腫瘤分期和盆腔外放療劑量是放療后輸尿管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

劉 坤,劉 強(qiáng),迪麗達(dá)爾·斯地克,艾米如拉江·艾爾肯,張煒昕,努爾艾力·提來克，王玉杰

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1泌尿中心；2腫瘤中心，烏魯木齊 830054)

宮頸癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率高居第2位。新疆維吾爾自治區(qū)地處我國西部，該地區(qū)一度被認(rèn)為是我國宮頸癌高發(fā)地區(qū)[1]。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南提出，早期宮頸癌患者的治療主要是手術(shù)，對合并有影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素者應(yīng)給予術(shù)后補(bǔ)充放射治療[2-3]。宮頸癌的放射治療中，隨著治療時(shí)間延長，部分患者可能出現(xiàn)盆腔放療疾病，往往需要積極干預(yù)。目前臨床放療計(jì)劃的制定日趨精細(xì)與個(gè)體化，但是放療對鄰近器官造成的損傷仍不可避免，在腹、盆腔腫瘤患者的放射治療中，輸尿管是最易受損的器官之一，可發(fā)生狹窄或梗阻[4]。本研究對接受放射治療的163例宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，試圖找出可能存在的影響放療后輸尿管狹窄的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2013年1月1日-2018年6月31日于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行放射治療的宮頸癌患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診宮頸癌；②在我院行放射性治療；③年齡、分期不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往輸尿管手術(shù)史；②在本次住院放療前已合并輸尿管狹窄；③罹患泌尿系統(tǒng)結(jié)石或其他嚴(yán)重內(nèi)、外科疾??；④合并其他系統(tǒng)腫瘤；⑤治療未完成、失訪。

1.2 治療方案所有放療患者均行外照射(external beam radiation therapy，EBRT)采用3D適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),共照射25次，平均劑量為46(45～50)Gy，每次1.8～2 Gy，5 d/周。照射區(qū)域?yàn)閷m頸腫瘤+髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔及骶前淋巴結(jié)引流區(qū)；對于主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累的患者需要將骨盆上野邊界延伸至T12至L1椎間盤之間的水平，以包括主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。若淋巴結(jié)陽性，宮旁追加10～15 Gy的適形小野照射。近距離照射劑量為6～7 Gy/次，每周1次，共1～4次，近距離照射與外照射非同日進(jìn)行。

1.3 放射性輸尿管狹窄判定標(biāo)準(zhǔn)患者在放療前均未出現(xiàn)腎積水癥狀或診斷為輸尿管狹窄。行放射治療后，在復(fù)查時(shí)或出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀、腰背部疼痛等就診時(shí)，由泌尿系超聲、泌尿系CT、泌尿系特殊檢查(如逆行泌尿系造影、靜脈尿路造影)等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在輸尿管狹窄或有腎積水、輸尿管積水，排除由腫瘤本身及泌尿系統(tǒng)疾病引起的輸尿管擴(kuò)張及腎積水等后判定為放射性輸尿管狹窄。

1.4 納入影響因素根據(jù)既往文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，收集包括年齡、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)宮頸癌分期、腫物大小、病理類型、分化程度、是否行手術(shù)治療、其他腹盆腔手術(shù)史、是否化療、糖尿病、放療前有無泌尿系感染、是否近距離照射、放療次數(shù)、盆腔外放療劑量等對于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況納入的163例患者的FIGO分期分布在Ⅰa～Ⅳb期，年齡29～92歲。判定為放射性輸尿管狹窄的患者20(8.15%)例，病變發(fā)生于左側(cè)者3例、右側(cè)8例、雙側(cè)9例。狹窄出現(xiàn)時(shí)間平均在782.85(37～2 323)d，中位隨訪時(shí)間為(42.42±7.67)個(gè)月。對于“是否狹窄”有顯著作用的因素(P<0.05)為：腫瘤分期，即不同F(xiàn)IGO腫瘤分期患者發(fā)生狹窄的情況有顯著性差異。在兩組的比較中發(fā)現(xiàn)，同步化療在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且發(fā)現(xiàn)在發(fā)生和未發(fā)生狹窄的患者分組間有顯著性差異的影響因素(P<0.05)為術(shù)前血紅蛋白(狹窄組<未狹窄組)、盆腔放療劑量(狹窄組>未狹窄組，表1)。

