風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識

國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院 北京大學(xué)深圳醫(yī)院

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 中國防癆協(xié)會 《中國防癆雜志》編輯委員會

深圳市炎癥與免疫性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)后可表現(xiàn)為結(jié)核病和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)兩種狀態(tài)。LTBI是指機(jī)體感染MTB后對其抗原存在長期的免疫應(yīng)答，但沒有發(fā)生臨床結(jié)核病，沒有臨床病原學(xué)或者影像學(xué)方面活動性結(jié)核病的證據(jù)[1]。據(jù)估算，2018年全球近1/3的人群感染了MTB[1]，2021年我國LTBI者數(shù)量逾2億[2]。LTBI不具有傳染性，是否發(fā)展為活動性結(jié)核病與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。在健康人群中，LTBI終身發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險為5%～10%，且多發(fā)生在感染后的前5年內(nèi)[3]。近年來，隨著風(fēng)濕性疾病(rheumatic diseases)患者的增多及生存期的延長，使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑和小分子靶向藥物等的人群也相應(yīng)增多。由于該類人群免疫功能異常，具有較高的LTBI發(fā)生風(fēng)險，且發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險也顯著增加。因此，在臨床工作中，需要對符合篩查條件的風(fēng)濕性疾病患者進(jìn)行LTBI檢測。這就要求風(fēng)濕免疫科醫(yī)師和結(jié)核科醫(yī)師加強(qiáng)協(xié)作，提高意識，針對需要進(jìn)行LTBI篩查的風(fēng)濕性疾病患者進(jìn)行科學(xué)評估，制定規(guī)范的篩查流程和預(yù)防性治療方案，以防范風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI后發(fā)展為活動性結(jié)核病?；诖耍瑖腋腥拘约膊∨R床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院、北京大學(xué)深圳醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、中國防癆協(xié)會、《中國防癆雜志》編輯委員會和深圳市炎癥與免疫性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室共同組織國內(nèi)結(jié)核病和風(fēng)濕性疾病領(lǐng)域?qū)＜易珜懥恕讹L(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識》(簡稱“共識”)。本共識基于我國風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床研究等方面數(shù)據(jù)，經(jīng)過多次研討并達(dá)成一致意見，供同道參考借鑒。

本共識采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推出的“推薦分級的評價、制定與評估(grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)”證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)(簡稱“GRADE 系統(tǒng)”)對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(表1，2)。共識制訂工作組召開多次會議，對每個具體臨床問題和干預(yù)措施進(jìn)行了充分的討論，并提出10條推薦意見(表3)，之后以德爾菲法的形式向35名專家發(fā)放德爾菲問卷。德爾菲問卷內(nèi)容主要以專家的個人信息、專家對每一條推薦意見的重要性評價和專家權(quán)威程度的自我評價三個部分構(gòu)成，最后回收問卷29份。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)專家的積極系數(shù)為0.83，積極性程度較高；專家群體權(quán)威系數(shù)均>0.8，說明專家權(quán)威程度較高；變異系數(shù)均<0.25，說明專家的協(xié)調(diào)程度較高。Kendall協(xié)調(diào)系數(shù)為0.226(χ2=59.03，P<0.05)，說明29名專家對10條推薦意見的重要性評分較高，并且其重要性評價具有一致性(表4)。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

表2 GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度分級

表3 風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI診治的專家推薦意見

表4 德爾菲法調(diào)研結(jié)果

一、 LTBI的定義及風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的流行病學(xué)

WHO目前沒有LTBI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，我國推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在排除活動性結(jié)核病后基于γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)或結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)陽性來進(jìn)行判斷。在我國，通常TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm判讀為陽性，而有推薦在免疫抑制人群中硬結(jié)平均直徑≥5 mm即可判讀為陽性，特別是對于接受免疫抑制劑治療>1個月，服用中大劑量且長期使用糖皮質(zhì)激素，或使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)的患者[4-5]。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗(yàn)又稱新型結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(creation tuberculin skin test，C-TST)，C-TST紅暈或硬結(jié)反應(yīng)平均直徑≥5 mm 可判斷為陽性[6]。

