射视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品福利在线免费观看| 黄色日韩在线| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲人成网站高清观看| 久久久久久九九精品二区国产| 国产一区二区在线观看日韩| 九色成人免费人妻av| 国产av不卡久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 一级二级三级毛片免费看| 一级片'在线观看视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 99热这里只有是精品在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 18禁在线播放成人免费| 亚洲人成网站高清观看| 精品不卡国产一区二区三区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产黄频视频在线观看| 22中文网久久字幕| av在线蜜桃| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美潮喷喷水| 中文天堂在线官网| 天堂√8在线中文| 丝袜美腿在线中文| 国产v大片淫在线免费观看| 成人av在线播放网站| 久久久欧美国产精品| 久久99蜜桃精品久久| 视频中文字幕在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 日韩国内少妇激情av| 五月伊人婷婷丁香| 在线观看免费高清a一片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 岛国毛片在线播放| 精品酒店卫生间| 少妇丰满av| 超碰av人人做人人爽久久| 国产美女午夜福利| 免费av观看视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 一级毛片 在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 水蜜桃什么品种好| 日本一本二区三区精品| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人91sexporn| 淫秽高清视频在线观看| 丰满乱子伦码专区| 综合色av麻豆| 欧美激情在线99| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 搡老妇女老女人老熟妇| 国产午夜精品一二区理论片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 激情 狠狠 欧美| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 夜夜爽夜夜爽视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品三级大全| 少妇人妻精品综合一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产精品国产三级专区第一集| 91av网一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 性色avwww在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美97在线视频| 亚洲电影在线观看av| 最近最新中文字幕免费大全7| 麻豆乱淫一区二区| 91久久精品电影网| 日韩亚洲欧美综合| 九九在线视频观看精品| 69av精品久久久久久| 日韩欧美国产在线观看| 日韩国内少妇激情av| 边亲边吃奶的免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 一区二区三区免费毛片| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产精品三级大全| 国产69精品久久久久777片| 免费无遮挡裸体视频| 色综合站精品国产| 日韩一区二区视频免费看| 一级毛片 在线播放| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产69精品久久久久777片| 成人综合一区亚洲| 亚洲真实伦在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 午夜日本视频在线| 欧美日韩在线观看h| 国产男人的电影天堂91| 综合色丁香网| 国产单亲对白刺激| 欧美97在线视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩欧美国产在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 欧美日韩在线观看h| 少妇被粗大猛烈的视频| 天堂√8在线中文| 亚洲精品影视一区二区三区av| 能在线免费观看的黄片| 亚洲人成网站在线播| 色5月婷婷丁香| 亚洲av国产av综合av卡| 欧美激情在线99| 成人亚洲精品av一区二区| 成年女人在线观看亚洲视频 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 青春草视频在线免费观看| 国产黄片美女视频| 99久久精品热视频| 国产亚洲一区二区精品| 日本黄大片高清| 亚洲国产精品专区欧美| 国产av国产精品国产| 最近手机中文字幕大全| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品人妻久久久久久| 国产熟女欧美一区二区| 免费观看a级毛片全部| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产精品99久久久久久久久| 免费大片18禁| 人妻一区二区av| 亚洲欧洲国产日韩| 老司机影院成人| 精品一区二区三卡| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲av国产av综合av卡| 99热网站在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日日啪夜夜爽| 国产熟女欧美一区二区| 嫩草影院精品99| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产一级毛片在线| 黄片wwwwww| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久这里有精品视频免费| 精品国产露脸久久av麻豆 | 最近视频中文字幕2019在线8| 99久国产av精品国产电影| 国产单亲对白刺激| 免费看不卡的av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产美女午夜福利| 国产黄色免费在线视频| 国产视频内射| 午夜日本视频在线| 能在线免费看毛片的网站| av黄色大香蕉| 欧美区成人在线视频| 午夜福利在线在线| 国产 亚洲一区二区三区 | 淫秽高清视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 日韩电影二区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 一夜夜www| 天堂网av新在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 99久国产av精品国产电影| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 免费av观看视频| 免费看光身美女| ponron亚洲| 日韩av免费高清视频| 国产中年淑女户外野战色| 免费黄频网站在线观看国产| freevideosex欧美| 免费观看无遮挡的男女| 日本一本二区三区精品| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品无大码| 丰满少妇做爰视频| 日韩一区二区视频免费看| ponron亚洲| 国产成年人精品一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 色综合色国产| 久久久久久久午夜电影| 久热久热在线精品观看| 岛国毛片在线播放| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 午夜福利视频精品| 如何舔出高潮| 永久网站在线| 深爱激情五月婷婷| 免费黄网站久久成人精品| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品久久视频播放| 免费看不卡的av| 日韩伦理黄色片| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 