血尿酸水平與IgA腎病患者臨床、病理和預(yù)后的相關(guān)性分析

孔凌云 蔣更如

IgA腎病(IgAN)是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎病，在我國約有36%的IgAN患者可在20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[1]。IgAN的發(fā)病率有一定種族傾向，北美洲的非裔美國人患IgAN的風(fēng)險高于歐洲血統(tǒng)的白人[2]，東亞人種的患病率更高。一項日本研究[3]結(jié)果表明，治療后的IgAN患者中有50%會進(jìn)入終末期。在性別方面，亞洲的男女比例基本均等[4]，而在歐洲和北美洲則男性比例較高。腎小管在平衡血尿酸水平方面起重要作用，Zhou等[5]通過對IgAN患者進(jìn)行牛津分型和對腎小管進(jìn)行北京分型，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平對腎小管間質(zhì)損傷有預(yù)測價值。在校正了年齡、性別、基線腎小球濾過率(GFR)等因素后，也同樣發(fā)現(xiàn)血尿酸水平對預(yù)后有預(yù)測作用[6]。本研究通過分析IgAN患者血尿酸水平與臨床和病理資料的關(guān)系，同時對合并高尿酸血癥的患者進(jìn)行隨訪，分析高尿酸血癥在IgAN患者中的臨床意義，為臨床治療和預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2001年1月—2017年3月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科行腎臟穿刺活組織檢查(簡稱活檢)確診為IgAN且隨訪時間>5年的患者194例，年齡18～55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性IgAN免疫病理表現(xiàn)為IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積，同時參考臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎小球疾病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，腎活檢病理腎小球總數(shù)<10個，無完整隨訪數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院科研部倫理辦公室審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法 收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、血壓、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量(測量3次取平均值)、血尿、BMI和根據(jù)腎臟病飲食改良(MDRD)公式估算的GFR(eGFR)。eGFR=186×血清肌酐水平―1.154×(年齡―0.203)×0.42(女性)。根據(jù)腎臟穿刺前的血尿酸水平，將患者分為高尿酸血癥組(47例，24.2%)和血尿酸正常組(147例)。

1.2.1 臨床指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn) 高尿酸血癥定義為男性血尿酸水平>420 μmol/L(7 mg/dL)，女性血尿酸水平>360 μmol/L(6 mg/dL)。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。

1.2.2 病理評估標(biāo)準(zhǔn)[7]系膜增生的范圍分為無明顯增生、局灶性(<50%的腎小球受累)和彌漫性(≥50%的腎小球受累)；系膜增生的程度以系膜寬度與毛細(xì)血管的直徑作為判斷尺度，分為無明顯增生、輕度(增生的系膜細(xì)胞或基質(zhì)未超過毛細(xì)血管直徑，毛細(xì)血管腔未受擠壓)、中度(增生的系膜細(xì)胞或基質(zhì)超過毛細(xì)血管直徑，毛細(xì)血管腔受到擠壓)和重度增生(增生的系膜細(xì)胞或基質(zhì)破壞了毛細(xì)血管袢，使相鄰的毛細(xì)血管消失)4種類型。腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化程度根據(jù)病變占腎活檢標(biāo)本中的比例分為無、灶狀(<25%)、多灶狀(25%～49%)、多灶性伴大片狀(50%～74%)和彌漫性(75%～100%)。

1.2.3 隨訪觀察 隨訪以患者確診后開始正式治療為研究起點，以失訪或進(jìn)入終點事件(心腦血管死亡)為終點，通過電話隨訪、門診和住院復(fù)查等方式進(jìn)行。為進(jìn)一步評估血尿酸水平對腎功能的影響，隨訪過程中根據(jù)是否采取降尿酸治療將高尿酸血癥組患者分為治療亞組(10例)和非治療亞組(37例)。

2 結(jié) 果

2.1 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的一般資料和臨床資料比較 高尿酸血癥組的男性比例、高血壓患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均顯著高于血尿酸正常組(P值分別<0.01、0.05)，eGFR顯著低于血尿酸正常組(P<0.01)。見表1。

表1 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的一般資料和臨床資料比較

與血尿酸正常組比較：①P<0.01，②P<0.05

2.2 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的病理資料比較 高尿酸血癥組患者的系膜增生(χ2=16.357)、節(jié)段性硬化腎小球(χ2=31.144)、腎小管萎縮(χ2=23.140)和間質(zhì)纖維化(χ2=10.709)的程度均顯著重于血尿酸正常組(P值均<0.01)。見表2。

