帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定對老年脊柱手術(shù)患者炎性反應(yīng)和術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

吳劍平 路 建 周清河 周紅梅 邱燦金 馮智英

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是老年人常見和嚴(yán)重的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者住院時間延長，術(shù)后病死率升高。研究[1]顯示，骨科手術(shù)患者POCD發(fā)生率為25%～49%。研究[2]表明，減少手術(shù)刺激、進(jìn)行圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛和減少阿片類藥物的使用，可以預(yù)防POCD的發(fā)生和發(fā)展。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，在圍術(shù)期可以減輕由手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放和氧自由基的生成[3]。帕瑞昔布鈉是高選擇性環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑，研究[4]顯示，帕瑞昔布鈉預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。右美托咪定與帕瑞昔布鈉的作用機(jī)制不同，本研究旨在探討帕瑞昔布鈉聯(lián)合右美托咪定對老年脊柱手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象和分組 本研究獲嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其授權(quán)人簽署知情同意書。選擇在全身麻醉下行脊柱手術(shù)的患者90例，性別不限，年齡≥65歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ或Ⅲ級。入組標(biāo)準(zhǔn)：受教育程度不低于小學(xué)，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病病史，未長期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥，心、肝、腎功能未見明顯異常，無心動過緩，無酗酒和吸毒史，無嚴(yán)重聽力或視覺障礙，能進(jìn)行正常的語言交流，術(shù)前簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE量表)評分≥25分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組，每組30例。

1.2 麻醉和術(shù)中處理方法 患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓(petCO2)、體溫，開放外周靜脈通路，進(jìn)行有創(chuàng)血壓監(jiān)測，行頸內(nèi)靜脈穿刺術(shù)。帕瑞昔布鈉組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，并經(jīng)微泵靜脈輸注等容量0.9%氯化鈉溶液；右美托咪定組于麻醉誘導(dǎo)前15 min經(jīng)靜脈注射等容量0.9%氯化鈉溶液，并經(jīng)微泵靜脈輸注負(fù)荷量右美托咪定(批號為13071134，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 μg/kg(15 min輸注完成)，然后以0.5 μg/(kg·h)的速率靜脈輸注至術(shù)畢；聯(lián)合組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，并經(jīng)微泵靜脈輸注負(fù)荷量右美托咪定0.5 μg/kg(15 min輸注完成)，然后以0.5 μg/(kg·h)的速率靜脈輸注至術(shù)畢。麻醉誘導(dǎo)：3組患者均經(jīng)靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg，經(jīng)口氣管插管后行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～15次/min，維持petCO2為35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸呼比為1︰2，氧流量1.0～1.5 L/min。切皮前追加舒芬太尼0.2 μg/kg。麻醉維持采用持續(xù)靜脈輸注丙泊酚，并維持雙頻腦電指數(shù)(BIS)值在45～55。術(shù)中采用持續(xù)靜脈輸注順阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)維持肌肉松弛和鎮(zhèn)痛。維持血壓、心率波動幅度<基礎(chǔ)值的20%，當(dāng)術(shù)中心率<50次/min或血壓升高和降低幅度超過基礎(chǔ)值的20%時使用血管活性藥物予以糾正。術(shù)后48 h均行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，配方為舒芬太尼100 μg、托烷司瓊5 mg 加0.9%氯化鈉溶液至100 mL，背景輸注速率2 mL/h，單次按壓劑量為1 mL，鎖定時間10 min。術(shù)中出血量>1 000 mL、術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重感染、重要臟器嚴(yán)重并發(fā)癥和二次手術(shù)的患者均予剔除。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前記錄患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、ASA分級、合并疾病和Charlson并存疾病指數(shù)[5]、MMSE量表評分；術(shù)中記錄麻醉時間、手術(shù)時間、丙泊酚和瑞芬太尼用量、出血量、低血壓和心動過緩的發(fā)生情況；術(shù)后記錄24 h PCIA藥物消耗量和不良反應(yīng)發(fā)生率。術(shù)后如疼痛VAS評分>3分則予靜脈緩慢注射5 μg舒芬太尼。分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后即刻(T1)、術(shù)后6 h(T2)、術(shù)后12 h(T3)、術(shù)后24 h(T4)各時間點(diǎn)，檢測血清IL-6和前列腺素E2(PGE2)水平，以及舒適度評分(BCS評分)。血清IL-6和PGE2水平檢測方法：采集右頸內(nèi)靜脈血，以3 000 r/min(離心半徑12 cm)離心15 min，分離血清，于-20 ℃保存待測，采用免疫夾心雙抗體ELISA法測定IL-6和PEG2水平(測試盒由上海啟知生物科技有限公司提供)。BCS評分：0分，持續(xù)性疼痛；1分，深呼吸或咳嗽劇烈疼痛；2分，深呼吸或咳嗽輕微疼痛；3分，深呼吸不痛；4分，咳嗽不痛。于術(shù)前1 d和術(shù)后7 d采用MMSE量表對患者進(jìn)行認(rèn)知功能測試，測試由固定且經(jīng)過專門訓(xùn)練的資深醫(yī)師執(zhí)行，測試時間固定于17：00—18：00，完成時間為30 min內(nèi)。MMSE變異率=術(shù)后MMSE量表評分-術(shù)前MMSE量表評分。記錄術(shù)后7 d內(nèi)的POCD(術(shù)后MMSE量表評分較術(shù)前下降≥2個標(biāo)準(zhǔn)差即診斷為POCD)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和術(shù)中相關(guān)資料 帕瑞昔布鈉組1例患者因出血量>1 000 mL被剔除，聯(lián)合組1例患者因術(shù)后發(fā)生感染被剔除，共納入88例。3組患者間年齡、性別構(gòu)成、體重、身高、ASA分級構(gòu)成、術(shù)前MMSE評分、高血壓病患病率、冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)患病率、糖尿病患病率、并存疾病指數(shù)、麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中低血壓發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。右美托咪定組和聯(lián)合組術(shù)中丙泊酚用量均顯著少于帕瑞昔布鈉組(P值均<0.05)，聯(lián)合組術(shù)中瑞芬太尼用量顯著少于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)。帕瑞昔布鈉組術(shù)中心動過緩發(fā)生率顯著低于右美托咪定組和聯(lián)合組(P值均<0.05)。見表1。