久久久午夜欧美精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产综合懂色| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 观看美女的网站| 久久草成人影院| 国产成人精品福利久久| 久久久久久久久大av| 99热6这里只有精品| 97超碰精品成人国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | av卡一久久| 国产毛片a区久久久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美成人一区二区免费高清观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 草草在线视频免费看| 日韩 亚洲 欧美在线| 看黄色毛片网站| 中文欧美无线码| av在线天堂中文字幕| av线在线观看网站| 国产熟女欧美一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 麻豆av噜噜一区二区三区| 大话2 男鬼变身卡| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 91狼人影院| 国产精品久久久久久精品电影| 久久97久久精品| 欧美极品一区二区三区四区| 色综合色国产| 久久久久久久久久黄片| 久久久色成人| 欧美日本视频| 婷婷色综合大香蕉| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产老妇女一区| 国产黄片视频在线免费观看| 国产探花在线观看一区二区| 哪个播放器可以免费观看大片| 能在线免费看毛片的网站| 色尼玛亚洲综合影院| 国产黄频视频在线观看| 乱系列少妇在线播放| 午夜福利网站1000一区二区三区| 性色avwww在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 最新中文字幕久久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 69人妻影院| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 免费在线观看成人毛片| 日韩国内少妇激情av| 国产男人的电影天堂91| 国产中年淑女户外野战色| 欧美+日韩+精品| 一级片'在线观看视频| 日日啪夜夜爽| 精品久久久久久久久亚洲| 熟女人妻精品中文字幕| 精品酒店卫生间| 少妇的逼好多水| videos熟女内射| 3wmmmm亚洲av在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 全区人妻精品视频| 中国国产av一级| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 欧美人与善性xxx| 国产高清国产精品国产三级 | 26uuu在线亚洲综合色| 国产中年淑女户外野战色| 三级国产精品欧美在线观看| 色播亚洲综合网| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲av一区综合| 床上黄色一级片| 丝袜喷水一区| 美女国产视频在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 水蜜桃什么品种好| 免费观看av网站的网址| 欧美成人a在线观看| kizo精华| 丰满乱子伦码专区| 啦啦啦啦在线视频资源| 免费观看av网站的网址| 两个人视频免费观看高清| 成人av在线播放网站| av在线观看视频网站免费| 69人妻影院| 人人妻人人看人人澡| 九色成人免费人妻av| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品乱久久久久久| 韩国高清视频一区二区三区| 国产永久视频网站| 亚洲av免费高清在线观看| 黄色一级大片看看| 久久久精品94久久精品| 久久久久久久久久久丰满| 日韩伦理黄色片| 中文字幕免费在线视频6| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久久久精品性色| 91狼人影院| 乱人视频在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 精品午夜福利在线看| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲国产色片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久久精品欧美日韩精品| 少妇的逼水好多| 丰满人妻一区二区三区视频av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| av免费观看日本| 干丝袜人妻中文字幕| 久久热精品热| 丰满少妇做爰视频| 欧美区成人在线视频| 国产精品久久视频播放| 亚洲av二区三区四区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 黄色一级大片看看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产一区二区亚洲精品在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产 亚洲一区二区三区 | 超碰97精品在线观看| 日韩欧美 国产精品| 精品欧美国产一区二区三| 身体一侧抽搐| 久久久久九九精品影院| 黄色一级大片看看| 最近中文字幕高清免费大全6| 十八禁网站网址无遮挡 | 麻豆成人午夜福利视频| 永久网站在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 插阴视频在线观看视频| 一个人看的www免费观看视频| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久久中文| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产91av在线免费观看| 日本午夜av视频| 成年av动漫网址| 精华霜和精华液先用哪个| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 免费观看在线日韩| 久久久色成人| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲一区二区精品| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美区成人在线视频| 久久久色成人| 一区二区三区高清视频在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 免费观看无遮挡的男女| 国产精品人妻久久久久久| 国产视频首页在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 精品久久国产蜜桃| 赤兔流量卡办理| 淫秽高清视频在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 深爱激情五月婷婷| 国产伦理片在线播放av一区| 视频中文字幕在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| kizo精华| 搡老妇女老女人老熟妇| 黄色一级大片看看| 69av精品久久久久久| 国产成人精品福利久久| 两个人视频免费观看高清| 亚洲av二区三区四区| 禁无遮挡网站| 国产一区二区三区综合在线观看 | 亚洲最大成人中文| 97热精品久久久久久| 亚洲av日韩在线播放| 99热6这里只有精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 观看免费一级毛片| 亚洲自偷自拍三级| 国产欧美日韩精品一区二区| 床上黄色一级片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产成人一区二区在线| 欧美zozozo另类| 高清午夜精品一区二区三区| 丰满少妇做爰视频| 国产免费一级a男人的天堂| 成年人午夜在线观看视频 | 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 日韩一区二区视频免费看| 综合色av麻豆| 久久久久久久久久成人| 91在线精品国自产拍蜜月| 黄色一级大片看看| 午夜福利在线观看吧| 国产男女超爽视频在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 毛片女人毛片| 午夜日本视频在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩av免费高清视频|