梅毒性視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識(2022)

中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)泛指累及視神經(jīng)的各種炎性病變。2014年由中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組制定的《視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識》推薦以病因分型為基礎(chǔ)對ON進行臨床診斷，指出感染性和感染相關(guān)性O(shè)N是ON的一個重要病因分型[1-2]，該型又因其感染源及病原體不同而表現(xiàn)各異。梅毒是一種廣泛流行的由蒼白密螺旋體引起的性傳播疾病。2016年中國梅毒發(fā)病率為32.2/10萬[3]。0.5%～1.5%梅毒患者有眼部表現(xiàn)，其中，視神經(jīng)受累較常見[4-8]。因此，梅毒性視神經(jīng)炎(syphilitic optic neuritis，SON)已經(jīng)成為眼科醫(yī)師不容忽視的一類感染性O(shè)N。SON臨床表現(xiàn)具有多變性，可以模仿各種感染性或自身免疫性視神經(jīng)疾病，被稱為“萬能模仿者”，其誤診率和漏診率均較高，故迫切需要制訂一部針對SON診斷和治療的專家共識。本共識重點闡述了SON的臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療和隨訪方案，對此病規(guī)范化診治的推廣有重要指導作用。

1 共識制定方法

自2021年1月依托中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組組建SON診斷和治療專家共識專家組，參與共識制定的專家組成員應滿足下列條件：(1)為中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組委員；(2)從事眼科疾病診療工作和相關(guān)研究工作10年以上，具有高級專業(yè)技術(shù)職稱；(3)全國各地區(qū)的眼科學術(shù)帶頭人之一，具有豐富的眼科臨床工作經(jīng)驗，擅長神經(jīng)眼科疾病亞專業(yè)診療工作；(4)自愿并能夠全程參與本共識的制定過程。共識專家工作組成員確定后分別對全國各地區(qū)SON的有關(guān)診療概況進行深入調(diào)查研究，收集并整理該病在診療過程中存在的主要問題和臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)，歸納并討論后形成本次共識制定的主要內(nèi)容和目標。專家組成員針對臨床問題充分檢索和復習國內(nèi)外相關(guān)文獻，但由于國際上關(guān)于SON的相關(guān)研究較少，故未對研究文獻的證據(jù)類別和等級進行嚴格評估。專家組成員在認真評估疾病相關(guān)臨床癥狀及病理機制的基礎(chǔ)上召開專家討論會，同時對SON的診斷標準和治療隨訪過程中存在的主要問題進行反復論證，對SON診斷標準和治療原則逐步達成共識。本共識形成后多次通過郵件或網(wǎng)絡(luò)在線的形式請各位專家共識組成員背對背進行修改，最后通過線上會議對修改意見進行逐條討論，形成共識終稿。本共識自啟動至完成共經(jīng)歷1年余。

2 SON與神經(jīng)梅毒的關(guān)系

SON的病原體為蒼白密螺旋體，患者感染后侵犯視神經(jīng)及其周圍鞘膜，引起SON，是眼梅毒的一部分，眼梅毒可累及眼部任何結(jié)構(gòu)，包括眼瞼、眼眶、結(jié)膜、鞏膜、角膜、葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、視神經(jīng)、瞳孔運動通路及參與眼外運動的顱神經(jīng)等[9-10]。SON可以單獨發(fā)生而無全身表現(xiàn)(即隱性梅毒)，也可見于2、3期梅毒。

視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的發(fā)育起源于神經(jīng)外胚層，組織學上屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此，SON也是神經(jīng)梅毒的一部分，一般建議將SON和眼梅毒歸入到神經(jīng)梅毒進行管理[11]。神經(jīng)梅毒分為以下主要類型，即無癥狀神經(jīng)梅毒、腦脊膜神經(jīng)梅毒(出現(xiàn)頭痛、嘔吐、頸項強直等)、腦膜血管梅毒(出現(xiàn)閉塞性腦膜血管綜合征表現(xiàn)，如偏癱、失語、癲癇發(fā)作)、腦實質(zhì)梅毒(出現(xiàn)麻痹性癡呆、脊髓癆和樹膠樣腫性神經(jīng)梅毒)、眼梅毒和耳梅毒[12]。神經(jīng)梅毒患者因梅毒螺旋體同時侵犯機體不同部位的神經(jīng)系統(tǒng)而使臨床表現(xiàn)復雜多樣，可以是患者全身多個系統(tǒng)的癥狀和體征的重疊或復合。

