口干燥癥的神經(jīng)電刺激治療

唾液是一種成分復(fù)雜的液體，具有潤滑、酸堿平衡和控制感染的功能，對維持口腔健康十分重要

?？诟稍锇Y是唾液分泌不足所造成的主觀癥狀，部分患者可能繼發(fā)于唾液成分變化而未表現(xiàn)出唾液減少的客觀現(xiàn)象

?？诟稍锇Y是一種由唾液分泌障礙導(dǎo)致的長期狀態(tài)，因此需要開發(fā)刺激唾液分泌的長效方式。近年來，神經(jīng)電刺激的治療潛力已在許多領(lǐng)域得到認(rèn)可，包括疼痛

、耳聾

和心律失常

等。神經(jīng)電刺激可通過增強(qiáng)唾液反射而增加唾液流量，減輕口干癥狀，并且沒有相關(guān)副作用，鑒于唾液分泌的自主神經(jīng)控制，神經(jīng)電刺激為治療口干燥癥提供了一種新的非藥理學(xué)方法

。筆者對口干燥癥的神經(jīng)電刺激治療方式及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為我國基于口干燥癥患者治療的神經(jīng)刺激器研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供參考。

1 口干燥癥當(dāng)前治療方式

藥物使用增加

、Sj?gren 綜合征等自身免疫病

、頭頸部放療

和焦慮、抑郁

等心理狀態(tài)均可導(dǎo)致口干燥癥的發(fā)生。如果唾液分泌長期受損，會對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響

，出現(xiàn)口腔功能紊亂以及口腔軟硬組織變化等危害，如咀嚼或吞咽困難、齲齒、營養(yǎng)不良

等?？诟稍锇Y的治療方法很多，如唾液替代品的使用，頭頸部癌癥患者放療后連續(xù)使用唾液替代品1 個月可以改善口干癥狀

，唾液替代品的不足之處在于難以完美復(fù)制天然唾液復(fù)雜的成分和理化功能，并且僅在使用時短期奏效；一些唾液刺激劑可用于治療口干燥癥，如1%蘋果酸噴霧劑能夠改善患者生活質(zhì)量和口干的感覺

，但有釉質(zhì)脫礦的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并可能刺激口腔黏膜；用于治療口干燥癥的系統(tǒng)性催涎藥物—匹魯卡品和西維美林，能夠有效緩解口干

，但這些藥物顯示出明顯的副作用

，無法滿足患者的治療期望；成人干細(xì)胞富集和移植、生物工程和基因轉(zhuǎn)移方面的最新進(jìn)展給口干燥癥患者帶了希望

，盡管唾液腺組織工程和基因轉(zhuǎn)移技術(shù)在動物模型中可成功挽救唾液腺功能

，但目前尚處于探究階段，距臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用尚有一段距離。唾液腺分泌不足和口干燥癥對患者的健康、生活質(zhì)量和醫(yī)療保健成本造成很大影響，到目前為止尚沒有令人滿意的治愈方法，迫切需要開發(fā)一種能夠提供天然唾液和長期管理優(yōu)勢的新的治療方式。

2 唾液分泌的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

唾液分泌的反射弧由三部分組成：傳入神經(jīng)、中央涎核和傳出神經(jīng)。味覺等相關(guān)外周刺激通過傳入神經(jīng)通路從口腔傳遞，并匯聚到延髓的涎核后，可激活由自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感和交感神經(jīng)組成的傳出通路，支配血管和腺泡，刺激唾液的產(chǎn)生和排泄。副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)分別起作用，但相互協(xié)調(diào)。副交感神經(jīng)誘導(dǎo)肌上皮細(xì)胞收縮，引起大部分唾液分泌，并負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)唾液中水和電解質(zhì)成分；交感神經(jīng)刺激引起血管收縮，并產(chǎn)生富含蛋白質(zhì)的濃縮粘稠唾液

。因此，可通過電刺激支配唾液腺分泌的傳出神經(jīng)來增強(qiáng)相應(yīng)唾液腺分泌，并觸發(fā)傳入神經(jīng)纖維傳遞接觸壓力、振動等可能的本體感覺至涎核，誘發(fā)雙側(cè)所有唾液腺的分泌反射。