2.2 手術(shù)前后MMSE量表評分、變異率和術(shù)后7 d 內(nèi)POCD發(fā)生率 帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組術(shù)后7 d的MMSE量表評分分別為(27.18±1.92)、(26.83±1.83)和(28.20±1.43)分，聯(lián)合組顯著高于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)。帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組的MMSE 變異率分別為 -1.85±1.49、-1.98±1.38和-0.24±1.22，聯(lián)合組顯著小于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)。帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組術(shù)后7 d內(nèi)POCD發(fā)生率分別為37.9%(11/29)、33.3%(10/30)和10.3%(3/29)，聯(lián)合組顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)。帕瑞昔布鈉組與右美托咪定組間上述指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。

表1 3組患者的一般資料和術(shù)中相關(guān)資料比較

與帕瑞昔布鈉組比較：①P<0.05；與右美托咪定組比較：②P<0.05

2.3 手術(shù)前后血清IL-6和PGE2水平 與同組T0時間點(diǎn)比較，帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組T1至T4時間點(diǎn)的血清IL-6和PGE2水平均顯著升高(P值均<0.05)。聯(lián)合組T1至T4時間點(diǎn)的血清IL-6和PGE2水平均顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組同時間點(diǎn)(P值分別<0.01、0.05)，后兩組間各時間點(diǎn)血清IL-6和PGE2水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

2.4 24 h PCIA藥物消耗量、手術(shù)前后BCS評分 帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組的24 h PCIA藥物消耗量分別為53(48，54)、52(48，53)和49(48，51) mL，聯(lián)合組顯著少于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)，帕瑞昔布鈉組與右美托咪定組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組T2和T3時間點(diǎn)的BCS評分均顯著高于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組同時間點(diǎn)(P值均<0.05)，后兩組間各時間點(diǎn)BCS評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 3組患者手術(shù)前后血清IL-6、PGE2水平和BCS評分比較

與同組T0時間點(diǎn)比較：①P<0.05；與帕瑞昔布鈉組同時間點(diǎn)比較：②P<0.01，③P<0.05；與右美托咪定組同時間點(diǎn)比較：④P<0.05

2.5 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率 帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組術(shù)后48 h均未發(fā)生心動過緩和低氧血癥，惡心嘔吐發(fā)生率分別為17.2%(5/29)、20.0%(6/30)和20.7%(6/29)，皮膚瘙癢發(fā)生率分別為13.8%(4/29)、16.7%(5/30)和6.9%(2/29)，術(shù)后躁動發(fā)生率分別為24.1%(7/29)、26.7%(8/30)和3.4%(1/29)，聯(lián)合組術(shù)后躁動發(fā)生率顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組(P值均<0.05)，3組間其他不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。