3 SON的臨床表現(xiàn)

3.1 視力障礙

部分梅毒感染患者以視力損害為首發(fā)癥狀[9]，可單眼受累或雙眼受累，感染初期表現(xiàn)為視力不同程度下降，未經(jīng)治療的患者最終可致盲，而大部分行積極驅(qū)梅治療患者視力可獲得明顯提升[7，13]。

3.2 色覺異常

SON患者可能伴有色覺異常[14]。

3.3 瞳孔反應

神經(jīng)梅毒患者如單眼發(fā)病或雙眼不對稱發(fā)病可有相對性傳入性瞳孔障礙(relative afferent pupillary defect，RAPD)陽性體征。瞳孔異常的主要體征為阿羅(Argyll Robertson)瞳孔，表現(xiàn)為雙側(cè)瞳孔明顯縮小、直接對光反射消失或極微弱、近反射正常，在梅毒晚期最為常見，有時在早期神經(jīng)梅毒中也可見[15]。目前普遍認為，神經(jīng)梅毒可損害中腦背側(cè)的瞳孔光反射通路，但腹側(cè)瞳孔近反射通路不受累，此外Edinger-Westphal核(Edinger-Westphal nucleus，EWN)背側(cè)的瞳孔傳出纖維受損，位于EWN腹側(cè)的近反射纖維不受影響均為阿羅瞳孔發(fā)生的病理基礎(chǔ)[16]。梅毒感染后也可出現(xiàn)阿迪(Adie)瞳孔[17]，表現(xiàn)為瞳孔散大，瞳孔收縮障礙，直接、間接對光反射明顯減弱或消失，伴近反射和眼調(diào)節(jié)力明顯減弱，須與阿羅瞳孔進行鑒別。

3.4 眼底改變

SON患者的眼底表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病時可伴有視盤水腫，伴或不伴有盤沿出血及滲出，部分患者首診時已出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮[18-21]。SON可以表現(xiàn)為球后視神經(jīng)炎、視盤炎、視神經(jīng)周圍炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎[2，22-24]。如患者同時伴有梅毒性葡萄膜炎，眼底表現(xiàn)可偽裝成多種類型的葡萄膜炎特征[4]。

3.5 視野異常

SON患者視野表現(xiàn)缺乏特異性，可以出現(xiàn)生理盲點擴大、中心暗點、象限性缺損、周邊缺損、彌漫性缺損、向心性縮小、甚至全盲等多種形式的視野缺損[20，23]，應注意與其他視神經(jīng)疾病進行鑒別。

3.6 影像學特征

神經(jīng)梅毒不同病理過程累及的組織和部位可能不同，因此影像學表現(xiàn)多樣，CT和MRI檢查均不能為神經(jīng)梅毒的診斷提供直接依據(jù)，雖然可為疾病累及的組織學變化提供依據(jù)，但不能作為特異性診斷方法[25-26]。頭顱MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)患者腦膜增厚及強化、腦萎縮(前部腦葉為主)、腦室擴大、腦白質(zhì)病變、皮層及皮層下缺血性改變、水腫、肉芽腫、脊髓腫脹、脊髓后索異常信號、視神經(jīng)增粗強化、視神經(jīng)信號異常(如T1呈低信號，T2呈高信號)、視神經(jīng)萎縮(蛛網(wǎng)膜下腔增寬)、視神經(jīng)鞘膜增厚及強化等影像學表現(xiàn)[27-29]。

4 SON實驗室檢查結(jié)果

4.1 非梅毒螺旋體血清學試驗

非梅毒螺旋體血清學試驗(non-treponemal tests，NTT)，又稱梅毒非特異性抗體試驗，包括性傳播疾病研究實驗室(venereal disease research laboratory，VDRL)玻片試驗、快速血漿反應素試驗(rapid plasma reagin test，RPR)、甲苯胺紅不加熱血清試驗(toluidine red unheated serum test，TRUST)。NTT試驗試劑的基本成分是心磷脂、卵磷脂和膽固醇，其敏感性高，但特異性較低，試驗可能會出現(xiàn)生物學假陽性結(jié)果。NTT試驗是梅毒篩查試驗，患者治療后梅毒非特異性抗體滴度可下降或轉(zhuǎn)為陰性，可作為療效及是否再感染的監(jiān)測指標[30]。