表2 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的病理資料比較 [n(%)]

2.3 治療亞組和非治療亞組隨訪5年后與入組時eGFR水平的比較 隨訪5年后，治療亞組的eGFR為(77.75±0.92) mL/min，顯著高于入組時的(62.30±2.52) mL/min(P<0.05)；非治療亞組的eGFR為(58.15±7.22) mL/min，與入組時的(58.47±10.91) mL/min的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，多項研究結(jié)果表明血尿酸水平與腎臟病的預(yù)后有相關(guān)性，因此關(guān)于血尿酸的預(yù)后價值受到越來越多重視。本研究結(jié)果顯示，IgAN伴發(fā)高尿酸血癥的比例為24.2%，且好發(fā)于青年男性，與國內(nèi)的報道[8-9]結(jié)果接近。尿酸在體內(nèi)的排泄受到腎臟的調(diào)節(jié)，體內(nèi)核酸代謝增多導(dǎo)致尿酸堆積和腎小管排泄障礙時均會導(dǎo)致高血尿酸的發(fā)生。有研究[10]結(jié)果顯示，伴有高尿酸血癥的IgAN患者，其發(fā)生腎功能下降和心血管不良結(jié)果的危險性為正常人的2.4倍。以下進(jìn)一步驗證血尿酸水平與IgAN患者的臨床、病理和預(yù)后的關(guān)系。

3.1 血尿酸水平與IgAN患者臨床、病理的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥組的高血壓患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均顯著高于血尿酸正常組，eGFR顯著低于血尿酸正常組。目前關(guān)于血尿酸致高血壓的機制仍不十分清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[11]，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增生，使入球小動脈纖維增生，引起血壓升高。研究[12]證實，三酰甘油水平較高是IgAN患者高尿酸血癥發(fā)生的獨立危險因素。有研究[13]結(jié)果顯示，早前血尿酸水平與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果均與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥組患者的系膜增生、節(jié)段性硬化腎小球、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的程度均顯著重于血尿酸正常組?？赡茉蚴歉吣蛩嵫Y組患者的腎小球小動脈增粗，導(dǎo)致腎小球缺血缺氧，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤和纖維化。研究[5]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是IgAN患者腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的獨立危險因素，可反映腎小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度，與本研究結(jié)果相符。

3.2 血尿酸水平與IgAN患者預(yù)后的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，隨訪5年后，治療亞組的eGFR顯著高于入組時，非治療亞組5年后的eGFR與入組時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芘c治療亞組患者依從性較好，且處于IgAN早期有關(guān)。關(guān)于高血尿酸水平與IgAN進(jìn)展的研究[14-15]眾多，但關(guān)于低血尿酸與IgAN患者預(yù)后關(guān)系的研究尚未廣泛開展。Otomo等[16]對81 770例IgAN住院患者的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平≤178.5 μmol/L的女性和≤267.75 μmol/L 的男性的急性腎損傷的校正比值比均顯著增大，提示血尿酸在腎臟損傷中具有雙面作用。關(guān)于低血尿酸水平對腎功能的作用機制尚無明確結(jié)論。Matsukuma等[17]的研究結(jié)果表明，別嘌呤醇與尿酸酶的作用疊加可顯著降低肝臟無蛋白細(xì)胞質(zhì)的抗氧化參數(shù)，同時在細(xì)胞質(zhì)中檢測到尿囊素，推測尿素通過形成尿囊素對抗活性氧(ROS)等氧化過程。氧化應(yīng)激與IgAN之間的關(guān)系一直是研究的熱點。Zhou等[18]通過長期給大鼠喂養(yǎng)晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)修飾的血清白蛋白，發(fā)現(xiàn)NADPH氧化酶被激活后，足細(xì)胞中超氧化物水平顯著提高，p53、Bax等細(xì)胞凋亡因子增多，表明AOPPs會對足細(xì)胞產(chǎn)生損傷，是腎臟病進(jìn)展的因素之一。

本研究為回顧性研究，但樣本量不夠大，血尿酸水平與IgAN的因果關(guān)系尚待研究，且需要前瞻性研究加以證實。本研究結(jié)果提示，伴高血尿酸的IgAN患者的臨床和病理表現(xiàn)較嚴(yán)重，及時降低血尿酸水平具有重要的臨床意義。