神經(jīng)支配對唾液腺發(fā)育和再生發(fā)揮重要的作用。研究表明，副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)部分神經(jīng)細(xì)胞在唾液腺發(fā)育早期提供交感神經(jīng)表型的神經(jīng)介質(zhì)——兒茶酚胺，當(dāng)化學(xué)消融副交感神經(jīng)節(jié)中的兒茶酚胺能神經(jīng)元后，唾液腺分支形態(tài)的發(fā)生被抑制

，提示神經(jīng)元在唾液腺分支形態(tài)發(fā)生中的作用。Wang 等

通過小鼠頜下腺結(jié)扎的再生模型，發(fā)現(xiàn)完整的副交感神經(jīng)支配促進(jìn)頜下腺再生，而切斷神經(jīng)可明顯抑制腺體的再生過程。神經(jīng)支配過程中相關(guān)神經(jīng)肽等物質(zhì)的釋放

有可能對唾液腺具有營養(yǎng)作用。Wolff 等

對3 名沒有可收集靜息和刺激唾液的患者進(jìn)行為期兩個月的電刺激治療后，所有受試者唾液分泌能力均有所增強(qiáng)，能檢測到靜息和刺激唾液流量，在沒有電刺激的自由間隔期亦是如此，該結(jié)果提示電刺激不僅刺激唾液腺組織的分泌，很有可能促進(jìn)了唾液腺組織的再生。刺激唾液腺反射弧可增加非腎上腺素能、非膽堿能營養(yǎng)介質(zhì)和抗凋亡刺激的釋放

，這可能對唾液腺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生長期營養(yǎng)效應(yīng)，有利于唾液腺組織的功能恢復(fù)和再生，因而具有更大的研究和應(yīng)用潛力。

如圖1所示,設(shè)長為L、寬和高分別為b和hⅠ、在x=x0處的深度和初始張開角分別為d0和θ0的橫向裂紋簡支黏彈性梁在載荷Q(x,t)的作用下發(fā)生彎曲.記梁拉伸松弛模量為Y(t),橫截面面積和形心主慣軸慣性矩分別為AⅠ和IⅠ,且形心到梁底部的距離為rⅠ.為提高梁的剛度和承載力,在其下表面粘貼FRP布進(jìn)行加固,FRP布的彈性模量為EⅡ,寬和厚分別為b和hⅡ(hⅡ?hⅠ),橫截面面積為AⅡ.假定FRP布加固裂紋黏彈性梁的變形滿足:

3 神經(jīng)刺激器治療口干燥癥

3.1 口外神經(jīng)刺激器

第一代口內(nèi)神經(jīng)刺激器的初步研究證明了其療效。Talal 等

對第一代口內(nèi)神經(jīng)刺激器進(jìn)行了一項(xiàng)多中心雙盲研究，以評估其對Sj?gren 綜合征患者唾液腺功能的影響，將77 例Sj?gren 綜合征患者隨機(jī)分配到神經(jīng)刺激器組（40 例）或安慰劑裝置組（37 例），告知每天在家中使用該裝置3 次，進(jìn)行了為期4 周的治療，在使用神經(jīng)刺激器和安慰劑裝置前后，通過測量吐出唾液的重量及與干燥癥相關(guān)癥狀的問卷來評估療效。結(jié)果顯示神經(jīng)刺激器組重量均高于安慰劑裝置，且吞咽困難和舌頭灼熱的癥狀有改善。該設(shè)備于1988 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，然而，由于設(shè)備體積大、患者使用不便而不能隨時隨地治療，且成本較大等限制了它的廣泛使用。

這件事情終于惹惱了一個人，小六子。一天，我像往常一樣，從西山煤窯下班回來。那一天煤老板發(fā)了工資，我特意多走幾步去一家小賣部買了些酒和肉。我這天仿佛感覺到了，他們家里的氣氛還算不錯。小六子當(dāng)然在家，他正撫摩著一根他父親曾經(jīng)在煤窯上做工時使用過的榆木鎬柄，笑容可掬的。他的神態(tài)讓我有點(diǎn)莫名其妙。不過，我還是擺出一副男人特有的自如和傲氣來。我進(jìn)到屋里。