4.2 梅毒螺旋體血清學試驗

梅毒螺旋體血清學試驗(treponemal tests，TT)，又稱梅毒特異性抗體試驗，包括熒光螺旋體抗體吸收試驗(fluorescence treponemal antibody absorption，F(xiàn)TA-ABS)、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(Treponemapallidumparticle agglutination，TPPA)、梅毒螺旋體血凝試驗(Treponemapallidumhemagglutination assay，TPHA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、化學發(fā)光免疫試驗(chemiluminescence immunoassay，CLIA)等。梅毒特異性抗體在多數(shù)患者體內(nèi)終身存在，可作為梅毒確診的標準，但不能用于觀察療效、判斷復發(fā)及再感染。梅毒的診斷需結(jié)合2種血清學試驗結(jié)果，其臨床意義總結(jié)見表1。

表1 梅毒診斷的2種血清學試驗結(jié)果及意義NTT(VDRL玻片試驗、RPR、TRUST)TT(FTA-ABS、TPPA、TPHA、ELISA、CLIA)臨床意義--排除梅毒、AIDS合并梅毒、梅毒早期++現(xiàn)癥梅毒+-生物學假陽性結(jié)果-+早期梅毒經(jīng)治療后、晚期梅毒 注:NTT:非梅毒螺旋體血清學試驗;VDRL:性傳播疾病研究實驗室;RPR:快速血漿反應素試驗;TRUST:甲苯胺紅不加熱血清試驗;TT:梅毒螺旋體血清學試驗;FTA-ABS:熒光螺旋體抗體吸收試驗;TPPA:梅毒螺旋體顆粒凝集試驗;TPHA:梅毒螺旋體血凝試驗;ELISA:酶聯(lián)免疫吸附試驗;CLIA:化學發(fā)光免疫試驗;AIDS:獲得性免疫缺陷綜合征

4.3 腦脊液檢查

腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中白細胞增多(白細胞計數(shù)≥5×106/L)、蛋白含量升高(蛋白含量>500 mg/L)提示血-腦屏障功能破壞，對神經(jīng)梅毒的確診有輔助作用。CSF梅毒診斷試驗是神經(jīng)梅毒診斷的重要依據(jù)，約1/3的神經(jīng)梅毒患者可檢測到CSF-VDRL陽性，晚期梅毒患者CSF-VDRL陽性且排除血液污染的因素后則可以診斷為神經(jīng)梅毒[31]。CSF-TT(FTA-ABS/TPPA)陽性不能證實有神經(jīng)梅毒的存在，但CSF-TT陰性則基本排除神經(jīng)梅毒[32]。目前國內(nèi)外指南對于神經(jīng)梅毒的診斷標準存在一定差異[33-35]。我國指南的神經(jīng)梅毒確診標準最為嚴格，重視CSF細胞數(shù)及蛋白定量結(jié)果，須在CSF有炎性改變的前提下出現(xiàn)血清學試驗陽性才能確診[12]。