目前，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的發(fā)生率尚無確切的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)。部分研究顯示，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI發(fā)生率在12.9%～29.5%之間[7-10]，個別研究報(bào)道其發(fā)生率甚至高達(dá)43%[11]；其他非結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家發(fā)生率在10.6%～35%之間，其中，韓國報(bào)道合并LTBI發(fā)生率約在26.5%～35%之間[10,12-13]。我國幾項(xiàng)小樣本研究顯示，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI發(fā)生率在21.3%～27.27%之間[9,14-17]。需要指出的是，以上數(shù)據(jù)大部分來自炎癥性關(guān)節(jié)病的患者，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎，且LTBI篩查方法不一致，部分采用TST，部分采用IGRA或兩者聯(lián)合，故研究結(jié)果僅供參考。但以上針對風(fēng)濕性疾病患者所報(bào)道的LTBI發(fā)生率大部分高于我國普通人群流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果(18.1%～20.3%)[18-19]。

二、風(fēng)濕性疾病患者篩查LTBI的重要性

中國最近的一項(xiàng)多中心、橫斷面研究顯示，風(fēng)濕性疾病患者的活動性結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化患病率為882/10萬[20]，明顯高于2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告的15歲及以上人群活動性肺結(jié)核的患病率(459/10萬)[21]。在風(fēng)濕性疾病患者中，由于疾病本身或使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑治療等原因，LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險明顯增加[7,22]。研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較普通人群增加2～10倍，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中也存在類似情況[22-23]。此外，在不同地區(qū)開展的不同研究均報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的結(jié)核病發(fā)病率高于普通人群[24-28]，其中，我國學(xué)者Xiao等[28]和Lao等[27]報(bào)道的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者結(jié)核病發(fā)病率分別為2.4%(249/10 469)和5.3%(59/1108)，均明顯高于普通人群。另有研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是結(jié)核病的重要獨(dú)立預(yù)測因子[29]。來自中國香港地區(qū)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，脊柱關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病患病率約為普通人群的3倍[30]。另一項(xiàng)來自瑞典的大型隊(duì)列研究顯示，使用生物制劑的脊柱關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病患病風(fēng)險明顯大于未使用生物制劑的患者[31]。

使用不同類型的生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥(biologic disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARD)或靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥(targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，tsDMARD)治療的風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險亦有不同程度的增加。研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI使用TNFi后發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險可增加2～30倍[32]，在開始使用TNFi治療的前3個月出現(xiàn)LTBI激活的風(fēng)險最高[14,22,32]，聯(lián)合使用TNFi及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較單用TNFi增加13倍[33]。并且，使用腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)單克隆抗體發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較TNF受體-抗體融合蛋白類高[22]。使用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的患者發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較依那西普分別高出2.78倍和3.88倍[32]，英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普誘發(fā)活動性結(jié)核病的平均時間分別為用藥后6周、3～8個月、11.2個月[22]。

注：2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟指南將改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)分為三類：傳統(tǒng)DMARD(conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs，cDMARD)，比如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺砒啶、環(huán)孢素等；生物制劑DMARD(biologic disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARD)，如TNFi和IL-17抑制劑等；tsDMARD主要是指JAK(Janus-activated kinase)抑制劑，比如托法替布。除此還有其他抗風(fēng)濕藥物，如糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥等。

推薦意見1：對擬使用TNFi治療的風(fēng)濕性疾病患者，建議應(yīng)常規(guī)進(jìn)行LTBI篩查。(1A)

JAK抑制劑相關(guān)的系統(tǒng)綜述顯示，使用JAK抑制劑后出現(xiàn)活動性結(jié)核病主要發(fā)生在社會經(jīng)濟(jì)狀況差、結(jié)核病流行的中高風(fēng)險地區(qū)或國家[34]。托法替布的藥品說明書也強(qiáng)調(diào)了其發(fā)生結(jié)核感染的風(fēng)險[35]。非TNFi(如利妥昔單抗、阿巴西普、阿那白滯素、烏斯努單抗、托珠單抗、司庫奇優(yōu)單抗等)誘發(fā)結(jié)核病活動風(fēng)險則很小[36-41]。但值得注意的是，阿巴西普的藥品說明書強(qiáng)調(diào)，在開始阿巴西普治療之前，應(yīng)篩查有無LTBI[42]。