3 討 論

脊柱手術(shù)出血多，術(shù)中需要控制性降壓，可導(dǎo)致腦組織血液灌注減少，POCD的發(fā)生率較高，因此本研究選擇老年脊柱手術(shù)患者作為研究對象。本研究中所有患者均未用術(shù)前藥，受教育程度均不低于小學(xué)，手術(shù)類型、全身麻醉藥物種類相同，年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以排除上述因素對POCD的影響。為保證研究對象能夠順利完成認(rèn)知功能的評估，本研究未納入聽力和視力異常、受教育程度低和有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，圍術(shù)期發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的低氧血癥、感染的患者均予剔除，保證了研究對象的同質(zhì)性。

MMSE量表是適用于老年認(rèn)知功能障礙的篩查工具，能準(zhǔn)確反映老年患者POCD的發(fā)生情況[6]。MMSE量表評估POCD的靈敏度為87%，特異度為82%，因此本研究采用MMSE量表對患者進(jìn)行評估，并以MMSE量表評分較術(shù)前下降≥2個標(biāo)準(zhǔn)差作為POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

POCD常見于大手術(shù)和急診手術(shù)后的老年患者[8]。研究[9]表明，炎性反應(yīng)與POCD的發(fā)生密切相關(guān)，神經(jīng)炎性反應(yīng)可引起神經(jīng)傳遞的劇烈變化，從而影響患者的認(rèn)知功能。動物實(shí)驗(yàn)[10]也證實(shí)，促炎細(xì)胞因子與認(rèn)知功能損害存在相關(guān)性。手術(shù)創(chuàng)傷可激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，并釋放多種促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α等)[11-12]。一項(xiàng)研究右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用的meta分析[13]納入了18個隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，在圍術(shù)期先予右美托咪定(1.28±0.97) μg/kg負(fù)荷劑量，再以(0.41±0.11) μg/(kg·h)維持，患者術(shù)后認(rèn)知功能明顯改善。另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，預(yù)先給予帕瑞昔布鈉可以預(yù)防老年患者在全髖關(guān)節(jié)和股骨頭置換術(shù)后發(fā)生POCD[14]。

Li等[15]對行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者進(jìn)行研究，發(fā)生POCD的患者血清中炎性標(biāo)志物IL-6和S-100β蛋白水平明顯升高，提示這些物質(zhì)水平升高可以作為POCD發(fā)生的預(yù)測參數(shù)。PGE2是花生四烯酸通過COX代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能，參與了包括發(fā)熱、炎性反應(yīng)、疼痛感知、糖脂代謝、生殖活動，以及細(xì)胞生長、分化等生理和病理生理過程。當(dāng)機(jī)體受多種因素刺激時，體內(nèi)的多種細(xì)胞可以合成這些物質(zhì)并迅速釋放出來，而帕瑞昔布鈉是高選擇性COX-2抑制劑，可以抑制炎性反應(yīng)的進(jìn)展。因此，本研究采用血清IL-6和PGE2水平作為機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組、聯(lián)合組T1至T4時間點(diǎn)的血清IL-6和PGE2水平均較同組T0時間點(diǎn)顯著升高，聯(lián)合組T1至T4時間點(diǎn)的血清IL-6和PGE2水平均顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組同時間點(diǎn)，提示帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定可以減輕患者術(shù)后的炎性反應(yīng)。

POCD的發(fā)生不僅與手術(shù)和麻醉等因素相關(guān)，還與術(shù)后急性疼痛相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組T2和T3時間點(diǎn)的BCS評分均顯著高于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組同時間點(diǎn)，提示帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定比單獨(dú)應(yīng)用其中1種藥物更能改善脊柱手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度。不僅如此，帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定還可以改善患者術(shù)后早期認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的MMSE變異率顯著小于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組，帕瑞昔布鈉組、右美托咪定組和聯(lián)合組術(shù)后7 d內(nèi)POCD發(fā)生率分別為37.9%(11/29)、33.3%(10/30)和10.3%(3/29)，聯(lián)合組顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組，提示帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定對改善患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的效果更顯著。此外，在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)面，聯(lián)合組術(shù)后躁動發(fā)生率顯著低于帕瑞昔布鈉組和右美托咪定組，但是對術(shù)后惡心嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率沒有影響。

帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定預(yù)防POCD的可能機(jī)制：術(shù)前帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定負(fù)荷劑量的給予和術(shù)中維持，更加提高了超前鎮(zhèn)痛的效果和患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度，并減少了阿片類藥物的使用；同時兩者可分別通過抑制COX-2和激動α2腎上腺素能受體抑制炎性細(xì)胞因子(IL-6和PGE2)的合成和釋放，減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)和損傷。其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，帕瑞昔布鈉預(yù)先給藥聯(lián)合右美托咪定可明顯降低老年脊柱手術(shù)患者術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，可能與藥物抗炎作用和改善術(shù)后疼痛有關(guān)。