5 SON的診斷標準

SON臨床表現(xiàn)復雜多變，難以單純憑借臨床表現(xiàn)確診。當患者出現(xiàn)視力下降、視物變暗、視野缺損等臨床癥狀、眼科檢查和/或輔助檢查提示視神經(jīng)病變并除外其他原因所導致的視功能障礙時，建議將梅毒血清學檢查(TT和NTT)列為常規(guī)篩查項目。一旦找到存在梅毒感染證據(jù)(不僅限于梅毒血清學檢查，也可用梅毒螺旋體病原學檢查或核酸擴增試驗)，應該常規(guī)進行CSF檢查。因此，梅毒血清學檢查及CSF檢查推薦作為SON重要的診斷依據(jù)：①NTT結(jié)果陽性 極少數(shù)晚期患者可陰性。②TT結(jié)果陽性。③CSF有異常發(fā)現(xiàn) 常規(guī)檢查中白細胞計數(shù)≥5×106/L(合并HIV感染者，白細胞計數(shù)常>20×106/L)，蛋白含量>500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因；CSF-VDRL(或RPR/TRUST)和/或FTA-ABS(或TPPA/TPHA)陽性。SON的診斷標準包括：(1)疑似病例 應同時符合流行病學史(多數(shù)有不安全性行為史，或性伴感染史，或多性伴史)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查第①、②和③項中的CSF常規(guī)檢查異常(排除其他引起這些異常的原因)。(2)確診病例 應同時符合疑似病例的要求和實驗室檢查第③項中的CSF梅毒血清學試驗陽性。(3)鑒別診斷 須與其他類型視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、遺傳性視神經(jīng)病變、外傷性視神經(jīng)病變、壓迫性視神經(jīng)病變、開角型青光眼等會引起視神經(jīng)病變的疾病相鑒別[12，33-38]。建議將梅毒血清學檢查列為視神經(jīng)病變患者的常規(guī)篩查，有助于鑒別診斷。對于所有HIV感染者均應予以梅毒血清學篩查，結(jié)果陽性患者均應行HIV抗體篩查。

6 SON的治療及隨訪

6.1 治療原則

SON應及早發(fā)現(xiàn)并接受及時規(guī)范的治療，越早治療效果越好。藥物劑量足夠、治療療程規(guī)范者預后較好，不規(guī)則治療可增加復發(fā)風險或促使晚期神經(jīng)梅毒性損害提前發(fā)生。SON治療后要經(jīng)過足夠時間的追蹤觀察；所有患者均應行HIV檢測，其性伴侶應同時進行檢查或治療。青霉素仍是治療神經(jīng)梅毒及SON的首選藥物[12，33-35，39-40]。

6.2 治療方案

青霉素1 800萬～2 400萬U(效價單位)/d靜脈滴注(300萬～400萬U，1次/4 h)，連續(xù)用藥10～14 d；繼之以芐星青霉素(長效)每周240萬U肌內(nèi)注射，共3次；或普魯卡因青霉素240萬U/d肌內(nèi)注射，同時口服丙磺舒片，每次0.5 g，每日4次，連續(xù)用藥10～14 d；繼以芐星青霉素240萬U/周肌內(nèi)注射，共3次。替代方案為頭孢曲松2 g每日1次，靜脈給藥，連續(xù)給藥10～14 d。對青霉素過敏者可用多西環(huán)素100 mg口服，2次/d，連續(xù)用藥30 d。伴HIV陽性患者是否需加大抗生素劑量或延長治療時間目前尚無定論，建議用上述方案治療，同時應予以規(guī)范抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療[41]。

6.3 糖皮質(zhì)激素的應用

為了預防和減輕吉海反應(Jarisch-Herxheimer reaction，JHR)的發(fā)生，可在治療前24 h開始口服潑尼松，20～60 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥3 d[34，42]。有研究者提出聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應用可有效提高患者的視力預后，但尚未得到有力的證據(jù)支持[7，11，43]，因此SON不推薦使用大劑量糖皮質(zhì)激素進行沖擊治療。

6.4 并發(fā)癥的治療

由于SON好發(fā)于中、晚期梅毒，常伴有全身多系統(tǒng)嚴重損傷表現(xiàn)，如心血管系統(tǒng)梅毒、神經(jīng)梅毒、耳梅毒等，因此應開展多學科聯(lián)合診治，以制定科學、合理、規(guī)范、個性化診療方案。對于已出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮的患者，雖然規(guī)范的抗生素治療很難為視力帶來獲益，但仍應行驅(qū)梅治療，對于保護患者的現(xiàn)存視功能有較大意義，以避免全身系統(tǒng)癥狀的加重。