推薦意見2：使用tsDMARD(如托法替布)的患者，建議應(yīng)常規(guī)進(jìn)行LTBI篩查。(1B)

使用糖皮質(zhì)激素及DMARD也明顯增加結(jié)核感染風(fēng)險。研究顯示，使用糖皮質(zhì)激素者結(jié)核感染風(fēng)險是未使用者的4.9倍，而在中大劑量(潑尼松≥15 mg/d 或等效劑量)使用人群中則高達(dá)7.7倍[43]。一項(xiàng)來自加拿大的大型隊(duì)列研究顯示，使用糖皮質(zhì)激素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險是普通人群的2.4倍[44]。我國一項(xiàng)多中心橫斷面研究顯示，長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松≥30 mg/d或等效劑量持續(xù)4周以上)是活動性結(jié)核病的獨(dú)立危險因素[20]。另一項(xiàng)研究顯示，長期使用中大劑量糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者結(jié)核病活動風(fēng)險明顯升高，尤其是在低體質(zhì)量指數(shù)、有肺間質(zhì)病變、合并使用免疫抑制劑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者中[9]。

推薦意見3：對擬長期使用中大劑量糖皮質(zhì)激素者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、使用免疫抑制劑、低體質(zhì)量指數(shù)、合并肺間質(zhì)病變的人群，有條件者建議進(jìn)行LTBI篩查。(1C)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI時使用cDMARD發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險平均增加3.17倍[32]。其中，以使用來氟米特發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險最高(RR=11.7)；甲氨蝶呤、環(huán)孢素風(fēng)險中等(RR值分別為3.3和3.8)；羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤風(fēng)險較小(RR值均為1.6)[23]。而對于使用環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯的風(fēng)濕性疾病患者，雖已有與結(jié)核病相關(guān)的病例報(bào)告[45-46]，但仍缺乏大型的人群研究，其結(jié)核感染風(fēng)險尚不明確。有限的資料顯示，兩者的結(jié)核感染風(fēng)險是普通人群的23倍[43]。目前尚缺乏他克莫司在風(fēng)濕性疾病患者中的結(jié)核感染風(fēng)險相關(guān)研究，有其他研究報(bào)道在銀屑病、器官移植患者中，使用他克莫司會增加其結(jié)核感染的風(fēng)險[47-48]。此外，部分風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、特發(fā)性炎癥性肌病、自身免疫性肝病、IgG4相關(guān)性疾病等疾病與結(jié)核病的相關(guān)研究較少，但亦有可能長期使用中大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或TNFi，如符合篩查條件的，也建議進(jìn)行LTBI篩查。

推薦意見4：需長期使用具有結(jié)核病活動中高風(fēng)險的DMARD(如來氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯)的風(fēng)濕性疾病患者，有條件者建議進(jìn)行LTBI篩查。(1D)

三、 風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的檢測方法

(一)TST

TST是采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)為抗原的一種試驗(yàn)，也被稱為PPD試驗(yàn)，常用于結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查、卡介苗接種后效果的驗(yàn)證和結(jié)核病的輔助診斷與鑒別診斷。在我國，TST已廣泛用于LTBI的篩查中。TST常用方法：取5 IU的PPD在左前臂掌側(cè)前1/3 中央處進(jìn)行皮內(nèi)注射，在72(48～96) h檢查皮膚硬結(jié)大小[4]。考慮到我國人群普遍接種卡介苗，故對于風(fēng)濕性疾病患者TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm的陽性者或接受免疫抑制治療時間>1個月、TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm的患者應(yīng)予以警惕，有條件者建議進(jìn)一步完善IGRA檢測[49]。