表1 放療后影響輸尿管狹窄的相關(guān)因素 [例(%)]

2.2 多因素分析取單因素分析中有顯著意義的指標(biāo)：是否同步化療、分期二分類和盆腔放療劑量、術(shù)前血紅蛋白值作為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)分期二分類HR=3.512，說明該因素是狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素，即分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者比分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者更容易發(fā)生狹窄，前者發(fā)生狹窄的概率是后者的3.512倍，并且隨著盆腔外放療劑量增加，患者的狹窄風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

表2 放療后影響輸尿管狹窄的多因素Cox回歸分析

2.3 生存分析圖1、2說明Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的生存曲線及風(fēng)險(xiǎn)分布有顯著性差異。具體表現(xiàn)為Ⅲ～Ⅳ期發(fā)生狹窄的比例高于Ⅰ～Ⅱ期。由生存曲線可見，代表Ⅰ～Ⅱ期的藍(lán)色曲線始終在代表Ⅲ～Ⅳ期的紫色曲線之上，說明Ⅰ～Ⅱ期的無狹窄生存率高于Ⅲ～Ⅳ期，或者說Ⅲ～Ⅳ期發(fā)生狹窄的比例高于Ⅰ～Ⅱ期。

圖1 不同分期患者輸尿管無狹窄生存曲線(A)及狹窄風(fēng)險(xiǎn)曲線圖(B)

3 討 論

對于早期宮頸癌(FIGO分期在Ⅰa～Ⅱb1期)患者可行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)是否合并高危因素行輔助放化療可預(yù)防或延緩腫瘤的復(fù)發(fā)，延長患者生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量。對于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期患者，根治性放射治療則成為首選方案，故放療作為重要治療手段，臨床上大量用于宮頸癌患者的治療。宮頸癌放療常見的并發(fā)癥有輸尿管狹窄、放射性膀胱炎、放射性直腸炎、直腸陰道瘺、膀胱陰道瘺等。就泌尿外科接診而言，輸尿管狹窄最為常見[5]。

本研究中輸尿管狹窄患者約占放療患者的12.27%，預(yù)估平均發(fā)生時(shí)間為50個(gè)月。據(jù)國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，盆腔放療治療宮頸癌后輸尿管狹窄的患病率為 1.8%～10.3%，多出現(xiàn)于放療后1～7年[6-7]，并且隨著隨訪時(shí)間的延長，輸尿管狹窄的發(fā)病率逐年升高。在GEORG[8]的研究中表明,在隨訪的3～5年間，輸尿管狹窄的發(fā)生率從18%增加至28%。輸尿管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)每年持續(xù)在0.2%～0.8%之間[7]。輸尿管狹窄常發(fā)生在輸尿管口近端4～6 cm處，靠近輻射暴露最高的組織周圍[9]。放療對于輸尿管的影響并非局部，更傾向于造成長段狹窄，而輸尿管中下膀胱壁內(nèi)段本身就是生理解剖狹窄處，故放射治療過程中更易出現(xiàn)狹窄表現(xiàn)。

本研究得出在接受放療的宮頸癌患者中腫瘤分期、同期化療，放療前血紅蛋白值、放療劑量在是否發(fā)生了輸尿管狹窄的不同患者人群間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的多因素Cox分析結(jié)果得出：同期化療、腫瘤分期為放療后導(dǎo)致輸尿管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

FOKDAL等[6]研究發(fā)現(xiàn)3級以上的輸尿管狹窄在宮頸癌T1～T2期腫瘤患者中很少發(fā)生；T3～T4期腫瘤患者發(fā)生輸尿管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與本文結(jié)論一致。分析其原因可能是：一方面腫瘤晚期患者在治療上多趨向于綜合治療、同步放化療，加之晚期患者大多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故放療劑量較大，或行追加放療，造成輸尿管狹窄。另一方面可能由于腫瘤組織生長導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)的相對改變及引起周圍組織對于放射線相對攝取量加大，導(dǎo)致Ⅲ～Ⅳ期患者狹窄風(fēng)險(xiǎn)較Ⅰ～Ⅱ 期患者增加。