2.1 兩組孕婦妊娠指標(biāo)比較 FGR組新生兒出生體質(zhì)量、身長、頭圍等體格指標(biāo)均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FGR組胎盤重量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

本研究通過試驗(yàn)確定了玉米秸稈淀粉-聚乙烯醇薄膜的最佳配方，并測試了抗拉強(qiáng)度和變形率，研究了選材的添加量對薄膜的影響。該配方適用于制作食品包裝薄膜，有助于使玉米秸稈得到充分利用，減少對食品的污染，并且安全環(huán)保，可以降低制作成本，減少廢棄物，保護(hù)環(huán)境。

研究表明，針灸可以改善頭頸部放療后患者的口干癥狀

，但部分患者不愿意接受有創(chuàng)的針灸療法，另外，對針灸治療專業(yè)知識要求較高，難以在大多數(shù)診療場所提供此種治療方式，患者更無法在家中完成治療。為了克服這一不足，開發(fā)了一種針灸樣經(jīng)皮神經(jīng)刺激（acupuncture-like transcutaneous electrical nerve stimulation，ALTENS），使用放置在不同穴位上的表面電極代替實(shí)心針。Iovoli 等

報(bào)告了1 例放療后口干燥癥病例，該病例放療后8 年口干癥狀仍未改善，經(jīng)過連續(xù)8 周每天20 min ALTENS 治療后，患者口干燥癥的相關(guān)生活質(zhì)量量表評分從20 降至1，自我報(bào)告癥狀明顯改善，該報(bào)告表明ALTENS 治療口干燥癥的有效性，但缺乏唾液流量測定等客觀評價。以上研究初步表明電刺激治療口干燥癥的可行性及有效性，并且無長期副作用，但設(shè)備體積龐大，患者需要定期去醫(yī)院就診，不能隨時隨地自行使用，這給臨床推廣帶來了很大困難。

3.2 口內(nèi)神經(jīng)刺激器

第二代口內(nèi)電刺激器的功效最初是Strietzel等

在一項(xiàng)小型研究中進(jìn)行測試的，研究對象是23 例口干燥癥患者。每個試驗(yàn)由一個神經(jīng)刺激試驗(yàn)和一個安慰裝置試驗(yàn)隨機(jī)順序組成，兩個試驗(yàn)中每一個過程持續(xù)10 min，間隔35 min，在患者佩戴神經(jīng)刺激器治療后，濕度傳感器立即開始記錄口腔干燥度，最后，要求患者比較兩個試驗(yàn)的結(jié)果與其口干狀態(tài)的關(guān)系。結(jié)果顯示：與安慰組相比，在電刺激組中觀察到較低的干燥度，158 例試驗(yàn)中的38 例（24.1%）認(rèn)為在電刺激組和安慰組之間沒有產(chǎn)生差異，在剩余的120 例實(shí)驗(yàn)中，有72 例（60.0%）認(rèn)為神經(jīng)刺激器組效果更好（

＜0.05）。為了證明口內(nèi)神經(jīng)刺激器治療口干燥癥的長期療效和安全性，Alajbeg 等

在一項(xiàng)開放性、非對照、前瞻性多中心試驗(yàn)中對94 名口干燥癥患者進(jìn)行了測試，隨機(jī)分配受試者在3～5、6～8 和9～11 個月每次佩戴該設(shè)備1 min、5 min 或10 min，受試者被要求盡可能多地使用該設(shè)備，但每小時不得超過1 次?；€檢查后，在治療后5、8 和11 個月時進(jìn)行隨訪，通過視覺模擬系統(tǒng)評估口干燥癥嚴(yán)重程度，并測量靜息和咀嚼引發(fā)的刺激性全唾液流速，不同使用時間（1、5 和10 min）組組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，與基線相比，神經(jīng)刺激器的有益效果持續(xù)了11 個月，并且未發(fā)生不良反應(yīng)。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者來自13 個不同國家的14 個機(jī)構(gòu)，初步證明了該項(xiàng)設(shè)備的安全性和有效性。但該研究的缺陷是缺乏安慰裝置的對照，因此并不排除這種有益效果可能由裝置本身的機(jī)械效應(yīng)而不是電刺激效應(yīng)所致。Saliwell 研究小組的另一個專利設(shè)備是SaliPen，它有兩條靈活的手臂，每條手臂的末端都有電極，被放置在口腔中第三磨牙下方，其余部分留在口腔外。該設(shè)備的治療原理與GenNarino