由于PPD采用的是MTB復(fù)合抗原，PPD中含有致病性分枝桿菌、非致病性分枝桿菌和卡介苗等的共同抗原，使得TST特異性較差，其結(jié)果易受卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染的影響出現(xiàn)假陽性，即便TST呈陽性也不能鑒別是MTB感染、卡介苗接種亦或是NTM感染，不能真正反映人群中MTB感染的實(shí)際情況[50]，特別是風(fēng)濕性疾病患者的實(shí)際感染情況，故對于風(fēng)濕性疾病患者而言其輔助診斷價值有限。我國現(xiàn)階段常用PPD有BCG-PPD和TB-PPD兩種，TB-PPD是從人型MTB中提純的結(jié)核蛋白制成，而BCG-PPD是從卡介苗培養(yǎng)液濾液中提出蛋白制成。有文獻(xiàn)報(bào)道，TB-PPD更適合開展LTBI篩查，符合成本-效益原則，建議有條件的地方推薦使用[51]。

推薦意見5：風(fēng)濕性疾病患者TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm的陽性者或接受免疫抑制治療時間>1個月、TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm的患者應(yīng)予以警惕，有條件者建議進(jìn)一步完善IGRA檢測。(2D)

(二)C-TST

文獻(xiàn)報(bào)道，C-TST具有低成本和高特異性的特點(diǎn)[52]。目前，全球已研制成功的C-TST試劑包括丹麥研制的C-Tb(丹麥哥本哈根Statens血清研究所)[53-54]，俄羅斯研制的Dia skin test[55]和我國研制的重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)等。該類試劑包含針對MTB的早期分泌抗原靶蛋白6(early secretory antigenic target 6，ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(culture filtrate protein 10，CFP-10)，可以誘導(dǎo)特異性的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)以鑒別是否存在MTB感染，由于這兩種蛋白在卡介菌和其他大多數(shù)NTM中缺失，所以可以有效鑒別BCG接種與MTB感染。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)可以用于≥6月齡嬰兒、兒童及<65周歲成人，使用方法與TST類似，在前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射5 IU，在注射后48～72 h檢查注射部位反應(yīng)，測量并記錄紅暈和硬結(jié)的橫徑及縱徑的毫米數(shù)，以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn)。反應(yīng)平均直徑≥5 mm為陽性反應(yīng)。凡有水皰、壞死、淋巴管炎者均屬于強(qiáng)陽性反應(yīng)[6]。

(三)IGRA

IGRA可以檢測MTB抗原刺激后致敏T淋巴細(xì)胞中γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的釋放，從而判斷人體是否存在MTB感染。由于IGRA選擇卡介苗和大多數(shù)NTM缺失的特異性抗原(差別1區(qū)、ESAT-6和CFP-10等)，其結(jié)果不受卡介苗接種的影響，目前越來越多地用于LTBI的檢測[7,56]。IGRA有兩種常用的方法，第一種是酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA)，可以檢測全血中致敏T淋巴細(xì)胞在再次受到MTB特異性抗原刺激后釋放INF-γ水平，常用的試劑盒為Quantiferon-TB Gold In-Tube(簡稱“QFT-GIT”)。第二種是T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(enzyme-linked immunospot，ELISPOT)，在MTB特異性抗原刺激之下，可以測定外周血單個核細(xì)胞中能夠釋放的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，常用的試劑盒為結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)。IGRA檢測快速，受主觀因素影響較小，并具有較高的敏感度[57]。研究發(fā)現(xiàn)，IGRA診斷LTBI的特異度>95%[58-59]。新型QFT-Plus的檢測性能與QFT-GIT相當(dāng)，總體敏感度為87.9%[60]。需要注意IGRA結(jié)果的判讀[61-63]：陰性結(jié)果時不支持MTB感染狀態(tài)的判定，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合評估，排除免疫功能缺陷或低下、接受免疫抑制劑治療等情況下可能出現(xiàn)的假陰性結(jié)果；陽性結(jié)果時支持MTB感染狀態(tài)的判定，提示體內(nèi)存在被MTB致敏的T淋巴細(xì)胞，但是其結(jié)果可被部分NTM(如堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌、轉(zhuǎn)黃分枝桿菌、胃分枝桿菌)感染所影響。