鉑類藥物不僅作為化療藥物，也是一種放療增敏劑，故放射治療過程中可能因化療藥物作用致使腫瘤及正常組織對放射線產(chǎn)生更大的生物學(xué)效應(yīng)。例如，在一項(xiàng)前瞻性研究中，51例主要為晚期疾病(ⅡB期或更高)的患者同時(shí)接受了卡鉑(100 mg/m2)和放射治療[10]，治療結(jié)局與48例接受順鉑加放射治療女性的歷史對照進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)卡鉑加放射治療導(dǎo)致腎積水的概率更高。GIRINSKY[11]也在研究中指出，將放療與全身性癌癥治療相結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致更高的放射誘發(fā)毒性風(fēng)險(xiǎn)。

體外放射治療常規(guī)方法是前后及兩側(cè)對穿野照射(總劑量45 Gy，180 cGy/d，1次/d，25次，周一～周五，共5周)，但個(gè)體放療方案不盡相同。放射線劑量較高和治療量較大時(shí)，放射治療引起纖維化的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[12，15]。導(dǎo)致纖維化的輻射劑量在不同的組織中可能會(huì)有很大的不同，結(jié)締組織各血管組織的纖維化通常與60 Gy或更高的總輻射劑量有關(guān)。高劑量的放療(例如術(shù)中放療，單次外照射放療，近距離放射治療)會(huì)增加放射致纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

本研究表明術(shù)前低血紅蛋白值對于狹窄可能具有一定的影響。雖然氧對于放療具有增敏作用。腫瘤增殖過程對氧的需求量增大，從而使機(jī)體內(nèi)的乏氧細(xì)胞增多，其對放療具有一定的抵抗性[17]。但一些研究發(fā)現(xiàn)氧對于減輕損傷組織水腫，有利于損傷組織的修復(fù)具有重要作用[18]。我們認(rèn)為，在放射性治療下毛細(xì)血管管壁出現(xiàn)水腫及炎性反應(yīng)使正常組織灌注減少，導(dǎo)致輸尿管周圍血管產(chǎn)生乏氧狀態(tài)，組織修復(fù)能力下降及受損。而放療前血紅蛋白水平可直觀反映出攜氧能力及氧對放療的影響。關(guān)于與其他文獻(xiàn)報(bào)告的影響因素不一致的情況，一方面可能與本研究樣本量小有關(guān)，另一方面也可能歸因于放射治療技術(shù)的變化。

放射治療使輸尿管周圍結(jié)締組織增生、侵犯輸尿管壁的腫瘤組織壞死引起纖維化和瘢痕，放療對輸尿管的直接損傷等都會(huì)導(dǎo)致輸尿管彈性下降.輸送尿液的蠕動(dòng)功能受到影響，這可能導(dǎo)致或加劇輸尿管的梗阻[19]。對于放療引起的輸尿管狹窄，由于擔(dān)心輸尿管發(fā)炎和腫脹，或可在放療前輸尿管內(nèi)照射時(shí)協(xié)助識別，可預(yù)防性地放置輸尿管支架管，以減少或避免放療期間的損傷。支架插入最初會(huì)增加輸尿管的蠕動(dòng)，但隨著時(shí)間的推移，輸尿管蠕動(dòng)的頻率和振幅會(huì)下降[20-21]。對于不能成功放置輸尿管支架管的患者可選擇經(jīng)皮腎造瘺術(shù)以保護(hù)腎功能的丟失。與手術(shù)等引起的早期出現(xiàn)的輸尿管狹窄不同，放療后引起的輸尿管狹窄難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行早期干預(yù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、外放射劑量是宮頸癌患者放療后輸尿管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而放療后輸尿管損傷并發(fā)癥的出現(xiàn)應(yīng)引起泌尿外科、腫瘤科及婦產(chǎn)科醫(yī)師的關(guān)注。對于放療后發(fā)生輸尿管狹窄風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)更嚴(yán)密隨訪爭取早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。