相同，但是一種通用型的設(shè)備，不需要制取模型制作牙套式神經(jīng)刺激器，便于在生產(chǎn)線上實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

經(jīng)皮神經(jīng)刺激（transcutaneous electrical nervest-imulation，TENS）廣泛用于治療口頜面部疼痛

，具有良好的治療效果。據(jù)推測，TENS 可以直接刺激耳顳神經(jīng)促進(jìn)腮腺分泌，但尚不清楚其是否可通過激活傳入神經(jīng)通路至唾液反射弧，從而發(fā)揮間接激活唾液分泌的作用。Aparna 等

對25 名口干燥癥患者應(yīng)用TENS，電極墊放置在腮腺皮膚上，用Carlson-Crittenden 唾液收集杯放在雙側(cè)的腮腺導(dǎo)管上收集刺激前后5 min 內(nèi)的唾液，其內(nèi)室放置在腮腺導(dǎo)管口上，外腔通過塑料管與抽吸裝置相連，固定在黏膜上。19 名患者在刺激后腮腺唾液流量增加，這表明TENS 在一定程度能夠增加口干燥癥患者的唾液流量，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)沒有發(fā)生長期副作用，只有少數(shù)受試者在治療過程中出現(xiàn)面部肌肉抽搐，但在強(qiáng)度降低后立即停止。另外，由于唾液收集過程中采用Carlson-Crittenden 唾液收集杯，嘴巴保持張開，可能會產(chǎn)生干燥效應(yīng)，因此，該研究沒有記錄受試者對唾液流量改變的主觀評估。

3.2.2 第二代口內(nèi)神經(jīng)刺激器 為了克服第一代神經(jīng)刺激器的局限性，Saliwell 研究小組在歐盟委員會的資助下，開發(fā)了第二代口內(nèi)神經(jīng)刺激器GenNarino

，該裝置由熱塑性樹脂制成，類似于治療磨牙癥和顳下頜關(guān)節(jié)疾病的護(hù)口器，透明牙套內(nèi)包含刺激電極、電路和電池。兩個電極從樹脂中伸出，通過口腔黏膜向舌神經(jīng)傳遞電脈沖，刺激頜下腺、舌下腺和腮腺以及小唾液腺分泌，外部遙控器通過波長為940～950nm 的紅外光來調(diào)節(jié)設(shè)備功能。該裝置可能直接刺激副交感神經(jīng)的傳出神經(jīng)纖維至同側(cè)頜下腺和舌下腺，并觸發(fā)傳入神經(jīng)纖維傳遞接觸壓力、振動等可能的本體感覺，誘發(fā)雙側(cè)所有類型唾液腺的分泌反射。第二代口內(nèi)神經(jīng)刺激器的口內(nèi)應(yīng)用如圖1 所示。

3.2.1 第一代口內(nèi)神經(jīng)刺激器 1988 年，首次嘗試進(jìn)行口內(nèi)電刺激治療口干的裝置在美國上市，以Salitron 系統(tǒng)為代表，由控制臺和手持探頭組成。電刺激系統(tǒng)由一個電子控制模塊和兩個不銹鋼電極的手持式刺激探頭組成，將電極放置在舌頭和上顎之間幾分鐘，以刺激味覺和觸覺受體，即唾液反射的傳入神經(jīng)通路。