推薦意見6：對風(fēng)濕性疾病患者而言，IGRA的準(zhǔn)確性優(yōu)于TST，建議風(fēng)濕性疾病患者優(yōu)先應(yīng)用IGRA篩查LTBI。(1B)

(四)LTBI檢測方法的評價

需要說明的是，LTBI尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在檢測風(fēng)濕性疾病患者是否存在LTBI時，各診斷方法存在差異。例如，美國一項(xiàng)針對200例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，T-SPOT.TB和TST的一致性較差(Kappa=-0.019)[64]。故目前多數(shù)文獻(xiàn)推薦聯(lián)合應(yīng)用多種方法進(jìn)行檢測，比如IGRA聯(lián)合TST以提高檢測準(zhǔn)確率[63]。在風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI時，IGRA的準(zhǔn)確性優(yōu)于TST[17，65]，建議風(fēng)濕性疾病患者優(yōu)先應(yīng)用IGRA篩查LTBI[66]。

推薦意見7：LTBI目前缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，推薦在有條件時聯(lián)合應(yīng)用多種方法進(jìn)行篩查，比如IGRA聯(lián)合TST。(2D)

四、 風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的篩查流程

應(yīng)先進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和相關(guān)癥狀體征的搜集，再進(jìn)行LTBI的檢測，必要時需要進(jìn)行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查或胸部CT掃描等，以全面評估。癥狀篩查主要包括：咳嗽、咳痰、痰中帶血、咯血、反復(fù)發(fā)作的上呼吸道感染癥狀、胸痛、乏力、盜汗、氣短、食欲不振、體質(zhì)量下降、午后低熱，女性患者可能會出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)和閉經(jīng)的現(xiàn)象，甚至不孕。少數(shù)患者會有急性表現(xiàn)，如中、高度發(fā)熱和呼吸困難等。詳細(xì)詢問患者癥狀的主要目的是在進(jìn)行預(yù)防性治療之前排除活動性結(jié)核病和其他疾病，如果不存在以上可疑現(xiàn)象，可直接行LTBI的檢測進(jìn)行LTBI篩查[4,67]。除相關(guān)癥狀的詢問，還應(yīng)詢問患者既往結(jié)核病相關(guān)病史，包括結(jié)核病病史、接觸史、治療史、既往接種卡介苗的情況等，并評估危險因素。當(dāng)風(fēng)濕性疾病患者LTBI的檢測結(jié)果為陽性時，需要開展結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查以及胸部影像學(xué)檢查，判斷有無發(fā)展為活動性結(jié)核病[68]。由于90%的結(jié)核病病灶在肺部，胸片檢查可以檢出大部分的活動性結(jié)核病，其缺點(diǎn)是不適用于肺外結(jié)核的篩查，如盆腔結(jié)核等[69]。因胸部CT掃描對患者胸部肺結(jié)核的分辨率更高，在極少數(shù)患者出現(xiàn)可疑活動性肺結(jié)核癥狀時，建議行胸部CT掃描。篩查流程見圖1。

注 LTBI：結(jié)核分枝桿菌潛伏感染

五、風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療策略

(一)治療原則

符合本共識篩查條件的風(fēng)濕性疾病合并LTBI的患者，在排除預(yù)防性抗結(jié)核治療禁忌證后原則上均建議給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。有研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性抗結(jié)核治療提供的保護(hù)可持續(xù)到5年以上[70]，因此，本共識建議既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者可不予預(yù)防性抗結(jié)核治療[71]，建議此類患者在使用生物制劑的時候首選非TNFi。

推薦意見8：既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者可不予預(yù)防性抗結(jié)核治療，建議此類患者在使用生物制劑的時候首選非TNFi。(1B)