6.5 系統(tǒng)隨訪

驅(qū)梅治療后進行規(guī)律隨訪方案的制定和實施不容忽視。SON治療后每3～6個月進行1次檢查，包括梅毒血清學及CSF檢查。CSF中細胞計數(shù)是判斷SON治療效果的敏感指標。如果最初CSF檢查細胞數(shù)升高，則應每隔3個月復查1次CSF細胞計數(shù)，直到細胞計數(shù)正常。也可復查治療后CSF中蛋白含量和VDRL試驗，但這2項指標的變化過程均較緩慢，即使持續(xù)異常其臨床意義也不大。如果治療后3個月CSF細胞計數(shù)不下降，或者2年后CSF仍未完全恢復正常，則應考慮重復治療。但許多患者在重復治療后并不能使CSF的蛋白含量和VDRL試驗恢復正常。對于視神經(jīng)損害嚴重者，即使進行規(guī)范的驅(qū)梅治療，可能也不會有臨床癥狀及體征的明顯改變。

本共識專家組建議將梅毒血清學檢查列為視神經(jīng)病變患者的常規(guī)篩查項目，一旦找到梅毒感染證據(jù)應常規(guī)進行CSF檢查。臨床醫(yī)生須結(jié)合患者的流行病學史(多數(shù)有不安全性行為史，或性伴感染史，或多性伴史)、臨床表現(xiàn)、梅毒血清學檢查以及CSF檢查的異常表現(xiàn)進行聯(lián)合診斷。對于疑似病例和確診病例應盡早啟動足量、足療程的規(guī)范驅(qū)梅治療。青霉素仍是治療梅毒及SON的首選藥物，替代方案包括頭孢曲松和多西環(huán)素。暫不推薦使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療SON。驅(qū)梅治療后應進行足夠時間的隨訪觀察，按照6.5中的檢查指標進行隨訪。

總之，SON臨床表現(xiàn)復雜多變，尚缺乏診斷“金標準”，臨床醫(yī)師應高度重視并熟練掌握其臨床表現(xiàn)和體征及特異性實驗室檢查指標，詳細詢問流行病學史，一旦診斷應及時啟動規(guī)范的驅(qū)梅治療，并進行充分隨訪。此外，呼吁國家有關(guān)部門積極宣傳梅毒相關(guān)知識，提高醫(yī)生和患者對梅毒相關(guān)疾病的認識，做到及早診斷、及早治療，以有效降低神經(jīng)梅毒和SON的發(fā)生率，并有效保護患者的視功能。

形成共識專家組成員：

執(zhí)筆專家

魏世輝 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心

張文芳 蘭州大學第二醫(yī)院

宋宏魯 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心

專家組成員(按姓氏拼音字母排序，不分先后)

岑令平 汕頭大學·香港中文大學聯(lián)合汕頭國際眼科中心

陳 潔 溫州醫(yī)學院附屬眼視光醫(yī)院

陳長征 武漢大學人民醫(yī)院

范 珂 河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院

付 晶 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院

宮媛媛 上海市第一人民醫(yī)院

韓 梅 天津市眼科醫(yī)院

黃小勇 陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院

紀淑興 陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院

江 冰 中南大學湘雅二醫(yī)院

姜利斌 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院

李宏武 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

李曉明 長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

李志清 天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院

陸 方 四川大學華西醫(yī)院

盧 艷 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院

陸培榮 蘇州大學附屬第一醫(yī)院

馬 嘉 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

毛俊峰 中南大學湘雅醫(yī)院

潘雪梅 山東中醫(yī)藥大學附屬眼科醫(yī)院

邱懷雨 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

施 維 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院

石 璇 北京大學人民醫(yī)院

宋 鄂 蘇州大學附屬理想眼科醫(yī)院

孫 巖 沈陽何氏眼科醫(yī)院

孫傳賓 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

孫艷紅 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院

王 敏 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

王 影 中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院

王欣玲 中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院

王艷玲 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

肖彩雯 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院

徐 梅 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

徐全剛 解放軍總醫(yī)院眼科醫(yī)學部

楊 暉 中山大學中山眼科中心

于金國 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院

張麗瓊 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

張秀蘭 中山大學中山眼科中心

鐘 勇 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

鐘敬祥 暨南大學附屬第一醫(yī)院

利益沖突本文僅為專家意見，為臨床醫(yī)療服務提供指導，并非在各種情況下都必須遵循的醫(yī)療標準；本文內(nèi)容與相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售廠商無經(jīng)濟利益關(guān)系