3.2.3 第三代口內(nèi)神經(jīng)刺激器 一些患者可能需要頻繁持續(xù)刺激唾液腺，因此，Saliwell 研究小組開發(fā)了一種永久性植入的微型神經(jīng)刺激器Saliwell Crown，這種基于牙種植體的神經(jīng)刺激器避免了第二代口內(nèi)神經(jīng)刺激器反復(fù)摘戴帶來的不便，將第二代神經(jīng)刺激器的部件小型化，并封裝成一個具有磨牙大小的設(shè)備安裝在骨整合植入物上，設(shè)備中嵌入了濕度傳感器，用于檢測干燥度的變化。在一份臨床病例報(bào)告中，Ami 等

將Saliwell Crown放置在一名81 歲的女性口干燥癥患者口中，1 年后對患者進(jìn)行了癥狀評估和唾液分泌測試，結(jié)果證明有明顯的癥狀改善，流速有所增加，表明這種微型神經(jīng)刺激器的有效性，然而，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

因唾液腺功能低下和口干燥癥而相關(guān)生活質(zhì)量受損的患者需要長期治療。長期施用電刺激可增強(qiáng)唾液反射，唾液反射將對除電刺激之外所有種類的刺激變得更加敏感，從而增強(qiáng)唾液腺功能。此外，刺激唾液腺反射弧可能增加非腎上腺素能、非膽堿能營養(yǎng)介質(zhì)和抗凋亡刺激的釋放，這可能對唾液腺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生長期營養(yǎng)效應(yīng)，促進(jìn)唾液腺組織的再生。電刺激治療口干燥癥至今尚未成為主流的治療方式，但第二代和第三代口內(nèi)神經(jīng)刺激器為口干燥癥患者提供了一種新的非藥物治療選擇，現(xiàn)有研究結(jié)果初步證明了口內(nèi)神經(jīng)刺激器的有效性，其能有效增加唾液分泌，并且口干癥狀在長期使用過程中得到持續(xù)改善，然而，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以前試驗(yàn)的結(jié)果，其中一些研究方法不規(guī)范、研究規(guī)模小、研究時間短，影響對結(jié)果的判讀；對于電刺激治療口干燥癥，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模、更有計(jì)劃的臨床試驗(yàn)以證實(shí)其長期有效性及安全性。

另外，用于口干燥癥治療的口內(nèi)神經(jīng)刺激器的研發(fā)主要集中在歐美等國家，國內(nèi)目前并無同期產(chǎn)品。我國口干燥癥患者數(shù)量龐大，且隨著我國進(jìn)入中度老齡化社會，將會有更多的口干燥癥患者出現(xiàn)，因此亟需掌握神經(jīng)刺激器研發(fā)的核心技術(shù)。小型化、高效供電、無線連接、數(shù)據(jù)反饋以及封裝方面的創(chuàng)新將是唾液電刺激設(shè)備改進(jìn)的關(guān)鍵問題，研發(fā)神經(jīng)刺激器并推動其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將大幅改善口干燥癥患者的生活質(zhì)量及身心健康，對加快經(jīng)濟(jì)發(fā)展和公民生活質(zhì)量都具有重要意義。

【

】 Xu KH wrote the article. Chen L, Diao XO,Tian M, Wei J read and revised the article. Niu LN, Jiao K reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

[1] Pedersen A, S?rensen CE, Proctor GB, et al. Salivary secretion in health and disease[J]. J Oral Rehabil, 2018, 45(9): 730-746. doi:10.1111/joor.12664.

[2] Millsop JW,Wang AE,Fazel N.Etiology,evaluation,and manage-ment of xerostomia[J]. Clin Dermatol, 2017, 35(5): 468-476. doi:10.1016/j.clindermatol.2017.06.010.

[3] Mokhtari T, Ren Q, Li N, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation in relieving neuropathic pain: basic mechanisms and clinical applications[J].Curr Pain Headache Rep, 2020,24(4):14.doi:10.1007/s11916-020-0846-1.

[4] Seebacher J,Franke-Trieger A,Weichbold V,et al.Improved inte-raural timing of acoustic nerve stimulation affects sound localiza-tion in single-sided deaf cochlear implant users[J]. Hear Res,2019,371:19-27.doi:10.1016/j.heares.2018.10.015.