合并LTBI的風(fēng)濕性疾病患者如病情緊急需要立即啟動生物制劑治療時，臨床醫(yī)生可在充分評估患者LTBI激活風(fēng)險后同時啟動生物制劑和預(yù)防性抗結(jié)核治療[72]。若病情可暫緩生物制劑治療時，應(yīng)在預(yù)防性抗結(jié)核治療1個月后啟動生物制劑的治療[73]，但建議盡可能在預(yù)防性抗結(jié)核治療完成之后再啟動TNFi治療[72]。對于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的啟用時機(jī)并沒有明確規(guī)定，建議參考上述生物制劑的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

預(yù)防性治療期間出現(xiàn)活動性結(jié)核病的癥狀、體征及其他相應(yīng)證據(jù)時，應(yīng)及時停止預(yù)防性抗結(jié)核治療，并按活動性結(jié)核病的診治流程進(jìn)行，如確診活動性結(jié)核病應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核化療方案進(jìn)行治療[71]。

推薦意見9：若病情允許，建議合并LTBI的風(fēng)濕性疾病患者在預(yù)防性抗結(jié)核治療至少1個月后再啟動生物制劑治療；如病情緊急，需要立即啟動生物制劑治療時，建議在充分評估風(fēng)險后同時啟動生物制劑和預(yù)防性抗結(jié)核治療。(2D)

(二)預(yù)防性抗結(jié)核治療方案(表5)

1.異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周療法(3HP方案)：即服用3個月異煙肼+利福噴丁(異煙肼：每周15 mg/kg；利福噴?。好恐?50～900 mg)，見表5。此方案為目前國際上新增的推薦方案，其優(yōu)點(diǎn)是療程短、治療完成率高、療效好，缺點(diǎn)是費(fèi)用偏高，雖然減少了服藥次數(shù)但是每次服藥量較多[1,74-76]。

表5 風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的預(yù)防性治療方案

2.利福平單藥每日療法：即服用4個月利福平(0.45～0.6 g/d)，其療效與異煙肼單藥療法相似，但肝毒性較小。該方案的缺點(diǎn)是與其他藥物的相互作用較多，比如利福平與小分子靶向藥物托法替布聯(lián)用會降低托法替布的療效[1，74]。當(dāng)存在使用利福平禁忌時，可以改用利福噴丁，建議使用3HP方案[74]。

3.異煙肼聯(lián)合利福平每日療法：即服用3個月異煙肼+利福平(異煙肼：0.3 g/d；利福平：0.45～0.6 g/d)，該方案與異煙肼單藥療法相比療效相似，但是治療時間短，使其依從性和完成率較高，是國際上推薦的首選方案之一[68,74]。其缺點(diǎn)是兩種藥物聯(lián)用可能比單獨(dú)使用兩種藥物中的一種有更大的肝毒性風(fēng)險[74]。

4.異煙肼單藥每日療法：即服用6～9個月異煙肼(0.3 g/d)。其缺點(diǎn)是治療時間較長，治療完成率較低，并且具有一定的肝毒性[1]。

推薦意見10：異煙肼、利福平單藥或聯(lián)合用藥方案原則上均可使用，但建議優(yōu)先推薦使用3HP方案。(1A)

(三)風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI符合預(yù)防性抗結(jié)核治療但因故未接受治療的管理

對符合預(yù)防性抗結(jié)核治療但因故未接受治療者，應(yīng)建議密切隨訪觀察。對于該類人群應(yīng)盡量避免選用TNFi，建議選擇其他的生物制劑。如需使用TNFi，應(yīng)該在接受TNFi治療的第3、6、12個月行胸片檢查或胸部CT掃描。使用非TNFi的風(fēng)濕性疾病患者應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)LTBI的前2年內(nèi)每6個月復(fù)查1次，在2年后每年復(fù)查1次[71,77]。在隨訪時需要評估患者是否有進(jìn)展為活動性結(jié)核病的可能，一旦出現(xiàn)活動性結(jié)核病的癥狀和體征，無需等待復(fù)查節(jié)點(diǎn)，要及時復(fù)診并按活動性結(jié)核病的診治流程進(jìn)行。其次，未接受預(yù)防性治療者繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險可能成倍增加，需向患者加以說明，并規(guī)律隨訪。