[5] Stavrakis S,Stoner JA,Humphrey MB,et al.TREAT AF(transcu-taneous electrical vagus nerve stimulation to suppress atrial fibril-lation): a randomized clinical trial[J]. JACC Clin Electrophysiol,2020,6(3):282-291.doi:10.1016/j.jacep.2019.11.008.

[6] Rao RS, Akula R, Satyanarayana T, et al. Recent advances of pacemakers in treatment of xerostomia: a systematic review[J]. J Int Soc Prev Community Dent, 2019, 9(4): 311-315. doi: 10.4103/jispcd.JISPCD_389_18.

[7] Wolff A,Joshi RK,Ekstr?m J,et al.A guide to medications induc-ing salivary gland dysfunction, xerostomia, and subjective sialor-rhea:a systematic review sponsored by the world workshop on oral medicine VI[J].Drugs RD,2017,17(1):1-28.doi:10.1007/s40268-016-0153-9.

[8] Nadal M, Levy M, Bakhsh A, et al. Salivary scintigraphy for Sj?gren's syndrome in patients with xerostomia: a retrospective study[J].Oral Dis,2018,24(4):552-560.doi:10.1111/odi.12802.

[9] Snider JW,Paine CC.Sticky stuff:xerostomia in patients undergo-ing head and neck radiotherapy-prevalence,prevention,and pallia-tive care[J]. Ann Palliat Med, 2020, 9(3):1340-1350. doi: 10.21037/apm, 2020, 9(3): 1340-1350. doi: 10.21037/apm.2020.02.36.

[10] Gholami N, Hosseini SB, Razzaghi A, et al. Effect of stress, anxi-ety and depression on unstimulated salivary flow rate and xerosto-mia[J]. J Dent Res Dent Clin Dent Prospects, 2017, 11(4): 247-252.doi:10.15171/joddd.2017.043.

[11] Nascimento ML, Farias AB, Carvalho AT, et al. Impact of xerosto-mia on the quality of life of patients submitted to head and neck ra-diotherapy[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 2019, 24(6): e770-e775.doi:10.4317/medoral.23131.

[12] Barbe AG. Medication-induced xerostomia and hyposalivation in the elderly:culprits,complications,and management[J].Drugs Ag-ing,2018,35(10):877-885.doi:10.1007/s40266-018-0588-5.

[13] Nuchit S, Lam UA, Paemuang W, et al. Alleviation of dry mouth by saliva substitutes improved swallowing ability and clinical nu-tritional status of post-radiotherapy head and neck cancer pa-tients: a randomized controlled trial[J]. Support Care Cancer,2020,28(6):2817-2828.doi:10.1007/s00520-019-05132-1.

[14] Niklander S,Fuentes F,Sanchez D,et al.Impact of 1%malic acid spray on the oral health-related quality of life of patients with xero-stomia[J]. J Oral Sci, 2018, 60(2): 278-284. doi: 10.2334/jos-nusd.17-0164.

[15] Cifuentes M,Barrio-Díaz PD,Vera-Kellet C.Pilocarpine and arti-ficial saliva for the treatment of xerostomia and xerophthalmia in Sj?gren syndrome: a double-blind randomized controlled trial[J].Br J Dermatol,2018,179(5):1056-1061.doi:10.1111/bjd.16442.

[16] 汪聲明,李芳芳,吳堯,等.西維美林改善原發(fā)性舍格倫綜合征患者臨床癥狀的療效評價[J]. 口腔疾病防治, 2021, 29(1): 40-44.doi:10.12016/j.issn.2096-1456.2021.01.006.Wang SM,Li FF,Wu Y,et al.Evaluation of the efficacy of cevime-line in improving the clinical symptoms of patients with primary Sj?gren′s syndrome[J].J Prev Treat Stomatol Dis, 2021,29(1):40-44.doi:10.12016/j.issn.2096-1456.2021.01.006.

[17] Farag AM, Holliday C, Cimmino J, et al. Comparing the effective-ness and adverse effects of pilocarpine and cevimeline in patients with hyposalivation[J]. Oral Dis, 2019, 25(8): 1937-1944. doi:10.1111/odi.13192.

[18] Rocchi C,Emmerson E.Mouth-watering results:clinical need,cur-rent approaches, and future directions for salivary gland regenera-tion[J].Trends Mol Med,2020,26(7):649-669.doi:10.1016/j.mol-med.2020.03.009.

[19] Tanaka J, Ogawa M, Hojo H, et al. Generation of orthotopically functional salivary gland from embryonic stem cells[J]. Nat Com-mun,2018,9(1):4216.doi:10.1038/s41467-018-06469-7.

[20] Proctor GB, Carpenter GH. Regulation of salivary gland function by autonomic nerves[J]. Auton Neurosci, 2007, 133(1): 3-18. doi:10.1016/j.autneu.2006.10.006.

[21] Teshima T, Tucker AS, Louren?o SV. Dual sympathetic input into developing salivary glands[J]. J Dent Res, 2019, 98(10): 1122-1130.doi:10.1177/0022034519865222.

[22] Wang X,Li Z,Shao Q,et al.The intact parasympathetic nerve pro-motes submandibular gland regeneration through ductal cell prolif-eration[J]. Cell Prolif, 2021, 54(7): e13078. doi: 10.1111/cpr.13078.

[23] Kawashima M, Yajima T, Tachiya D, et al. Parasympathetic neu-rons in the human submandibular ganglion[J]. Tissue Cell, 2021,70:101496.doi:10.1016/j.tice.2021.101496.

[24] Wolff A, Koray M, Campisi G, et al. Electrostimulation of the lin-gual nerve by an intraoral device may lead to salivary gland regen-eration: a case series study[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2018,23(5):e552-e559.doi:10.4317/medoral.22597.

[25] Calafat M, Larocca L, Roca V, et al. Vasoactive intestinal peptide inhibits TNF-alpha-induced apoptotic events in acinar cells from nonobese diabetic mice submandibular glands[J]. Arthritis Res Ther,2009,11(2):R53.doi:10.1186/ar2671.

[26] ?ebi AT. Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on pain after impacted third molar surgery[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2019,24(3):e404-e408.doi:10.4317/medoral.22871.

[27] Aparna PV, Sankari SL, Deivanayagi M, et al. Effect of transcuta-neous electrical nerve stimulation on parotid saliva flow in pa-tients with hyposalivation[J]. J Pharm Bioallied Sci, 2017, 9(Suppl 1):S142-S146.doi:10.4103/jpbs.JPBS_124_17.

[28] Garcia MK, Meng Z, Rosenthal DI, et al. Effect of true and sham acupuncture on radiation-induced xerostomia among patients with head and neck cancer: a randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open,2019,2(12):e1916910.doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.16910.

[29] Iovoli AJ, Singh AK. Accupuncture-like transcutaneous electrical nerve stimulation therapy success using a commercially available unit 8 years post-radiation for xerostomia:a case report[J].J Radio-ther Pract,2017,16(2):217-220.doi:10.1017/S1460396917000024.

[30] Talal N,Quinn JH,Daniels TE.The cilical effects of electrostimu-lation on salivary function of Sj?gren's syndrome patients:a place-bo controlled study[J].Rheumatol Int,1992,12(2):43-45.

[31] Strietzel FP, Martín-Granizo R, Fedele S, et al. Electrostimulating device in the management of xerostomia[J]. Oral Dis, 2007, 13(2):206-213.doi:10.1111/j.1601-0825.2006.01268.x.

[32] Alajbeg I, Falc?o DP, Tran SD, et al. Intraoral electrostimulator for xerostomia relief: a long-term, multicenter, open-label, uncon-trolled,clinical trial[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radi-ol,2012,113(6):773-781.doi:10.1016/j.oooo.2012.01.012.

[33] Ami S, Wolff A. Implant-supported electrostimulating device to treat xerostomia: a preliminary study[J]. Clin Implant Dent Relat Res,2010,12(1):62-71.doi:10.1111/j.1708-8208.2009.00180.x.