(四)風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療的管理

對于診斷為風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI實(shí)行預(yù)防性治療前需進(jìn)行登記，開展健康教育，簽署知情同意書，落實(shí)預(yù)防性治療督導(dǎo)管理措施，做好治療期間的隨訪觀察和療程結(jié)束的評價。評價內(nèi)容包括治療期間是否規(guī)律服藥，藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及是否完成治療療程等。為了防止不規(guī)律用藥產(chǎn)生耐藥性和減少抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，治療期間應(yīng)有監(jiān)督管理措施，保證服藥者的依從性，以使其能夠順利完成治療療程[71]。需要強(qiáng)調(diào)的是，在治療期間，若患者出現(xiàn)可疑活動性肺結(jié)核癥狀或體征時，建議立即行胸片檢查或胸部CT掃描，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建議同時行痰涂片、GeneXpert MTB/RIF和痰培養(yǎng)[5]，以進(jìn)一步排查有無活動性結(jié)核病。治療結(jié)束后的隨訪同上述未接受預(yù)防性抗結(jié)核治療患者的管理。

六、總結(jié)與展望

風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI發(fā)生率日益增高，符合篩查條件的風(fēng)濕性疾病患者應(yīng)盡早進(jìn)行LTBI檢測，并及時診斷、預(yù)防性治療及規(guī)范管理，可以明顯降低患者發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。但目前全球?qū)τ陲L(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的危險因素評估、篩查方法應(yīng)用、預(yù)防性抗結(jié)核治療指征及管理策略的相關(guān)文獻(xiàn)的證據(jù)級別有待提高。因此，亟待結(jié)核病和風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域的醫(yī)務(wù)工作者加強(qiáng)密切合作，廣泛開展臨床隊(duì)列研究，尤其是前瞻性隨機(jī)對照研究，有望獲得高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以進(jìn)一步科學(xué)規(guī)范指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

執(zhí)筆者鄧國防 王慶文 陳秋奇 吳文琪 鐘劍球

參加討論與撰寫本共識的主要專家(按姓氏筆畫排序)：王華(安徽省胸科醫(yī)院)、王慶文(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、王黎霞(《中國防癆雜志》期刊社)、鄧國防(深圳市第三人民醫(yī)院)、石桂秀(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、盧洪洲(深圳市第三人民醫(yī)院)、盧水華(深圳市第三人民醫(yī)院)、葉志中(深圳市福田區(qū)風(fēng)濕病專科醫(yī)院)、葉珊慧(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、付亮(深圳市第三人民醫(yī)院)、鄺浩斌(廣州市胸科醫(yī)院)、成詩明(中國防癆協(xié)會)、劉愛梅(廣西壯族自治區(qū)胸科醫(yī)院)、許韓師(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、李洋(廣東省人民醫(yī)院)、李娟(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、李涯松(浙江省人民醫(yī)院)、李敬文(《中國防癆雜志》期刊社)、吳文琪(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、吳桂輝(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心)、吳銳(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、何娟(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、沙巍(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)、初乃惠(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院)、張齊龍(江西省胸科醫(yī)院)、張志毅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、張學(xué)武(北京大學(xué)人民醫(yī)院)、張培澤(深圳市第三人民醫(yī)院)、陳心春(深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部)、陳秋奇(廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院)、陳效友(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院)、邵凌云(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、武麗君(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)、范永德(《中國防癆雜志》期刊社)、范琳(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)、金龍(黑龍江省傳染病防治院)、宗佩蘭(江西省胸科醫(yī)院)、趙永勝(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、趙巖(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、胡朝暉(《中華醫(yī)學(xué)雜志》社有限責(zé)任公司)、鐘劍球(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、施春花(江西省人民醫(yī)院)、洪小平(深圳市人民醫(yī)院)、梅軼芳(深圳市第三人民醫(yī)院)、梁瑞霞(河南省胸科醫(yī)院)、譚守勇(廣州市胸科醫(yī)院)、穆榮(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

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作者貢獻(xiàn)鄧國防和王慶文：起草文章、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；趙巖：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